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CTD格式申报资料范本

药品注册分类：

化学药品六类

注册申请分类：

仿制药品注册申请

药品名称：

苯磺酸氨氯地平片（XXg、XXg）

资料项目名称：

药学研究CTD格式申报资料

研究机构名称：

XXX制药

研究机构地址：

XXXXXXXXX

研究机构主要研究者：

XXX

研究机构：

XXX

注册申请联系人：

XXX

原始资料的保存地点：

XXX制药

注册申请机构联系：

XXXXXXXXX

药品注册申请人：

XXX制药

苯磺酸氨氯地平片申报资料（药学部分）

申报资料正文

3.2.P.1剂型及产品组成

苯磺酸氨氯地平片是一种独特的具有高度血管选择性的长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂，是心血管治疗药物中比较理想的长效降压药，也是近几年来世界处方量最大的高血压和心绞痛治疗药物。

######最早由美国##公司研制开发成功，1990年在英国和爱尔兰首先投放市场。

1992年7月获得美国FDA批准在美国上市，后在许多国家上市，目前已在全世界几十个国家和地区上市销售。

该药于1993年投放中国市场，于1993年12月1日在中国获得药品行政保护，已于2001年6月1日期限届满。

商品名为######®，规格有##mg、##mg、##mg，属世界最畅销药物之一。

国已有多家药厂生产，首先批准上市的生产厂家为东瑞制药，商品名为######®，规格有##mg、##mg、##mg。

本品参照美国##制药生产的苯磺酸氨氯地平片（商品名：

######®）和东瑞制药生产的苯磺酸氨氯地平片（商品名：

######®）进行仿制研究，上市的苯磺酸氨氯地平片剂型为片剂，规格有##mg、##mg和##mg。

为保证本品与上市药品一致，确定本品的剂型为片剂，确定开发规格为##mg和##mg。

（1）片剂

表3.2.P.1-1苯磺酸氨氯地平片（规格：

##mg）处方组成

成分

用量

过量加入

作用

执行标准

######（以######计）

######

3.47mg（##mg）

###mg

##mg

无

活性成分

填充剂

稳定剂

崩解剂

润滑剂

WS1-（X-228）-2004Z-2010

中国药典2010年版二部

工艺中使用到并最终去除的溶剂

无

表3.2.P.1-2苯磺酸氨氯地平片（规格：

##mg）处方组成

成分

用量

过量加入

作用

执行标准

######（以######计）

######

6.9##mg（5.0mg）

##mg

无

活性成分

填充剂

稳定剂

崩解剂

润滑剂

WS1-（X-22##）-2004Z-2010

中国药典2010年版二部

工艺中使用到并最终去除的溶剂

无

######、######、######、##、######质量标准和检验报告分别见附件1-1、附件1-2、附件2-1、附件2-2、附件3-1、附件3-2、附件4-1、附件4-2、附件5-1、附件5-2。

（2）产品所使用的包装材料

本品包装采用铝塑泡罩包装，包装材料组成见表3.2.P.1-3。

表3.2.P.1-3包装材料组成

包装材料

生产厂家

注册证号

有效期限

执行标准

聚氯乙烯固体药用硬片（PVC）

天成医药包装

国药包字200701##9

2012年4月27日

国家药品包装容器（材料）标准YBB00212002

药品包装用铝箔

市区佳晨实业

国药包字20100345

2015年5月25日

企业标准QB/SJC02-2010

包装材料聚氯乙烯固体药用硬片和药品包装用铝箔质量标准、检验报告分别见附件6-1、附件6-2、附件7-1、附件7-2。

3.2.P.2产品开发

本产品以对照药品（######）为参比制剂，参照美国##制药生产的苯磺酸氨氯地平片进行仿制研究，规格为##mg、##mg、##mg，为保证本开发产品剂型与规格与对照药品一致，故确定本品的剂型为片剂，本公司结合市场需求和临床用药的需要，开发的规格为##mg和##mg。

依据美国FDA药品说明书【附件##】、苯磺酸氨氯地平片的美国专利【专利号：

US4##79303，附件9】，对本品处方组成、生产工艺、包装材料进行考察。

最终拟定合理的处方工艺，将自制片和对照药品进行对比研究。

3.2.P.2.1处方组成

3.2.P.2.1.1原料药

（1）原料理化性质

中文名称：

######

英文名称：

汉语拼音名：

Cas登记号：

####130-12-6

化学名称：

结构式：

分子式：

分子量：

理化性质：

本品为白色或类白色粉末或结晶性粉末。

在乙醇中溶解，在丙酮中微溶，在0.1mol/L盐酸溶液中极微溶解，在水中几乎不溶。

（2）原料与辅料相容性试验

本品处方组成与原研药完全一致，所用辅料均为口服固体制剂制备的常规辅料，均已收载入中国药典现行版，且各辅料性质稳定。

为了客观评价原料与所使用的辅料相容性问题，本试验对原料与各辅料进行了相容性试验。

本品处方辅料组成为######、######、##和######，处方组成如下：

表3.2.P.2-1原辅料相容性试验配比（##mg规格片剂）

物料名称

处方量（mg）

######（以######计）

6.94（5.0）

######

片重

199

将各辅料按照上表的配比混合，制备成混合辅料；原料分别与######、######和##按照1:

