Fwd日本小儿布地奈德与网式雾化器研究翻译排资料.docx

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Fwd日本小儿布地奈德与网式雾化器研究翻译排资料

研究之门

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12周随机开放研究中患有支气管哮喘的日本婴幼儿通过网式雾化器雾化吸入布地奈德混悬液的有效性和安全性

ARERUGĪ中文章=[过敏]·2008.9

来源：

PubMed

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62次

15个作者，包括：

手冢纯一郎

福冈国际医院

发表文章11篇引用次数50次

参见简况

来自：

手冢纯一郎

检索日期：

2016.03.02

过敏57（8），

1034―1042，2008（2008）

原著

12周随机开放研究中患有支气管哮喘的日本婴幼儿（6个月至4岁）通过网式雾化器雾化吸入布地奈德混悬液的有效性和安全性

独立行政法人国立医院机构福冈医院儿科

手冢纯一郎本村知华子池井纯子井手康二汉人直之

后藤真希子田场直彦林大辅村上洋子森安善生

KeijiSoebijanto柴田瑠美子冈田贤司小田岛博西间三馨

【目的】自2006年9月起吸入用布地奈德混悬液（普米克令舒®）开始上市销售，除pMDI＋储雾罐的治疗方式外为婴幼儿新增了吸入类固醇的选项。

但是并没有使用网式雾化器的研究报告。

本次考察了吸入用布地奈德混悬液通过网式雾化器给药的有效性和安全性。

【对象和方法】以6个月以上不满5岁诊断为支气管哮喘的30名儿童为对象，2周的观察期后随机分配使用PariTurboBoy®＋LCPlusnebulizer®、ParieMotion®、OmronMicroAirNE-22U®3种机型，每组10名，每日早上给予1次吸入用布地奈德混悬液0.25mg。

给药前、4周后、12周后通过哮喘日志和血浆皮质醇水平・身高来评价有效性和安全性。

【结果】3组对象中，OmronMicroAirNE-22U®组给药前的血浆皮质醇水平显著偏高。

给药后4周时OmronMicroAirNE-22U®组的血浆皮质醇水平显著降低，但未低出参考值范围。

其他雾化器未见显著性变化。

另外，从给药前后有症状的天数来看，给药后显著降低，但各种雾化器之间没有显著性差异。

【结论】表明使用网式雾化器给予吸入用布地奈德混悬液0.25mg是有效且安全的。

关键词：

支气管哮喘――吸入用布地奈德混悬液（BIS）――婴儿――吸入性糖皮质激素（ICS）――网式雾化器

接收日期：

2008.04.23，受理日期：

2008.06.16

利益冲突（conflictofinterest）声明：

全体作者使用的吸入器均由欧姆龙健康医疗株式会社巴黎日本事务所提供。

缩略词：

BIS“吸入用布地奈德混悬液”，BDP“丙酸倍氯米松”，CRH“促肾上腺皮质激素释放激素”，HFA-FP“氢氟烷-丙酸氟替卡松”，HPA“下丘脑-垂体-肾上腺”，ICS“吸入性皮质类固醇激素”，pMDI“加压计量吸入器”

手冢纯一郎：

国立医院机构福冈医院儿科〔〒811-1394福冈市南区屋形原4-39-1〕

E-mail：

tezuka@mfukuoka2.hosp.go.jp

前言

支气管哮喘被认为是呼吸道的慢性炎性疾病，因此儿童领域的长期控制用药也主要是以吸入类固醇（吸入糖皮质激素：

ICS）为主的抗炎药物1）。

即使在婴幼儿中也建议从轻度持续型开始导入ICS，但这类人群很难在吸入时同步吸气或有意识地吸气，所以通常会使用加压式定量喷雾式吸入器（加压计量吸入器：

pMDI）与面罩式储雾罐的组合。

但是这又要求面罩必须贴紧脸部，就出现了患者不配合而无法吸入的问题。

自2006年9月起吸入用布地奈德混悬液（普米克令舒®（BudesonideInhalationSuspension：

BIS））开始上市销售，在pMDI＋储雾罐的治疗方式之外为婴幼儿新增了ICS给药方法的选项。

目前普及的雾化器包括喷射式和网式，喷射式雾化器已有日本国内的临床试验2）和国外的使用结果3）-7），报告过有效性和安全性，但整个世界范围内都还没有网式的相关数据。

