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临床流行病学总结

诊断试验

1.诊断试验

定义：

对疾病进行判断的试验方法。

狭义是指实验室所做的实验和检查。

广义上也包括从病史、体格检查或X检查所获得的临床资料或临床所见。

实施诊断试验的目的：

1）判断诊断对象患病可能性大小

2）评价疾病的严重程度

3）预测疾病的预后

4）评价治疗效果等

诊断试验的目的：

把病人与可疑有病、但实际无病的人区别开来，以便对确诊的病人给予相应的治疗。

评价诊断试验的原因：

1）新的诊断试验方法不断提出；2）现有诊断方法缺陷需要新的方法；3）对诊断结果的解释（指导临床实践：

阳性、阴性结果、是否受患病率的影响）。

评价诊断性试验的意义：

应用临床流行病学的方法，对各种诊断性试验进行科学的评价与优选，正确认识诊断性试验的实用性与诊断价值，避免凭经验选择的盲目性或者过分相信文献资料中作者推荐的片面性。

2.金标准：

是指当前临床医师公认的诊断疾病最可靠的方法，也称为标准诊断。

常见的金标准：

组织活检、手术探查、影像诊断、尸检。

对于某些自限性疾病或有些随时间发展会有明显症状出现的疾病，随访结果也可以作为一种金标准。

3.诊断性试验研究对象的选择：

1）选择研究对象

病例组（金标准各种病型：

确诊“有病”）典型和不典型，

早、中和晚期，

诊断性轻、中和重型，

试验研有无并发症等。

究对象

金标准证实的没有

对照组（金标准目标疾病的其他病例，

确认“无目标疾病”）特别是与该病容易混

淆的病例。

一般不选取正常人

病例组（金标准确诊有病）对照组（金标准确认“无目标疾病”）

金标准诊断

有病

无病

诊断性试验

阳性

真阳性a

假阳性b

阴性

假阴性c

真阴性d

4.评价诊断试验的临床价值应考虑：

真实性、精确性和实用性。

5.诊断试验真实性的评价指标：

1）敏感度、特异度；2）准确度、诊断比值比；3）预测值；4）似然比。

6.敏感度和特异度

Sensitivity敏感度（真阳性率）=a/（a+c）=诊断试验阳性数/“金标准”诊断有病人数=1-漏诊率

●Sen与漏诊率对应，敏感度大，真阳性高，漏诊率低

Specificity特异度（真阴性率）=d/（b+d）=诊断试验阴性数/金标诊断无病人数

=1-误诊率

●Spe与误诊率对应，特异度大，真阴性高，误诊率低

7.灵敏度和特异度的适用情况：

用灵敏度很高的试验去排除疾病；用特异度很高的试验去肯定疾病。

敏感度和特异度的适用情况：

*高灵敏度试验的适用范围——1）漏诊可能造成严重后果；2）排除某病的其他诊断；3）筛检无症状病人且发病率较低。

*高特异度试验——1）假阳性会使病人受到严重危害；2）确诊某病。

*灵敏度和特异度的关系：

1）都是反映诊断试验准确性的最基本指标；2）提高一方面会降低另一方面；3）一般选择二者都较高的试验作为诊断依据：

根据研究目的，调整敏感度和特异度来确定临界值；以产生漏诊和误诊之和最小时的数据确定临界值。

8.ROC曲线（受试者工作特征曲线）：

横轴表示假阳性率（1-特异度），纵轴表示敏感度，曲线上的任意一个点代表一项诊断方法的特定阳性标准值相对应的敏感度和特异度对子。

ROC曲线作用：

1）客观反映敏感度和特异度之间的关系

2）正常值临界点的选择；

3）比较两种或两种以上诊断试验的价值。

最佳诊断界值：

ROC曲线上最靠近左上角的点所对应的敏感度和特异度都是较大的，该点为ROC曲线的正切线与曲线相交的点，常以此点所对应的诊断界值作为最佳诊断界值。

