核受体概述及分类.docx
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核受体概述及分类
核受体:
概述和分类
摘要：
核受体超家族包括很多的转录因子，在多细胞生物体的发展和稳态方面发挥着重要的调节作用。
核受体有一种特殊的功能即自身绑定到染色体上，这使得他们成为基因转录的重要起始者。
此外，核受体具有在瞄准启动子和协调整个基因转录过程而依序招募各种转录因子和共调节因子的能力，证实了他们的生物学意义，并刺激了这一领域内深入的研究和高层次的科学兴趣。
在这篇综述中，我们总结了当今对于作为基因表达的主要调节者核受体的结构和功能的认识。
重点是介绍核受体介导的转录激活和抑制的分子机制，包括最近在这方面取得的进展。
关键词：
核受体、转录、配体、LBD、DBD、结构域、辅助因子、共调节因子。
核受体属于大的转录因子超家族，涉及如控制胚胎发育、器官生理、细胞分化、稳态等重要的生理功能[1,2]。
除了正常的生理，核受体涉及到许多病理过程，如癌症、糖尿病、类风湿关节炎、哮喘或激素抵抗综合征[3-5]。
在生物医学研究中，这些转录调节的重要性是难以低估。
核受体是可溶性蛋白，可以绑定到特定的DNA调控元件（反应元件或RES），并在转录中作为细胞类型和特异性启动子的调节器。
及其他转录因子相反，核受体的活性可以通过结合到相应的配体来调节，小的亲脂性分子能轻易地穿透生物膜。
最近几年中确定的一些核受体不具有任何已知的配体，这些所谓的孤儿受体自从他们可能会导致新的内分泌调节系统的发现已吸引很多人相当大的兴趣。
在一般情况下，核受体作为均聚物和异源二聚体结合到REs上，并以倒置、外翻或直接重复排列，REs包含两个PuGGTCA核心序列的拷贝。
许多启动子的转录被证明是依赖核受体的，并包含核受体RE。
也有大量缺乏RE的启动子和其他基因的调控元件，通过DNA独立蛋白质-蛋白质相互作用的核受体调节，这意味着核受体介导的多层次的转录调控。
据认为，有一个三维的监管空间，其中的一个基因对应一种激素的响应是由指定的三个坐标的值：
细胞内容物、生理方面和基因（反应元件）方面确定[5]。
核受体结构
DNA结合结构域
所有核受体组成一个超家族并根据他们的保守结构域进行了分类。
DNA结合结构域（DBD）是核受体中最保守的区域，核受体是把自身结合到反应元件和特定的DNA序列上的启动子上并增强核受体反应基因。
DBD包含两个高度保守的半胱氨酸丰富的锌指结构[6]。
对几个核受体DBDs晶体结构分析的结果显示锌指结构形成的蛋白质结构有利于特异性序列及DNA双螺旋大沟的相互作用[7]。
对核受体超家族中的各成员的锌指结构的氨基酸残基突变的广泛分析显示，含有第一个锌指结构的被称为P-Box和DR-Box的短蛋白质基序在核受体的靶DNA序列特异性的确定中起到一个很重要的作用（图
（1））。
P环位于第一个锌指结构中最后两个半胱氨酸之间，赋予不同特定的反应性元件绑定到不同的核受体上。
这些核受体的P-Box，如糖皮质激素受体（GR）、盐皮质激素受体（MR）、孕激素受体（PR）和雄激素受体（AR），允许这些受体识别他们的同源反应元件AGAACA。
这些受体经常被作为GRP-Box组[8,9]。
另一组核受体中，其中包括维甲酸受体（RAR）、维甲酸X受体（RXR）、维生素D受体（VDR）、甲状腺激素受体（TR）和雌激素受体（ER）被称为ERP-Box组。
它们的P-Box的氨基酸序列不同于GR组中核受体的两个氨基酸[10]，这两个氨基酸在这组核受体中识别AGGTCA序列是绝对必要的。
ERP-Box组中的一些成员，如RAR、TR、VDR及RXR作为异二聚体及非对称反应元件的结合被称为直接重复（DRs）。
对于每个结合二聚体受体而言直接重复序列之间的间距是不同的，从而确定每个RXR异二聚体的DNA特异性[12,13]。
这表明，这些受体的DBD包含一个结构组件，允许它们区分DRs之间间距的差异。