网式雾化器的吸入效率要高于喷射式，因此有效性也高，但是按照同样的用量用法使用时更容易发生以肾上腺抑制为主的不良反应。

虽然还不及喷射式雾化器，但网式雾化器也已经在日本的家庭中得到广泛普及，在实际临床应用中使用网式雾化器的可能性也很高，本次笔者等考察了BIS通过网式雾化器给药的有效性和安全性，现予报告。

使用占据日本网式雾化器市场最高份额的OmronMicroAirNE-22U®和新上市的每分钟喷雾量较高的ParieMotion®，采用本品的开发期临床试验中使用的压缩机和喷射式雾化器（TurboBoy®＋LCPlusnebulizer®）作为对照。

与日本国内的其他抗哮喘药临床试验2）8）9）一样，根据哮喘日志进行评价。

对象和方法

1.对象

以国立医院机构福冈医院的住院患者中，需要进行ICS治疗且观察期的最后14日内共有6日以上出现哮喘症状的6个月～4岁支气管哮喘患者为对象。

根据儿童变态反应专科医师的判断做出诊断。

开展试验时，事前向受试者的法定代理人详细介绍本试验，以书面形式签署自愿参加试验的知情同意。

另外，本研究遵守赫尔辛基宣言，并接受国立医院机构福冈医院伦理委员会的审查，获得批准。

2.排除标准

排除以下影响有效性和安全性评价以及不适于参加本研究的人员。

①观察期开始前30日内曾口服、肌肉注射过类固醇或使用过类固醇栓剂者。

②患有肺炎等下呼吸道感染等，可能会影响药效评价的呼吸系统感染患者。

③判断患有重度肝、肾、心脏疾病或其他疾病等的患者。

④疑似对布地奈德或普米克令舒®的其他辅料过敏者。

⑤目前正在使用或者过去曾经使用过布地奈德制剂（吸入用混悬液或干燥粉末）的患者。

⑥使用氢氟烷-丙酸氟替卡松（HFA-FP）或HFA-丙酸倍氯米松（BDP）在200μg/日以上者。

3.方法

雾化器使用PariTurboBoy®＋LCPlusnebulizer®、ParieMotion®、OmronMicroAirNE-22U®3种机型，每组各10例，采用随机信封法（包迹法）分配，借予吸入器。