ROC曲线下的面积

AreaUnderCurve，简称AUC，以点（0,0）、（1,0）、（0,1）和（1、1）围成的面积作为1或100%。

ROC曲线和X轴围成的面积占总面积的百分比作为曲线面积的估计值。

曲线下面积的取值在0~1之间。

曲线越接近左上角，实验的准确度越高，越接近对角线，准确度越差；

越接近对角线，越接近0.5，则说明试验的准确度越差；

一般认为，面积在0.5~0.7之间时诊断价值较低，在0.7~0.9之间时诊断价值中等，在0.9以上时诊断价值较高。

ROC曲线下面积（Area）与诊断准确度高低

高0.90~1.00=excellent（A）;中0.80～0.90=good（B）0.70～0.80=fair（C）；

低0.60～0.70=poor（D）0.50～0.60=fail（E）

小结

ROC曲线反映了敏感度与特异度间的平衡（增加敏感度将降低特异度；增加特异度将降低敏感度）

在ROC曲线空间，如果曲线沿着左边线，然后沿着上边线越紧密，则试验准确度越高。

在ROC曲线空间，如果曲线沿着机会线（45°对角线）越紧密，则试验准确度越低。

在诊断界值（cutpoint）处的正切线的斜率就是该试验值对应的阳性似然比（likelihoodratio,LR）。

在ROC曲线空间的左下角LR+最大，随着曲线从左下往右上方移动，LR+逐渐减小

ROC曲线下面积是重要的试验准确度指标

9.Accuracy准确度Acc=（a+d）/（a+b+c+d）=诊断试验真阳性和真阴性数/总检例数

Diagnosticoddratio诊断比值比OR=ad/bc

10.（+PV）阳性预测值=a/（a+b），即阳性结果中，患病者所占的比例，即患病的机率

（-PV）阴性预测值=d/（c+d），即阴性结果中，无病者所占的比例，即不患病的机率。

患病率低，阳性预测值低，阴性预测值高

11.诊断性试验指标的稳定性

随着检测范围扩大，患病率的改变，各项评价指标的改变可以有三种情况：

1）稳定的指标：

敏感度、特异度、阳性似然比、阴性似然比

2）相对稳定的指标：

诊断比值比、准确度

3）不稳定的指标：

阳性预测值、阴性预测值

12.决定预测值的因素：

患病率高，阳性预测值高；敏感度高，阴性预测值高；特异度高，阳性预测值高；

当敏感度和特异度不变时，阳性预测值随患病率的上升而上升，阴性预测值随患病率上升而下降。

且阳性预测值的上升速度快于阴的下降速度，即患病率对阳性预测值的影响较明显。

13.预测值与患病率的关系

在诊断试验的灵敏度和特异度不变的情况下：

阳性预测值随着诊断人群患病率的升高而升高，阴性预测值随患病率的升高而降低

▼如何估计患病率：

临床观察和经验；医学文献；大的临床电子数据库。

14.似然比：

区分比odds和率probability。

率：

勇于表达灵敏度和特异度和预测值，是特殊人群在总人群中的比例。

区分比：

是两种率的比值。

率和比包含同样的信息，只是表达的方式不同。

比=某事件发生概率/未发生概率。

似然比：

表示一个诊断试验结果出现在有病者中的可能和出现在无病者中可能的比值，代表了一个诊断试验区分有病和无病能力的大小。

阳性似然比（+LR）=真阳性率/假阳性率=[a/（a+c）]/[b/（b+d）]

正确判断为阳性的可能性是错误判断为阳性的可能性的倍数。

此值愈大，此诊断方法愈好。

阴性似然比（-LR）=假阴性率/真阴性率=[c/（a+c）]/[d/（b+d）]