事实上，对TR、RAR和VDR的DBD区域的广泛研究，发现了DR-Box；DR-Box位于第一个锌指结构上的第二个和第三个半胱氨酸残基之间。
这个短的基序构成了一个不对称的二聚体界面，其氨基酸序列在区分不同的重复反应元件是至关重要的[13]。
另一个短的氨基酸序列D-环，已证明参加类固醇激素受体的二聚界面。
由短肽组成的D-环位于核受体DBD的第二个锌指结构中第一个和第二个半胱氨酸之间。
众所周知，来自类固醇受体DBDs的晶体结构和突变实验的结果，表明D-环的两个带电荷的氨基酸参及分子间的盐桥[7]。
残基突变成相反电荷破坏了这种界面，从而导致在一个单一的DNA反应元件上活性的大幅下降，但是令人惊讶的是增强了多个元件的活性[14]。
在此区域内苏氨酸的另一个单点突变为丙氨酸已被证明取消GR二聚体的形成，抑制GR的DNA结合能力[15]。
这种突变被用于创建GRdim/dim小鼠，在小鼠模型中用于GR的DNA结合独立功能的研究[16]。
然而，随后的报告已经表明，GR弱小突变体仍然具有能够结合一定反应元件的能力。
这表明D-环突变的作用可能被高估了[18,19]。
非类固醇受体，如甲状腺激素和视黄酸受体，在很大程度上依赖于除了D-环以外的配体结合域（LBD）中的二聚接口[19,20]。
原本以为，DBD和LBD之间的区域作为相邻DBD和LBD之间区域的一个灵活的铰链。
对本区域的紧密分析显示，在许多核受体的这一区域内包含一个核受体定位信号，在此区域高度保守的末端是DBD和LBD区域相邻的部分。
例如，N-末端部分包含所谓的T-盒和A-盒，分别参及核受体的二聚化和半位点的识别[21]。
铰链区部分C-末端包含的基序负责配体调节的受体和转录调制器之间的相互作用，特别是在核受体介导的转录上发挥抑制性影响[23,24]。
肿瘤的发生和铰链区内的突变有关，最初低估了这一区域的作用[25,26]。
配体结合域（LBD）和激活功能2（AF-2）
核受体的C-末端的一部分环绕在配体结合域（LBD）（图1）。
该区域在各种核受体上的保守程度低于在DBD产生的。
自1995年以来，当第一个核受体LBD结构得到解决，我们对LBD的结构和功能的了解显著增加。
非配体结合（APO）RXRα及配体结合（holo）的RARγ以及配体结合（holo）-TR的LBDs结晶的三维结构表明，不同核受体的LBDs的总体结构是相似的，显露出核受体LBD一个典型的折叠[27,28]。
LBD结构域形成了一个球状结构，其结构是由11到12个反向平行螺旋排列在一起形成三层的夹层和包括2-4个β-链[28]。
大多数核受体的这个框架结构是恒定的，所有螺旋的位置是非常相似，除了那些及配体连接的核受体。
在所有的holo-结构中同源配体结合在LBD的核心的疏水性空穴中。
Holo-结构比APO-结构更紧凑，这表明配体的结合诱导LBD的构象变化。
因此，配体成为配体结合受体的疏水核心的一个不可分割的部分，来稳定其三维结构[30]。
对几个核受体的LBDs的突变分析显示，在LBD的羧基末端的部分有一个保守的片段。
这个区域是配体依赖性转录激活必不可少的，并命名为激活功能2（AF-2）核心基序[32-34]。
这种高度保守的LBD区被预测为一种两性螺旋，两性螺旋随后在许多LBD晶体结构中被证实。
已注意到在apo-RXRα和PPARγ的螺旋12结构上，LBD的C-末端螺旋形成所谓的激活功能（AF-2）的基序远离核心结构。
而在配体结合受体的螺旋结构12折叠起来针对这个核心，在配体结合的囊上形成一个盖子[35,36]。
从那时起，许多螺旋12不同的位置已被证明支持初始的概念，即根据配体结合LBD螺旋的C-末端是能够作为一个分子开关改变其位置[35-39]。
螺旋12位置的不同不仅取决于非配体结合还是配体结合的LBDs上，而且它的改变也取决于结合在LBD上的配体（激动剂或拮抗剂）类型的不同。
大多数激动剂融入激素结合的囊中并触发了LBD的构象发生变化，这个适用于激活。
在另一方面，拮抗剂无论是在扰乱LBD基本结构或是改变螺旋12的位置中，需要结合在辅助调节因子上，辅助调节因子包括染色质修饰因子。