受试者每日在早上的固定时间全部使用面罩用雾化器吸入1次BIS0.25mg。

医生在给药2或4周时判断治疗效果不理想的情况下，可增加剂量至每日给药2次（1次0.25mg）。

不可与其他药物混合吸入。

给药期设为12周。

本研究中使用的各种器械的特点如图1所示，日程和计划如图2所示。

PARITurboBOY®+LCPlus®

PARIeMotion®

OMRONNE-U22®

MMD

3.8µm

4.4µm

5µm

%RF

65%

61%

73.7%

TOR

0.44g/min

0.70g/min

≥0.25g/min

MMD：

质量中位直径，%RF：

可吸入颗粒的百分比TOR：

总喷出率

图1.雾化器的特性。

症状

咳嗽

（）

发作

（）

睡眠障碍

（）

身高

血浆皮质醇

（）

不良反应

（）

图2.试验设计。

4.评价指标和评价方法

根据哮喘日志记录的哮喘症状开展有效性评

价。

哮喘日志由法定代理人每日记录哮喘发作、日常生活、夜间睡眠、咳嗽、联合治疗药物等情况。

每次随访诊察时进行安全性评价，与给药前

表1患者特征

PARITurboBOYⓇ＋LCPlusⓇ

PARIeMotionⓇ

OMRONNE-U22Ⓡ

p值

年龄（月）

11.7±5.3

23.3±14.5

27.2±18.6

0.0790

性别（男%）

0.8481

身高（SD）

－0.57±1.07

－0.52±0.91

－0.33±1.22

0.8666

体重（SD）

0.21±0.76

0.36±1.29

－0.14±1.67

0.6889

家族哮喘史（%）

0.1632

总IgE（IU/mL）

56.9±25.2

785.5±557.2

327.3±152.1

0.4362

观察期间

症状

发作（日）

5.8±2.1

7.3±4.0

5.0±4.0

0.3662

咳嗽（日）

7.6±1.5

8.2±3.5

10.1±3.2

0.1850

睡眠障碍（日）

3.1±3.3

2.8±3.5

5.4±5.3

0.3541

以前ICS使（%）

0.8481

BIS装载量（%）

0.0907

血浆皮质醇（μg/dL）

8.68±3.65

9.42±4.95

15.10±6.34

0.0175

相比出现新的症状或原有症状恶化时，除了与哮喘症状有关者之外均记作不良事件。

给药期间每次随访时目视观察口腔念珠菌病和接触性皮炎的情况。

另外，BIS给药开始时、4周时和12周时测定血浆皮质醇水平。

为了降低日内变异给血浆皮质醇测定带来的误差，尽可能在9点至11点之间的固定时刻采血。

此外，采血前30分钟受试者应保持安静。

血浆皮质醇水平在4μg/dL以下时开展CRH（促皮质素释放激素）兴奋试验。

BIS给药开始时和12周时测定受试者的身高。

5.统计分析方法

统计分析时采用方差分析进行机型间的比较，之后进行Post-hoc检验，对各组进行比较。

采用Wilcoxon符号秩检验进行各机型BIS给药前后的比较。

通过卡方（χ2）检验分析患者背景中过去吸入类固醇的用药史、BIS给药期间增加剂量的情况。

p＜0.05视为有显著性差异。

采用根据2000年度厚生劳动省婴幼儿发育调查结果求出的标准偏差对身高和体重进行分析。

使用统计分析软件GraphPadPrism5.0（GraphPadSoftware，Inc.，SanDiego，USA）开展这些分析。

结果

1.患者背景

参加本试验的30名支气管哮喘患者通过随机信封法（包迹法）分为PariTurboBoy®＋LCPlusnebulizer®组、ParieMotion®组、OmronMicroAirNE-22U®组3组，每组各10名（表1）。

各组的患者背景如表1所示。

平均年龄、性别、身高、体重、哮喘的家族史、血清总IgE水平、观察期间的症状、过去吸入类固醇的用药史无统计学显著性差异，仅BIS给药前的血浆皮质醇水平有显著性差异。

给药期间因控制不良而增加剂量至每日2次给予BIS0.25mg的受试者包括PariTurboBoy®＋LCPlusnebulizer®组2名、ParieMotion®组2名、OmronMicroAirNE-22U®组6名，无统计学显著性差异。

2.有效性（图3、4）

2.1.哮喘发作频率

将观察期和调查期最后2周作为给药开始前

天数/2周周

天数/2周

咳嗽

周

碍眠障碍

发作

图3.症状变化。

症状显著改善。

各型号雾化器无显著差异。

后，进行比较发现，PariTurboBoy®＋LCPlusnebulizer®组每2周发作天数的平均值±标准偏差由5.75±2.12日/2周变为1.25±2.12日/2周（p＜0.01），ParieMotion®组由7.33±4.00日/2周变为1.89±2.03日/2周（p＜0.01），发作天数均有显著减少。

OmronMicroAirNE-22U®组的发作天数由5.00±4.00日/2周减少到2.30±4.20日/2周，但没有统计学显著性差异。

各机型间无差异。

2.2.咳嗽的频率

给药开始前后，ParieMotion®组的咳嗽天数由8.22±3.46日/2周变为4.67±3.00日/2周（p＜0.05），OmronMicroAirNE-22U®组由10.10±3.21日/2周变为5.20±4.24日/2周（p＜0.01），均有