错误判断为阴性的可能性是正确判断为阴性的可能性的倍数。

此值愈小，此诊断试验方法愈好。

似然比含义：

试验的结果使验前概率提高或降低的多少。

似然比=1，表示验前与验后概率相同，没必要做试验，似然比>1，表示在做试验后，患该病的可能性增大，似然比越大，患病可能越大。

似然比<1,表示在在做试验后，患该病的可能性小，似然比越小，患病可能越小。

15.从验前概率计算验后概率（公式法）

验前比=验前概率/（1-验前概率）

验后比=验前比×似然比

验后概率=验后比/（1+验后比）

=（验前概率*似然比）/[（似然比-1）*验前概率+1]

⊙从临床实践中得到的粗略原则：

1）似然比>10或<0.1,使验前概率到验后概率发生决定性的变化，基本可确定或排除诊断；

2）似然比5-10或0.1-0.2，使验前概率到验后概率发生中等度变化；

3）似然比2-5或0.2-0.5，使患病率发生较小程度的变化；

4）似然比1-2或0.5-1，使患病率基本不发生变化。

16.多重诊断试验的连续检验：

根据前一个诊断步骤的验后概率又可用作后一个诊断步骤的验前概率。

17.1）联合试验：

目的：

提高特异度和灵敏度

形式：

平行试验和序列试验。

2）平行试验：

同时作多个诊断试验，只要任一结果阳性，即作阳性诊断；

减少了漏诊，但误诊可能增加（Sen增大，-PV增大，而Spe减小，+PV减小）。

适用于：

临床紧急情况需要尽快作出诊断。

3）序列试验：

依次采用多个诊断试验，只有上一个试验阳性的情况下再进行下一个试验。

减少了误诊，漏诊增加。

适用：

日常采用，首先选取安全或低廉的诊断试验。

联合试验的敏感度和特异度的计算是基于假设：

各诊断试验之间相互独立

18.诊断试验精确性的评价指标：

1）精确性/可重复性：

指诊断试验在完全相同条件下，进行重复操作获得相同结果的稳定程度。

2）评价指标：

计量资料——标准差，变异系数

计数资料——观察符合率，Kappa值

Kappa值：

是判断不同观察者间，校正机遇一致率后的观察一致率的指标，常用于比较两者的一致性。

影响诊断试验可靠性的因素

研究对象的生物学差异：

同一指标对同一受试者重复测量时，测量结果不一致的现象。

实验因素所致的差异：

实验所用的仪器、设备、试剂实验条件下不稳定或等采用非同一批次试剂时，均可导致重复实验结果的差异。

观察者的差异：

由同一观察者或不同观察者对相同受试者的同一指标测量时，其结果会不一致。

Kappa值

一致性强度

<0

弱

0-0.2

轻

0.21-0.40

尚好

0.41-0.60

中度

0.61-0.80

高度

0.81-1.00

最强

19.诊断试验研究中常见的偏倚：

1）工作偏倚；2）疾病谱偏倚；3）参考试验偏倚；4）试验室测量偏倚。

20.疾病早期诊断：

在临床出现症状之前的诊断。

此时，自然病程上处于无症状期，但体内出现结构和功能的改变。

21.疾病早期诊断的形式：

筛检；定期健康检查；医院常规检查；病历搜索；病人自我检查。

筛检条件：

1该病必须有足够的超前期（通过筛检发现疾病与病人因有症状去就医被诊断出来的间隔时间）

2该疾病有一定严重性

3要选用灵敏度高，且方法简便、筛检效益高于成本的筛检试验。

用于筛检的诊断试验的特点：

灵敏度和特异度较高；试验方法必须简便快速和低廉；试验方法安全；所采用的筛检试验依从率要高。

筛查和早期诊断试验有效性的评判标准：

1是否有RCT的证据证明早期诊断的确改善了生存期或生命质量

2病人如果被早期诊断，是否愿意依从治疗

3应当有在不同人群和不同的筛查措施间进行比较

4能否有能力和足够的资源做这项筛查

22.诊断性试验的评价原则：

真实性、重要性、实用性。

第三章随机对照试验

（一）

随机对照试验的设计模式；样本量的计算；随机对照试验的方法学特点；用于中医疗效评价的局限；如何更好地应用随机对照试验进行中医药临床研究，以使研究设计和结果更加符合中医药特点。

