慢作用抗风湿药安全性的临床研究进展精.docx

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慢作用抗风湿药安全性的临床研究进展精

慢作用抗风湿药安全性的临床研究进展

【综述】

ClinicalResearchProgressonSafetyofAntirheumaticDrugswithSlowActing

沈思钰,张俊慧,张永文,董晓蕾,赵凌杰,蔡辉

SHENSi2yu,ZHANGJun2hui,ZHANGYong2wen,DONGXiao2lei,ZHAOLing2jie,CAIHui

关键词　类风湿关节炎;淋巴瘤;硫唑漂呤;甲氨蝶呤;环孢素A;TNFα拮抗剂中国图书资料分类号:

R451　　　　　文献标识码:

A　　　　　文章编号:

1004-1257（200822-2472-03作者简介:

沈思钰,男,副教授、副主任医师,主要从事自身免疫性疾病的

临床研究工作。

作者单位:

中国人民解放军南京军区南京总医院,江苏省南京市210002

　　类风湿关节炎（rheumatoidarthritis,RA是一种以骨关节滑膜细胞增生、破坏为特点的自身免疫性疾病,多数患者数年后可发生关节变形和功能受损,并可缩短预期寿命。

因此,本病治疗目标是以最小的药物不良反应减轻症状,减少致死与致残。

慢作用抗风湿药（slowactinganti2rheumatoiddrugs,SAARDs,过去通称为改变病情药（diseasemodifyinganti2rheumatoiddrugs,

DMARDs,是临床RA治疗的主要措施,其疗效与开始治疗的

早晚、用药的剂量与时间、患者的遗传类型、预后指标、严重程度和药物不良反应等有关,一般少则二三个月,多则半年才见效。

1979年,Kinlen等首先发现硫唑嘌呤（Azathioprine,AZA在移植

患者使用时,有增加淋巴瘤发生的危险[1]。

随后,又相继发现甲氨蝶吟（Methotrexate,MTX、环孢素A（CyclosporineA,CsA及肿瘤坏死因子（TNFα拮抗剂等在RA治疗中发生淋巴瘤,然而,可以用于指导治疗的资料仅限于病例报告和观察性研究,多数为回顾性分析。

因此,其与淋巴瘤,特别是与恶性淋巴瘤的确切关系,始终困扰着风湿病学界,而国内对此尚缺乏足够的认识,我们从风险与受益的角度,探讨其临床安全性。

1　RA与淋巴瘤

目前,有证据显示RA是在易感基因基础上由多因素促发,起病隐匿,病程多样且难以预测。

Ehrenfeld等[2]发现自身免疫性疾病与淋巴系统恶性疾病不仅明显相关,而且是双向的,即淋巴瘤常发生于自身免疫病的病程中,且恶性淋巴瘤常伴有自身免疫病的表现,特别是在RA、系统性红斑狼疮、干燥综合征及自身免疫性甲状腺病中。

并且,Hoshida等[3]研究53例自身免疫病相关淋巴细胞增殖性疾病（lymphoproliferativedisorders,LPD患者,主要为RA相关LPD（RA2LPD,发现平均年龄为60岁,女性占优势（男女比为0.4∶1,平均病程为45个月。

其中,原位淋巴瘤21例,转移性24例;临床Ⅰ期17例,Ⅱ期5例,Ⅲ期

13例;Ⅳ期13例,免疫组织化学发现39例为B细胞型,10例为T细胞型,4例为HodRkin淋巴瘤,B细胞型中主要为弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuselargeBcelllymphoma,DLBCL,2例为弥漫