显著减少。

PariTurboBoy®＋LCPlusnebulizer®组的咳嗽天数由7.63±1.51日/2周减少到4.14±5.84日/2周，但没有统计学显著性差异。

各机型间无差异。

2.3.夜间睡眠障碍

给药开始前后，OmronMicroAirNE-22U®组的睡眠障碍天数由5.40±5.32日/2周变为1.00±2.31日/2周，有显著减少（p＜0.05）。

PariTurboBoy®＋LCPlusnebulizer®组的睡眠障碍天数由3.13±3.27日/2周减少到2.00±4.47日/2周、ParieMotion®组由2.78±3.49日/2周减少到0.89±1.69日/2周，但都没有统计学显著性差异。

各机型间无差异。

咳嗽

吸入前

吸入后

天数/2周

吸入前

吸入后

吸入前

吸入后

睡睡眠障

发作

图4.症状变化。

＊；p＜0.05，＊＊；p＜0.01.

3.安全性

3.1.不良事件

给药期间出现7例（23.3％）严重不良事件，均因哮喘发作而住院。

无法排除与BIS因果关系的不良事件仅有口周接触性皮炎1例（OmronMicroAirNE-22U®组），该病例吸入BIS后经彻底洗脸而好转。

未出现临床试验时报告2）的唇炎、口腔炎、口腔念珠菌病。

此外还出现了上呼吸道炎症（11例：

36.7％）、RS病毒感染（6例：

20.0％）、肺炎（3例：

10.0％）、急性中耳炎（2例：

6.7％）、急性胃肠炎（2例：

6.7％）、流感（1例：

3.3％），经治疗后全部好转，由主治医师排除了与BIS的因果关系。

另外，未出现因不良事件而停用BIS的病例。

不良事件的发生与器械种类之间无统计学显著相关。

3.2.血浆皮质醇水平（图5）

给药前、4周时、12周时血浆皮质醇水平的平均值分别为PariTurboBoy®＋LCPlusnebulizer®组8.68±3.65μg/dL、10.47±5.99μg/dL、9.90±4.16μg/dL，ParieMotion®组9.42±4.95μg/dL、9.09±4.67μg/dL、12.13±6.96μg/dL，OmronMicroAirNE-22U®组15.10±6.38μg/dL、7.70±2.74μg/dL、12.15±4.77μg/dL，仅OmronMicroAirNE-22U®组给药开始时与4周时的血浆皮质醇水平有显著降低（p＝0.015）。

给药期间血浆皮质醇水平在4μg/dL以下的病例仅有给药前为2.0μg/dL的1例（PariTurboBoy®＋LCPlusnebulizer®组），该病例为评价下丘脑-垂体-肾上腺皮质（Hypothalamic-Pituitary-Adrenal：

HPA）系统而开展了CRH兴奋试验，结果为正常反应（表2）。

3.3.身高（图6）

给药前后的身高分别为PariTurboBoy®＋LCPlusnebulizer®组-0.33±1.22SD、-0.48±1.31SD，

皮质醇（µg/dL）

周

图5.血浆皮质醇变化。

＊＊；p＜0.01.

表2CRH刺激试验

0min

30min

60min

90min

120min

ACTH（pg/mL）

17.9

41.4

24.9

28.8

19.8

皮质醇（μg/dL）

4.8

17.7

15.4

12.6

11.5

身高

吸入前

吸入后

图6.身高变化。

无显著变化。

ParieMotion®组-0.52±0.91SD、-0.30±0.88SD，OmronMicroAirNE-22U®组-0.57±0.75SD、-0.77

±0.41SD，给药前后无显著性差异，各种器械之间亦无差异。

讨论

本次笔者等评价了过去未曾报告过的即采用网式雾化器吸入“吸入用布地奈德混悬液”的有效性和安全性。

本药的开发临床试验2）和长期给药试验10）中，与给药前相比给药开始12周后血浆皮质醇水平降低，而在此以后达到稳态，没有进一步降低，根据这一结果将本研究的期间设定为12周。