1、临床研究：

1）试验性研究：

随机对照试验；交叉试验；前后对照试验。

人为的试验条件下进行（人为控制试验条件，分组方法、干预措施方案、对照设置、结局指标）

2）观察性研究（队列研究病例-对照研究描述性研究）

2、RCT

1.RCT的用途及地位

高→低：

RCT的系统综述—RCT—全或无的病例系列—队列研究的系统综述—单个队列研究—病例对照研究的系统综述—病例对照研究—病例系列—专家意见

3、RCT的设计模式

随试验组有效

机无效

所有患研究合格受分观察期

疾病的人群试人群配对照组有效

无效

4.随机分组（区分随机抽样）

1）概念：

在治疗性临床研究中，将研究对象（连续的非随机抽样的样本）应用随机的方法进行分组，使其都有同等的机会进入试验组（experimentalgroup）和对照组（controlgroup）接受相应的干预措施。

2）方法：

简单随机法；分层随机法；区组随机法；分层区组随机法

5、简单随机法：

抛硬币；抽签；掷骰子；查随机数字表；电子计算机或计算器生成随机数字

6、区组随机

1）目的：

简单随机法往往要完成全部观察病例时两组受试者的人数才会均等，对于易受季节影响的疾病，或中途可能停止观察需要进行统计处理的临床研究则不合适。

可应用区组随机。

2）方法：

将研究对象总人数分为一定人数的区组，临床研究时完成一个区组后才进入下一个区组，直至完成全部观察病例。

按照课题设计的研究组的数目和研究对象的总人数来决定区组的大小。

如，试验组和对照组各1个的研究，常用4人一个区组。

7.分层随机

1）目的：

根据各处理组的基本特征，比如疾病的轻、中、重，男女性别、中医证型等，利用随机化前的分层，防止在简单随机化分组时有可能产生的组间不均衡。

先分层，再在每一个层次内应用简单随机或者区组随机法进行随机。

2）适合小样本临床试验，避免机遇的作用使组间失衡

3）分层的依据：

对预后有重要影响的因素为分层因素，每个因素的不同程度为水平数。

因素和水平不宜太多，否则难以实施。

4）通常试验对象大于200则不需要分层随机

8、分层区组随机

先分层，再在层内用区组随机的方法进行随机。

每个层单独制定区组随机方案

9、随机隐藏

1）避免由于随机分配方案的提前暴露而使参与试验的研究者可以主观更改受试者入组的结果，如更改入组顺序，纳入或排除病例。

2）如何做到随机隐藏：

Ø随机数字的分配实施必须在确定纳入一个患者后才能进行

Ø随机分配方案必须隐藏：

中心随机或者不透光密封信封

Ø一个患者随机数字的分配必须一次完成，一旦确定绝不更改

Ø一个患者的分组时间应尽可能接近其治疗开始的时间

10.盲法

1）单盲：

盲受试者

2）双盲：

盲受试者和医生

3）结局评价者盲法

4）统计分析人员盲法

5）盲底：

一级盲底；二级盲底

11.RCT的关键方法学要素-PICO

ØP-Participants参与者：

目标人群；合格人群（诊断标准、纳入标准、排除标准）

ØIntervention干预措施：

按照不同医疗保健手段分类（药物、针灸、气功、推拿、饮食、运动）；按照标准化程度分类（完全标准化干预、部分标准化干预、完全个体化干预）

ØC-Control对照措施：

干预措施VS安慰剂；干预措施VS空白；干预措施VS阳性药；干预措施1VS干预措施2VS安慰剂/空白/阳性药；干预措施+基础治疗VS基础治疗。

⏹常见对照类型：

空白对照；安慰剂对照；标准对照；实验对照；相互对照

ØOutcome结局：