在激动剂结合的结构上，螺旋12定位在螺旋3和11的对面形成了共激活因子结合的疏水性表面一侧，使得一个包含螺旋的LXXLL的聚集（图2）。
富含亮氨酸的LXXLL基序简称为LXDs，在许多辅助转录因子中一个或多个拷贝被发现。
三个这样的LXDs在核受体共激活因子（NCoAs）中发现，其中两个被认为是核受体二聚体的桥梁[40]。
已证明包含LXXLL的短肽在受体和共同激活剂之间的相互作用是必要的和充分的[43,44]。
晶体结构分析表明LXXLL基序形成α-螺旋并绑定到LBD的一个疏水凹槽，因此通过亮氨酸和受体的疏水囊之间的疏水相互作用使该肽保持在适当的位置。
此外，螺旋3的C-末端的赖氨酸残基和螺旋12的谷氨酸通过氢键形成的短肽结合到LXXLL肽上形成“充电夹子”，其作用是稳定受体/肽的相互作用[45,46]。
另一方面，螺旋12具有及LXXLL基序同源的疏水活性面，因此在拮抗剂和部分激动剂结合的形式中，螺旋12可能停靠在辅助激活因子的结合裂缝，从而阻断共激活因子的聚集并允许共同抑制子的结合[45]。
核受体结合的特异性通过LXXLL基序周围的几个氨基酸来确定。
这些侧翼残基及LXXLL结合一起形成所谓的扩展LXXLL基序，这已被证明是各种转录辅助调节因子的特定招募和染色质重塑因子的关键调节器[48,49]。
这种含有达成共识的LXXI/HIXXXI/L序列的扩展螺旋在核受体中N-COR和SMRT相互作用的结构域上发现，并显示出在相同的受体囊中可以及特定的残基进行相互作用，受体囊及共激活因子结合[48]。
因此，结构的数据及转录激活的数据表示螺旋12的定位对受体的激活是至关重要。
然而，一直显示AF-2的激活是通过不同的螺旋12的构象的动态平衡达到的。
配体通常不会引起静态的构象，而是在激动剂和拮抗剂不活跃的构象的情况下，通过改变平衡朝着更加活跃的构象改变[36]。
激活功能（AF-1）域
另一个对核受体转录激活重要的区域是配体独立的激活功能1（AF-1），一般位于核受体的N-末端区域。
启动子环境和/或细胞类型特异性方式中AF-1的功能及转录调控中的AF-2结合作用。
在核受体之间，AF-1区域至少在大小和序列两方面是保守的[51,52]。
到目前为止，及此相反的高度结构化的AF-2区，研究表明核受体的AF-1区域属于固有的无序激活域的大类别[53,54]。
像GR和HNF-4的核受体AF-1区域具有高含量的酸性氨基酸，然而，这些区域的突变分析都表现出疏水性氨基酸对转录激活的重要性，而个别酸性氨基酸的突变对此没有一个显着的影响[53-55]。
已经显示出许多不同的共调节因子绑定到AF-1区域，认为这些结合元件稳定或诱导核受体N-末端结构域的有序结构[56]。
在这个所谓的“诱导契合”模式中AF-1的酸性残基在第一阶段的相互作用是很重要的，而疏水残基在随后的定向模板的折叠步骤中将发挥关键作用，为了说明几个核受体诱变的数据（见上文）。
大量的研究已经表明AF-1的活性可通过磷酸化调控[59，60]。
不知道磷酸化是否影响AF-1的折叠，但已显示，可能通过稳定AF-1的共激活剂复合物来增加受体的极性和/或在受体及共激活因子之间创建新的特定的相互作用位点[59]。
总之，应当提及的一些核受体，即类固醇受体，已被证明两个单独的激活功能域AF-1和AF-2可以作为合作子聚集如NCOA-1和TIF2的转录调节子[60-62]。
因此，为了实现类固醇受体的完整转录活性，两个转录调控表面之间的串扰是必需的。
核受体和他们的区域的进化
显然，核受体是古老的和进化成功的分子，和必要性的多细胞生物一起出现，来调节它们的稳态和各种其他细胞过程。
从代表各种生物的核酸序列数据库中筛选显示，在藻类、真菌或植物中的核受体DBD或LBD以及在早期多细胞动物首次出现的核受体中没有相似序列[63]。
不知道核受体的DBD和LBD是否通过共同祖先的基因复制进化或者通过来自不同独立起源的这些区域进化。
然而，DBD及LBD这种高度成功的结合已被证明是非常古老的，及二者相似的区域在较低等的多细胞动物中发现。