多形型。

而且,EB病毒（Epstein2barrvirus,EBV原位杂交显示

16例为阳性（30.2%,且T细胞型LPD（70%高于B细胞型LPD（12.8%,4例Hodgkin淋巴瘤均阳性,5a生存率为33%,

多变量分析发现淋巴瘤与RA及其预后明显相关。

同时,考虑到RA本身高免疫状态或应用MTX后的免疫抑

制状态均可能导致LPD,Hoshida等[4]通过研究MTX相关性及非相关LPD（MTX2LPD和non2MTX2LPD、散发性LPD的特点,发现RA2LPD较散发LPD以早发RA及女性多见,诊断RA与发生LPD间隔以MTX2LPD（平均132月较non2MTX2LPD（平均240月明显缩短。

并且,RA2LPD发生DLBCL和EBV阳性率较散发LPD明显增高（分别为57.9%与42.7%,27.6%与

9.9%。

当撤减MTX后,瘤体可以自发回缩,但RA2LPD的5a

生存率较散发LPD明显缩短（59.2%vs74.6%。

该研究提示

RA2LPD临床病理特点为低龄发病、女性、预后不佳以及DL2BCL、EBV阳性。

然而,鉴于多数研究存在小样本和选择性偏倚的特点,

Wolfe等

[5]

采用标准发生比率（standardisedincidenceratio,SIR

研究18572例RA患者,发现淋巴瘤总SIR为1.9[95%可信区间（CI1.3~2.7],生物制剂相关淋巴瘤总SIR为2.9（95%

CI1.7~4.9,其中Infiiximab的SIR为2.6（95%CI1.4~4.5,

Etanercept的SIR为3.8（95%CI1.9~7.5,MTX的SIR为1.7（95%CI0.9~3.2,未接受MTX和生物制剂的SIR为1.0（95%CI0.4~2.5,并且,淋巴瘤的发生与老龄、男性及受教育

状况明显相关。

因而,该研究提示RA患者高发淋巴瘤,并且在

SAARDs治疗中尤其明显,但是,仍很难确定RA治疗与发生淋

巴瘤之间的因果关系。

2　AZA与淋巴瘤

2002年,Oertel等

[6]

发现恶性淋巴瘤在先天性和获得性免

疫缺陷患者中明显高发,主要为3种类型,即浆细胞增殖、多形性淋巴细胞增殖及B细胞型非Hodgkin淋巴瘤,其特征为除淋巴结外,特别是中枢神经系统、胃肠道等多见,如果未及时治疗则进展较快,组织学为与EBV相关弥漫性大B细胞,当合并T细胞功能紊乱时,EBV不仅诱导淋巴细胞增殖,而且可导致T细胞向B细胞转化。

同时,也发现与免疫抑制剂,包括AZA、

MTX及CsA等,尤其是AZA的使用有关。

该研究提示免疫缺

陷相关性淋巴增殖性疾病（immunodefiency2associatedlympho2

proliferativedisorders,IALD中,免疫监护系统的功能状态与淋

巴增殖性疾病和治疗措施密切相关。

进而,Silman等[7]对202例1964—1974年采用AZA（平均

300mg/d治疗RA患者,平均随访10a,发现AZA明显高发淋

巴瘤,发生率达1‰,并且,与正常人群相比,RA患者高5倍,

AZA治疗者高10倍,特别是在长程治疗中,并与每日大剂量使

用有关。

同时,也可发生非淋巴增殖性肿瘤,如骨髓瘤等。

而且,Aguilar等[8]发现AZA在RA治疗中不仅高发淋巴瘤,还可暴发肝功能衰竭,原因与大量淋巴细胞向肝脏浸润有关。

但是,

Myllykangas2Luosujarvi等[9]对1989年芬兰1666例死亡患者的研究,发现47例死于抗风湿治疗,其中仅1例为AZA诱导的淋巴瘤,提示AZA仍然是相对安全的治疗药物。

3　MTX与淋巴瘤

MTX可能增加患肿瘤的风险,但结果并不完全一致。

Svensson等[10]报道1例48岁女性RA患者,经过10a小剂量MTX治疗,骨髓活检显示由组织细胞、成纤维细胞、小淋巴细胞、少量浆细胞以及CD30（+和CDl5（+Hodgkin细胞等构成的类小梁肉芽肿样损害,包括典型的Reed2Sternberg细胞,但骨髓EBV阴性。