根据研究目的和专业知识：

主要结局；次要结局。

根据自身类型：

临床相关结局—终点指标（生、死）；症状、体征；生活质量。

间接结局—实验室指标；影像学指标。

S：

setting实验地点

T：

time贯穿PICO从何时开始到…结束

12.空白对照与安慰剂对照

1）空白对照：

对照组不施加任何处理

2）安慰剂对照：

用一种对自然病程不产生任何影响的制剂作为对照。

常用者有淀粉、乳糖等，制成与实验组外形完全一样、气味相同的剂型以便于盲法的实施。

3）二者共同点：

保证对照组能够保持其固有的自然特征，可清楚地看出处理因素的作用。

即凡是能够改变自然过程者，均可认为是有作用者，是一种论证强度很高的对照方法。

13.安慰剂对照的适用范围

Ø所有研究的疾病史目前尚无特效治疗的疾病

Ø有明显自愈趋势的疾病

Ø自然病程复杂多样，个体差异很大或短时间不治疗对预后没有明显影响者

14.标准对照：

“标准”——肯定为有效的处理方法，抗生素、退热、抗心衰、降压、降糖…

15.实验对照：

对照组接受除所研究的实验因素之外的其他伴随的因素以作对照（静脉点滴，动物实验）

16.相互对照：

两种处理比较，同一种处理不同剂量或不同给药途径之间相互比较。

★17、RCT的主要优点

1）内部真实性高

2）组间可比性好：

随机分配保证组间基线可比性；

3）防止选择性偏倚：

随机分配和分配方案的隐藏可以防止人为选择的干扰；

4）研究对象的诊断确切：

纳入的患者采用严格、一致的诊断、纳入、排除标准，利于结果的重复验证及推广

5）盲法衡量和分析结果，结果更真实、可靠。

盲法可以防止由于医患对治疗结果的主观期待而引起的测量偏倚

18、RCT的主要局限

局限：

①外部真实性低②试验设计、实施和统计分析过程严密，执行难度大③安慰剂问题④样本有限⑤费用昂贵⑥难以体现中医辨证论治和中医整体的观念

19、半随机对照试验

Ø试验对象的分组方式为半随机：

生日、住院日、住院号等的末尾数字为奇数或偶数

Ø半随机不能控制选择偏倚，并不是真正的随机！

20.非等量随机对照试验

Ø试验对象按一定比例（2:

1或3:

2）随机分配入试验组与对照组

Ø当试验组：

对照组接近、等于或大于3:

1时，检验效能明显降低

Ø常由于经费和患者来源问题而选用

随机对照试验

（二）

1.合格性标准

更接近Efficacy更接近effectiveness

狭窄:

宽泛:

使用逐步递进的患者筛选方法将所有具有目标疾病（健康状况）

A仅纳入不良结局最高发的人群的人群全部纳入，不限制其预期风

B进一步限制于预计对试验措施高度敏感险、反应度、共患病或者既往依从的人群.性。

C进一步筛选预计具有较好依从性的患者

（如既往就诊履行良好等）

2.干预/对照措施

标准化：

灵活：

无变化的试验干预对于如何使用试验干预措施的指

措施，对各个要素都有严格限制导非常灵活，实施者相当大的自由

决定处方和治疗

3.主要结局

客观化：

以患者为中心：

结局是干预措施的已知、直接、主要结局是可以客观测量的，对患

立效结局；者而言有临床意义的；

结局通常有临床相关性，但有时也是某下游结局的测量在日常临床中可以实现

结局的替代指标；（无需专门检测或培训）。

结局指标的测量可能会需要特殊培训或者检测

（日常临床中不会用到）

4.研究背景

实验条件：

日常条件：

特异性很强的医疗试验机构日常诊疗环境

5、设计临床试验

1）研究目的；2）研究问题；3）Efficacy?