5的比例混合；原料与######按照20:

1的比例混合；分别放置于高温（50℃）条件下，并于0、14天取样测定，观察外观、有关物质及含量的变化情况，采用原料及混合辅料做同步比较检测，初步测定处方的稳定性。

测定结果见下表3.2.P.2-2。

表3.2.P.2-2原辅料相容性试验结果

时间

杂质

原料

混合

辅料

原料+######

原料+

0天

性状

类白色粉末

白色粉末

类白色粉末

有关物质（%）

最大单杂

0.020

无吸收

0.021

0.020

0.021

总杂

0.020

无吸收

0.021

0.020

0.021

含量（%，mg/mg）

12.00

12.10

12.01

###.77

高温14天

性状

类白色粉末

白色粉末

类白色粉末

有关物质（%）

最大单杂

0.024

无吸收

0.021

0.0###

0.022

总杂

0.05##

无吸收

0.055

0.057

0.056

0.05##

含量（%）

12.02

12.05

###.61

有关物质检查方法详见3.2.P.5.2（页码：

31～32）；含量测定方法详见3.2.P.5.2（页码：

33）。

由结果可知，在上述条件下，各物料性状无明显变化；混合辅料无吸收，不干扰样品的检测；各辅料均不与原料发生反应，没有使样品有关物质增加，含量也没有明显差异，满足产品生产的要求。

3.2.P.2.1.2辅料

苯磺酸氨氯地平片的原研厂家为美国##制药，根据美国FDA公布的药品信息【附件##】和美国药品专利信息【专利号：

US4##79303，详见附件9】，片剂处方包含######、######、##和######。

分析以上各辅料在处方中的作用，######为填充剂，兼有崩解剂作用，######为稳定剂，##为崩解剂，######作为润滑剂。

为保证我们研究的苯磺酸氨氯地平片与原研药尽量一致，我们首选原研药的处方组成，通过比例的调整来筛选苯磺酸氨氯地平片的处方。

因此我们在研究该产品处方时，选用以上几种辅料，对各组分比例进行调整，对处方进行筛选，筛选过程中以混合物料的流动性、休止角以及片剂的崩解时限、脆碎度作为初步筛选指标。

本品所用辅料均有药用资质，为口服固体制剂常规辅料，且用量均在FDA批准的片剂最大用量围。

各辅料作用、用量及最大用量（以美国批准的片剂最大用量为参照）见表3.2.P.2-3。

表3.2.P.2-3苯磺酸氨氯地平片辅料作用、用量、最大用量表

辅料名称

作用

##mg规格用量（mg/片）

最大用量（mg/片）

######

填充剂

###

13##5.5

######

稳定剂

###

##50.0

崩解剂

##76.0

######

润滑剂

400.74

3.2.P.2.2制剂研究

3.2.P.2.2.1处方开发过程

（1）对照药品基本信息

1.##mg规格药品

通用名称：

苯磺酸氨氯地平片

商品名称：

######

来源：

##制药

批号：

1005014

生产日期：

2010.02

有效期至：

2015.01

性状：

本品为白色片。

规格：

##mg

平均片重：

200mg

贮藏：

遮光，密封保存。

2.##mg规格药品

由于########mg规格未在国上市销售，故##mg规格采用######进行比较研究。

通用名称：

苯磺酸氨氯地平片

商品名称：

######

来源：

东瑞制药

批号：

091112032

生产日期：

2009.11.25

有效期至：

2011.11.24

性状：

本品为白色或类白色片

规格：

##mg

平均片重：

##0mg

贮藏：

遮光，密封保存

（2）药品开发

在片剂的制备工艺上，常用的有湿法制粒和粉末直接压片二种工艺。

由文献【附件##】报道，######在水中微溶，且要避光保存。

由公布的美国专利【附件9】中对制备工艺的描述，可以看出，其采用了粉末直接混合压片的制备工艺。

由于湿法制粒工艺为片剂的常规制备工艺，我们试验中采用湿法制粒压片和粉末直接混合压片两种工艺，通过试验比较，粉末直接混合压片工艺能取得满意效果。

所制得的片剂硬度适中，片面光洁，崩解迅速，产品稳定性较好，有关物质与原料比较，没有明显增加，制备方便，各辅料不干扰样品的测定，片剂的脆碎度小，满足片剂的生产要求。