在MTX撤减1月后,患者症状及实验室检查完全正常,正电子发射检查未见淋巴结肿大,随访12月仍然未见异常。

进而,Xu等[11],通过对MTX2LPD和non2MTX2LPD的RA2LPD分子水平p53和Bak基因突变的研究,发现二者在临床特点、组织学、EBV阳性率及Bak基因突变率上极其相似,但后者p53基因突变率较前者明显增高。

同时,Franklin等[12]对2105例新发炎性多关节炎患者平均随访8.4a,发现11例发生淋巴瘤,且主要为DLBCL,与当地正常人群比较,SIR为2.4（95%CI1.2~4.2,特别是RF阳性及MTX治疗后RA患者,SIR为4.9（95%CI1.8~10.6。

该研究不仅提示RA容易诱发淋巴瘤,而且对MTX治疗风险给予了相对恰当的评价。

然而,MTX相关淋巴瘤临床如何处理,目前仍存在争论。

Baird等[13]报道1例淋巴结肿大7周的69岁女性患者,RA病程39a,连续MTX治疗3a,淋巴结活检提示边缘带低分化B细胞型非Hodgkin淋巴瘤,CT及骨髓活检提示为临床Ⅲ期,撒减MTX后14月完全自发缓解。

但是,Sordet等[14]则报道1例65岁男性RA患者,经MTX和激素治疗并发DLBCL,在给予化学治疗（CHOP方案和放射治疗后才得到缓解。

4　CsA与淋巴瘤

2005年,Verma等[15]报道5例使用CsA的移植患者发生EBV相关B细胞淋巴瘤,表现为人疱疹病毒8（humanherpesvir2us8,HHV8和EBV胸腺嘧啶激酶（thymidinekinase,vTK表达增加,提示长期免疫抑制治疗可导致EBV相关B细胞淋巴瘤,其病因学机制可能与HHV8和溶解相EBV抗原有关。

并且,Quartuccio等[16]报道1例RA患者CsA治疗后发生不典型淋巴增殖性疾病,分子水平分析为寡克隆B细胞增殖,该同源现象也可发生于干燥综合征和冷球蛋白血症等,最终导致非Hodgkin淋巴瘤。

同时,Lim等[17]报道1例63岁老年RA患者,使用CsA后影像学与组织病理证实发生弥漫性大B细胞非Hodgkin淋巴瘤,停药后淋巴结自发回缩而未采取化学治疗。

而且,Krugmann等[18]报道1例53月幼年类风湿关节炎（JRA女婴,使用CsA免疫治疗3周后发生Hodgkin淋巴瘤和肺军团菌感染,淋巴结活检示CDl5、CD30及LMPl均阳性,诊断为EB病毒相关淋巴结硬化性Hodgkin淋巴瘤。

该研究提示即使是老年或儿童患者,CsA治疗后也可能发生EB病毒相关淋巴增殖性疾病。

5　TNFα拮抗剂与淋巴瘤

TNFα拮抗剂是近年RA治疗的一大进展,可明显改善临床症状、血清学与影像学指标,且对MTX无效者有效。

2002年,Brown等[19]最先报道26例RA2LPD,其中18例使用Etanercept,8例使用Infliximab,81%发生恶性淋巴瘤,发病与开始治疗的平均间隔为8周,且各1例停药后瘤体自发回缩而未采取进一步细胞毒治疗。

进而,Geborek等[20]对Infliximab或Etanercept治疗757例RA患者的研究,发现16例发生肿瘤,其中5例为淋巴瘤,总SIR为1.1（95%CI0.6~1.8,淋巴瘤相关危险（relativ2erisk,RR为11.5（95%CI3.7~26.9,非淋巴瘤RR为0.79（95%CI0.4~1.42,与未治疗RA相比,抗TNF治疗发生淋巴瘤的危险比例分析RR为4.9（95%CI0.4~1.42,提示TNFα拮抗剂治疗RA较正常人群明显高发淋巴瘤。