结果每日1次给予BIS0.25mg时，哮喘发作、咳嗽、睡眠障碍均有改善趋势，各机型间无差异。

安全性方面，网式雾化器的吸入效率高于喷射式雾化器，特别是ParieMotion®能在3分钟内吸入20％以上的BIS11），因此可能会发生以HPA系统抑制为主的不良事件，但是本次结果显示仅OmronMicroAirNE-22U®组给药开始4周后的血浆皮质醇水平与前值相比显著降低。

该组的给药前值也显著高于其他组，给药开始后未出现疑似肾上腺皮质功能抑制的临床症状或迹象，血浆皮质醇水平也未降到正常范围（4.0μg/dL以下），由此推断每日1次给予BIS0.25mg时也可以使用网式雾化器。

但是从血浆皮质醇水平的变化情况来看，TurboBoy®＋LCPlusnebulizer®组和ParieMotion®组没有固定倾向，与之相比，发现OmronMicroAirNE-22U®组在4周时降低、12周时改善，有固定倾向。

无法根据吸入效率模型的结果来说明这种情况，实际对患者给药时，器械追随有身体活动患者的容易度、不愿吸入等依从性问题也会影响吸入量所致。

从这一点考虑，采用OmronMicroAirNE-22U®给予BIS时，有效吸入量的偏差可能会较小。

这意味着增加用量时存在效果好及易出现不良反应两方面的可能性，有待于进一步的研究。

BIS为期168周的长期给药试验10）中也未发现对HPA系统和生长发育产生的抑制，虽然使用喷射式雾化器在安全性上没有问题，但是本研究仅观察了12周，很难说是专门针对生长抑制进行了详细考察，预计今后将继续开展相关研究。

结论

此前，对于使用吸入类固醇时除了pMDI＋储雾罐外没有其他选择的轻度持续型以上支气管

哮喘的婴幼儿而言，能够使用吸入用布地奈德混悬液是个喜讯。

但是关于给药时所用吸入器的现状是，虽然能够得到的器械有很多种，但除了临床试验中使用的那些之外，只有关于吸入特性的体外研究结果。

由于各种吸入器的性能不同，因此希望有有效性和安全性方面的临床数据。

本次笔者等考察了吸入效率高于喷射式雾化器的网式雾化器，研究表明每日1次给予BIS0.25mg时可以有效且安全地使用网式雾化器。

今后的课题是验证长期给药及进一步增加用量时的安全性。

对开展本研究时提供雾化器的欧姆龙健康医疗株式会社和巴黎日本事务所深表谢意。

参考文献

12周随机开放研究中患有支气管哮喘的日本婴幼儿通过网式雾化器雾化吸入布地奈德混悬液的有效性和安全性

手冢纯一郎本村知华子池井纯子　井手康二　汉人直之

　后藤真希子　田场直彦　　林大辅　　　村上洋子　森安善生

KeijiSoebijanto　柴田瑠美子　冈田贤司　小田岛博　西间三馨

福冈国际医院儿科

目标：

该研究评价了年龄6月～4岁患有中度至重度持续性哮喘的儿童使用网式雾化器雾化吸入布地奈德混悬液（BIS）的安全性和有效性。

方法：

该12周随机开放研究涉及30名哮喘的儿童。

将他们随机分为3个不同的雾化器组：

PariTurboBoyⓇ＋LCPlus雾化器Ⓡ组、ParieMotionⓇ组及OmronMicroAirNE-22UⓇ组，一日一次（qd）吸入BIS0.25mg。

通过每日卡片评价了疗效。

通过不良事件、血浆皮质醇及生长评估了安全性。

结果：

与其他组相比，OmronMicroAirNE-22UⓇ组中血浆皮质醇的基线浓度显著较高。

与基线相比，OmronMicroAirNE-22UⓇ中第4周时血浆皮质醇显著降低，但是在任何受试者中都没有降到正常范围以下。

从基线到第12周哮喘症状显著改善。

结论：

该研究证明在年幼的哮喘儿童中使用网式雾化器一日一次吸入BIS0.25mg有效且安全。

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