Effectiveness;4）形成具体的研究方案PICOTS

6、正确选择RCT的种类

1）解释性RCT：

efficacy

2）实用性RCT：

effectiveness

7、其他类型的RCT

整群RCT；单个病例RCT；技能型RCT；等待名单RCT

8、整群RCT：

Ø将群体当作随机分配的对象，而非个人；

Ø通常在多中心大样本RCT中采用；

Ø可以比较有效地避免组间沾染；

9、单个病例RCT（N-of-1trial）

1）样本量；

2）盲法：

在药物临床试验中必须要求；

3）随机：

A药（+B药安慰剂）——治疗期

A药安慰剂（+B药）——对照期

4）“轮”：

治疗期+对照期

5）治疗周期：

三轮或三轮以上

6）洗脱期：

两期之间，两轮之间必须有洗脱期；

7）适用对象：

慢性病；少见病（难治的，复发的，反复的）

8）优点：

患者直接受益

10、技能型RCT

1）随机分组依据：

不同技能的医生

2）干预措施：

单个/一组医生的治疗全过程

3）优点：

适用于评价不同技能和经验的医生的疗效差别，可用于评价不同流派的医生群体的疗效差别

11.交叉试验

优缺点

优点：

①可以用随机、对照、盲法，减少偏移②每个受试对象先后接受两种方案处理，具有前后自身比较的效果，消除了个体差异，同时也获得了组间比较的结果，可减少样本量③无自愿参加者偏倚

缺点：

①只适用于慢性复发疾病②洗脱过程短，难以避免重复疗效；过长影响周期甚至拖延病情③试验周期长，易脱落④难以保证病情始终相似

12、自身前后对照试验

优缺点

优点：

①可以用随机、盲法，减少偏移②每个受试对象先后接受两种方案处理，消除了个体差异，减少样本量③无自愿参加者偏倚

缺点：

①只适用于慢性复发疾病②洗脱过程短，难以避免重复疗效；过长则影响周期甚至拖延病情③试验周期长，易脱落④难以保证病情始终相似

13、非随机同期对照研究

优缺点

1）优点：

可行性好，根据医生或者患者的选择分配入组，易为医患接受；

依从性好

2）缺点：

存在选择性偏倚和测量偏倚；

组间可比性差；

研究结果真实性值得质疑；

随机对照试验：

用随机分配的方法，将合格研究对象分为实验组和对照组，然后接受相应的实验措施，一组给予要评估的实验干预措施，另一组给予对照的干预措施治疗，在一致的条件下和环境中，同步进行观测实验效应，然后观察和比较两组患者临床转归的区别，差别的大小显示要评估的干预措施效果的大小。

设计要点：

原则：

随机对照盲法重复。

设计要点：

1根据不同类别的临床研究的特点和要求，在试验方案中规定病例诊断标准，入选标准，排除标准，退出标准2必须设立对照组进行随即对照试验，常采用双盲随即平行对照试验3根据试验需要，按统计学要求估算试验例数4置顶观察临床疗效不良反应的技术指标和判定标准为正常或异常的标准5置顶数据处理和统计分析方法，既要符合统计学要求，也要达到专业要求。

模式

所有患研究疾病的人群--合格受试人群--随机分配（试验组&对照组--观察期--有效&无效）

样本量计算

难以体现中医特点

1难以体现中医辨证论治的特点

随机对照试验将众多因素固定，把研究对象理想化，只考虑其中一两个因素的影响

中医的个体化治疗使大样本的随机对照临床试验难以标准化

单纯采用固定配方和中成药难以体现中医辨证论治的优越性

2难以体现中医整体观念

任何因素的变动都会直接或间接影响疗效；只考虑一两个因素势必人为的分割疗效与各因素之间的联系