最古老的核受体即FTZF1、COUP-TF和RXR并在腔肠动物中被发现，腔肠动物门包括水螅、海葵、珊瑚、水母和海笔。
因此，FTZ-F1、COUP-TF和RXR代表的是进化中最保守的核受体，它们的DNA序列被认为是最接近核受体祖先的。
所有腔肠动物的核受体以及在进化过程中的更先进的蛔虫线虫中的核受体含有DBD和LBD。
然而，人们几乎可以定义后者LBD，因为这些的C-末端延伸缺乏激活功能和不绑定任何激素[66,67]。
这表明
核受体的共同祖先是组成性激活，其激活并没有要求任何配体。
此外，核受体的共同祖先有可能作为单体结合到他们的DNA调节区来调节特定基因的转录。
这一结论是基于大部分最古老的核受体属于孤儿受体单体的组中。
核受体配体结合的能力的进化可能涉及要不是孤儿受体的二次损失，要不是在配体结合受体的配体结合能力的渐进式进化[66]。
另一种观点在进化过程中配体的出现可能是开始作为核受体LBD的结构部件。
拥有一个转录功能的区域并能结合配体的第一个核受体出现在较低脊索动物，由RAR的序列作为预测；TR同系物在Cionaintestinales中发现[69]。
假定核受体功能的复杂性的显着增加伴随着脊索的获得。
核受体主要的多样化分成不同的亚科发生在昆虫（节肢动物脊索动物）， 用果蝇作为一个例子，代表所有的核受体亚型家庭。
基因复制的两次波动导致核受体的多样性[66]。
值得大家注意的是，在进化过程中类固醇受体亚科的出现相对较晚且在较低的后生动物没有同系物；最密切相关的类固醇受体，雌根相关受体（ERR）在果蝇基因组中被找到[70]。
基于这种基因的分布，由于更古老的ERR基因的复制，类固醇受体在约400-500万年前的脊索动物世系已经演变[71]。
为了调节转录，早期的核受体不得不及转录机制进行通信。
在进化中转录装置的基本组成部分的出现远早于核受体。
早期的报告说，酵母中哺乳动物的核受体转录活性， 表明原始的真核生物已经拥有了核受体作用于染色质的结构所需的一些因素，在酵母和哺乳动物细胞中及哺乳动物的核受体串扰的基本转录因子 应该是非常保守的[72]。
事实上，在酵母中发现的各种辅助调节因子和染色质重塑，如复杂的Ada或乙酰化酶的蛋白质，进一步证明了祖先核受体在存在一些转录调控机制的元件的细胞中进化[75,76]。
假设即使是最早的核受体（对脊椎动物核受体有相当低的同源性）必须有一些特殊的功能，使其能够及转录和染色质重塑机制进行沟通。
然而，在一些简单的真核生物中没有发现转录辅助因子，包括线虫的核受体已被确定（见上文）。
很显然，第一个拥有所有转录机制元件的真核生物是果蝇，该果蝇包含的果蝇基因组DNA序列编码和脊椎动物同源的转录辅助因子NCOR和NCoAs。
有趣的是，在核受体主要的系统发育树分支的这个特殊的进化阶段在这些昆虫中核受体超家族中所有类型都出现了，支持这一概念，既在进化过程中核受体的数目和功能的复杂性已逐步上升及此同时转录机制复杂性也日益增加。
核受体的分类
自1985年核受体第一次的分离和克隆以来，已经将近20年了[75]。
自那时以来，我们对核受体家族的了解经历了巨大的扩展。
在最近几年，大量的核受体已经通过同源克隆和新测序基因组的筛查确定。
核受体超家族在他们DNA结合的特性和二聚化的偏好基础上一般可以分为四个亚科。
第一亚科包括的受体及RXR成为异二聚物。
他们都作为应答元件识别直接重复，尽管一些核受体，像TRα，同样能够绑定到对称响应元件。
第二亚科包括类固醇激素受体，主要作为配体诱导的二聚体。
这些受体结合到DNA的识别位点，其序列为反向重复序列（回文）。
第三亚科的受体主要作为二聚体结合直接重复。
第四亚科的成员通常作为单体绑定到扩展核心位点。
这种分类是非常广泛的，但并没有考虑到核受体之间的进化关系。
两个最保守的核受体结构域（LBD和DBD）的序列比对已经迫使许多专家对进化最遥远的受体分离并形成了除了上述四个类以外的两个亚科。