同时,Mackey等[21]通过对FDA不良反应报告系统的研究,还发现Infliximab也可导致罕见的肝脾T细胞淋巴瘤（hepatosplenicTcelllympho2ma,HPTCL,该病仅占外周TCL的5%。

然而,Baran2Marszak等[22]认为Infliximab可以诱导单细胞凋亡和T淋巴细胞激活,但其对B淋巴细胞是否感染EBV尚不清楚,TNFα及其受体水平的表达与EBV阳性和B细胞带阴性之间的关系至今仍是个谜。

并且,在体外细胞培养的研究中,还发现TNFα在EBV阳性细胞中表达,提示Infliximab可影响病毒存活率,但TNFα和Infiiximab共孵育则对EBV阳性细胞凋亡无影响,而核因子κB活性消失可致敏原始淋巴细胞带,导致TNFα诱导凋亡,但未发现Infliximab对凋亡的直接影响。

因此,至今还无法确认TNFα和Iiximab对B淋巴细胞和EBV阳性细胞带凋亡的确切作用。

而且,Baecklund等[23]认为对TNFα拮抗剂治疗RA观察时间较短,对其高发淋巴瘤认识尚不全面。

通过对EBV原位杂交研究,发现其在RA相关淋巴瘤中并不常见,推测这种LPD原因可能通过自身或非自身抗原诱导,因此,风湿病学家应更加关注RA严重性与活动性。

同时,Schiff等[24]对Adalimumab治疗全球10050例RA临床试验结果进行分析,发现仅极少数出现充血性心力衰竭、系统性红斑狼疮、机会性感染、恶液质、淋巴瘤及脱髓鞘疾病,对RA治疗总体上是安全与可耐受的。

6　EB病毒

目前,多数文献认为RA患者控制EBV感染能力受损,而EBV具备致肿瘤能力且与淋巴瘤发生有关。

Callan研究EBV、RA及淋巴瘤三者之间的组织学关系[25],发现RA患者高发DL2BCL（较普通人群几乎高2倍,且其中均可检测到EBV感染,因此,作者认为正是由于免疫抑制剂的广泛应用,导致抗病毒免疫能力下降,从而增加了感染EBV相关淋巴瘤的风险。

同时,Feng等[26]采用EBV隐性感染的原始淋巴细胞和胃肿瘤细胞,研究MTX与EBV阳性淋巴瘤的关系,发现MTX可激活离体EBV隐性感染细胞中的EBV,在受体基因序列中激活此2种病毒细胞早期介导的激活因子,刺激溶解性EBV感染,诱导p38MAK激酶、p13激酶及MEK通路的活化。

因此,该研究提示MTX通过其免疫抑制和刺激隐性EBV的特性,诱发EBV阳性RA相关淋巴瘤。

并且,Kojima等[27]对24例风湿类疾病合并恶性淋巴瘤（17例RA的临床病理和免疫组织化学研究,也发现约半数为DLBCL,且多为活动性B细胞表型,仅少数

表现为EBV编码的小RNA和（或LMP21肿瘤细胞,即经典的Hodgkin淋巴瘤,因此,该研究提示EBV相关淋巴瘤仅占风湿类疾病的一小部分,且多数为非Hodgkin淋巴瘤。

7　小结

RA基本病理改变是滑膜炎,有滑膜细胞增殖、炎性细胞浸润以及血管翳形成,SAARDs虽起效缓慢,但能部分阻止病情进展,是目前控制RA的主要药物。

然而,其并发淋巴瘤风险的机制至今不清楚,并且,现有的资料似乎多数支持RA严重性、活动性及病程较其治疗更易发生淋巴瘤[23],因此,未来干预措施的研究应更关注RA及其治疗对受损器官结构的影响。

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