这些亚科之一包含一个家庭成员，即生殖细胞的核转录因子1“（GCNF1），是结合直接重复的孤儿受体。
仅包含两个保守的结构域中一个的不寻常的核受体通常也分为一个单独的亚科[76]。
最近，核受体命名委员会批准一个新的以亲缘关系为基础的命名，已经提出了用于除了原来的核受体，原来的核受体是在我们的审查中使用的[76]。
这种命名系统是根据多序列比对程序，系统发育树重建的方法和其他进化的影响，最终导致了核受体超家族细分7个亚家族，编号为0到6[77]。
在系统发育上每个亚科的接近成员按字母顺序排列的大写字母组合成组，在每一组内的各个基因由阿拉伯数字定义。
例如，根据新的术语，糖皮质激素受体（GR）被命名为NR3C1。
据研究人员表示，这种新的命名系统应克服相同的基因几个名字共存的问题，并允许新基因数量不断增加的夹杂物，它的命名往往代表着一个问题，即他们发现的同时它们的功能不能被描述。
核受体配体
已知核受体的天然配体包括化学多样性显着的分子，例如类固醇、甲状腺激素、视黄酸、类二十烷酸和脂肪酸。
同样，其生化的起源是多种多样的。
胆固醇是类固醇激素的生物合成来源，而视黄酸由β-胡萝卜素产生，类二十烷酸前列腺素J2是脂肪酸代谢的产物；甲状腺激素是三碘甲状腺原氨酸，在甲状腺球蛋白中作为交联的碘化酪氨酸的降解产物。
尽管它们的化学多样性，所有配体必须结合到核受体LBDs中的非常保守的疏水口袋中。
各种核受体LBDs的结构研究表明，配体在受体活性形成中发挥结构的作用并由蛋白质完全密封，在它周围作为蛋白再折叠使核心完整。
基于这一事实，一些结构生物学家表明，进化选择新的配体基于他们填补配体结合口袋体积的能力。
配体结合口袋的平均分子体积已计算，现有配体的体积所示是高度保守的[81]。
这一事实表明，核受体激素类似物的设计考虑结合口袋的大小作为主要的指导点之一。
核受体作用的分子机理研究
核受体控制基因表达的激活和关闭的机制是什么？
这个问题的答案不像20年前第一次核受体的克隆那样直接。
核受体转录调控可以是DNA依赖型（顺式调控）或DNA自助型（反式调节）。
在顺式调控的情况下作为均聚物或异源二聚体通过直接结合阳性DNA反应元件（在第一种情况下）或阴性的DNA反应元件下激活或抑制它们的靶基因。
在所谓的复合反应元件上已证明一些核受体及其他转录因子结合为异源二聚体， 如AP1[82，83]。
基因转录的反式调节是通过核受体结合在其他的DNA结合转录因子介导的。
这种类型的核受体调节似乎主要是负转录。
一些核受体的转录抑制，包括TR和RAR，可以在配体结合存在或不存在中实现；在配体依赖的方式中许多核受体已被证明通过拮抗其他类别的转录因子的转录活性抑制转录[84，85]。
近年来，显示了大量的蛋白质和蛋白质复合物通过核受体聚集，以便执行作为转录调节的功能。
在第一种情况下，这些转录辅助调节因子（抑制因子和共激活因子）通过“诱导契合”机制定向到核受体激活区AF-1或AF-2，在第二种情况下，通过及LBD的疏水槽的相互作用来定向（见上文）。
对于核受体介导的转录调控的基本机制是，共激活因子通过配体依赖的抑制因子的交换达到，反之亦然。
转录激活
真核细胞的DNA被包装成一个浓缩的染色质结构。
在DNA模板的这种自然状态下降低了转录因子接入到其结合位点的概率。
在其他序列特异性的转录因子中突出显示出核受体的特殊功能之一，即在染色质抑制的情况下他们有能力进入他们的结合位点[86]。
当结合他们的反应元件后核受体把染色质重塑和组蛋白修饰复合物的聚集协调地结合起来，这将导致组蛋白尾巴特定残基的共价修饰。
这些组蛋白末端的特殊修改产生了允许转录起始的一个更加开放的染色质结构。
随后基础转录机制元件的接合，导致RNA转录和每个转录周期的生产，最终将导致其响应元件的核受体解离和随后的降解（图（3））。
转录终止由核共抑制因子复合物的聚集来标记，它通过染色质重塑和组蛋白修饰活性产生压制性的染色质，最终导致启动子的沉默[87]。
染色质重塑
在减轻染色质介导的抑制中染色质重塑因子和组蛋白修饰酶中蛋白质复合物的两大类有牵连。
在最近几年，许多核小体染色质重塑因子已经确定。
人们通常会在大型的复合物中发现这些蛋白质。
利用ATP水解的能量，这些核小体重塑配合物能够修改染色质模板，以便使其更容易获得普通的转录因子。
ATP依赖的染色质重塑复合物的准确数量是未知的，但是到现在为止，至少有五个家族已被描述，每个家族包含一个独特的核心ATP酶亚基：
SWI/SNF、ISWI、CHD、INO80、WINAC[89，90]。
其特征最佳的染色质重塑复合物SWI/SNF和ISWI
（仿SWI）包括10-12亚基，发现它们不仅涉及基因的转录，而且也涉及DNA的复制、DNA修复和DNA重组。
这两种复合物已经显示出诱导核小体沿着DNA滑动。
此外，SWI/SNF可以改变核小体表面上的DNA构象[90]。
核受体及染色质重塑复合物的相互作用是通过SWI/SNF的不同的亚基介导的。
对每个核受体而言，这些互动的亚基似乎是特定。
GR已报道经由BAF-250蛋白聚集SWI/SNF[91]，但是ER及其他的SWI/SNF亚基BAF57相互作用[92]。
在启动子上的染色质重塑被认为是基因转录激活的第一步骤。
组蛋白修饰
另一部分染色质重塑是组蛋白尾巴的翻译后修饰。
这些修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化和泛素化， 提出构成“组蛋白编码”，它代表一种为控制基因转录和染色质调节的过程中的外基因标记机制[93]。
基因的转录率一般及组蛋白乙酰化的程度以及超乙酰基因组区域出现的积极转录有关，及低乙酰化区域相反。
组蛋白乙酰化和转录之间的（正）相关性对在转录研究的领域中组蛋白修饰的这种类型产生了一个很大的兴趣，并导致具有固有组蛋白乙酰基转移酶（HAT）活性：
PCAF、P300、CBP和TAF（II）250的四种蛋白质的识别[94-97]。
随后被表明，这些蛋白可以作为大型多蛋白复合物的必要亚基被聚集在核受体调控的启动子上 （如在PCAF的情况下的ADA或SAGA，在TAF（II）250的情况下的TFIID），和通过核心组蛋白尾部中的氨基末端的特定的赖氨酸残基的乙酰化来缓解染色质抑制[99，100]。
由组蛋白乙酰化诱导的染色质阻遏的精确机制尚未阐明，但建议超乙酰化可能降低染色质上启动子的热稳定性，这将导致转录因子结合的增强。
另一方面，已经发现组蛋白尾巴的乙酰化可以稳定染色质重塑复合物结合到核小体上[101，94]。
按照这个看法，它已证明RAR介导的转录激活需要几种染色质重塑复合物和开始伴随ISWI的HATs、随后的P300和SWI/SNF聚集的启动子区域的连续动作[101]。
这些数据表明，染色质重塑和组蛋白修饰复合物功能之间的联系，这两个都导致转录的刺激。
配体诱导的大量的HAT的聚集，大量的HAT含有核受体响应启动子复合物，是由共激活因子P160家族的成员介导的。
三种蛋白质已分配给此家族：
NCOA-1（SRC-1）、-NCOA-2（GRIP1）和-NCOA-3（PCIP），每个都具有类似的结构域。
高度保守的HLH-PAS结构域功能未知区域的后面是受体相互作用结构域（RID），
通过三个LXXLL基序，也称为核受体盒，介导配体依赖性的P160分子及核受体LBDs的相互作用[45,103,104]。
P160C-末端转录激活结构域已被证明及HAT蛋白质相互作用，例如PCAF和CBP/p300蛋白以及如CARM1的甲基转移酶[104，105]。
一方面根据P160蛋白质及核受体LBD相互作用的能力，另一方面根据及组蛋白修饰复合物相互作用的能力，P160蛋白质一直被认为是作为适配器分子以配体-依赖性的方式聚集结合在核受体上的乙酰基或甲基转移活性的启动子。
然而，最近的一份报告表明，依赖于细胞和反应元件的情况下，一些如NCOA-2的P160分子能够发挥抑制活性，其作用机制仍在阐明中[106]。
串扰及转录机制
染色体重塑后的核受体介导的转录激活的下一
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