在处方筛选过程中，考虑到两规格处方各成分比例完全一致，故处方筛选选用##mg规格一种规格进行试验。

1.湿法制粒工艺

本制备工艺为一般片剂常用的制备工艺。

参照原研药品处方组成，######与各辅料采用等量递加的方式混合均匀，用水为粘合剂，湿法制粒。

1.1设计处方组成

小试试验处方组成见表3.2.P.2-4。

表3.2.P.2-4苯磺酸氨氯地平片（规格：

##mg）湿法制粒工艺处方组成

处方

XS1

XS2

XS3

XS4

XS5

XS6

######（######）（mg）

6.94（5.0）

######（mg）

140

124

160

130

120

碳酸氢钙（mg）

##（mg）

水

适量

######（mg）

1.2制备工艺

1.2.1取######、######、######、##分别过##0目筛，备用；

1.2.2按处方量称取######和##，混合均匀；再取处方量的######和约1/7处方量的######，与上述混合物混合均匀；再取剩余的######，与上述混合物混合均匀，备用；

1.2.3用水制软材，过20目筛制粒，置于40～45℃干燥；过20目筛整粒；

1.2.4加入处方量的######，混合均匀，压片。

1.3按拟定的指标，对各处方进行考察。

1.3.1流动性

对颗粒流动性进行考察，以休止角为考察指标。

将混合颗粒放在固定于圆形培养平皿的中心点上面的漏斗中，培养皿的半径为r，粉末从漏斗中流出，直至颗粒堆积至从平皿边缘溢出为止。

测出颗粒形成的圆锥体的顶点到平皿边缘的高度H，休止角可由下式计算：

tanα=H/r。

1.3.2粘冲状况

目测法。

1.3.3压力与硬度

通过观察比较压力的大小，以硬度作为考察指标。

采用硬度测定仪，依法测定。

1.3.4脆碎度

采用脆碎度测定仪，依法测定。

1.3.5外观

采用目测法。

1.3.6崩解时限

采用崩解时限测定法（中国药典2010年版二部附录XA）测定。

1.3.7片重差异

采用称重法测定。

1.3.8##溶出度检查

参照苯磺酸氨氯地平片国家药品标准（标准号：

WS1-（X-010）-2001Z）项下方法。

取本品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法），以盐酸溶液（0.9→1000）500ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时取样，滤过，续滤液照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录ⅣA），在###7nm波长处测定吸收度；另精密称取######对照品适量，加甲醇适量使溶解后，加盐酸溶液（0.9→1000）稀释并制成每1ml含######10µg的溶液，同法测定，计算每片的溶出量。

1.3.9有关物质检查

参照######日本药典标准（JP15）项下方法。

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相A：

水-三氟乙酸（500:

0.1），流动相B：

乙腈-三氟乙酸（500:

0.1），按下表进行线性梯度洗脱；检测波长###7nm。

理论板数按######峰计算应不低于2000。

时间（min）

流动相A（%）

流动相B（%）

0-30

##0-20

20-##0

30-45

##0

45-50

20-##0

##0-20

##0

取本品适量，研细，精密称取细粉适量，加50%乙腈制成每1ml中约含######0.##mg的溶液，滤过，续滤液作为供试品溶液。

精密量取供试品溶液20µl，注入液相色谱仪，记录色谱图。

按峰面积归一化法，计算供试品溶液中杂质峰的量（扣除苯磺酸和空白溶剂的峰）。

1.3.10含量测定

参照苯磺酸氨氯地平片国家药品标准（标准号：

WS1-（X-010）-2001Z）项下方法。

照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅤD）测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.03mol/L磷酸二氢钾溶液（75:

25）为流动相；检测波长###7nm。

理论板数按######峰计算应不低于2000。

取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于########mg），置200ml量瓶中，加水20ml，加流动相约160ml，超声处理30min，取出，冷却，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，作为供试品溶液；另取######对照品17mg，精密称定，置100ml量瓶中，加流动相使溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置25ml量瓶中，加流动相至刻度，摇匀，作为对照品溶液。

精密量取对照品溶液和供试品溶液各20µl，注入液相色谱仪，按外标法以峰面积计算，即得。

1.4考察结果

按拟定的指标，对各处方进行考察，考察结果见表3.2.P.2-5。

表3.2.P.2-5湿法制粒工艺处方考察

处方

XS1

XS2

XS3

XS4

XS5

XS6

颗粒性状

类白色颗粒和粉末

休止角（º）

33.0

34.3

33.5

32.##

32.9

34.6

流动性

较好

较差

较好

较差

粘冲

否

略有

否

略有

压力

较小

硬度（kg）

5～7

4～##

5～##

6～##

4～##

7～10

脆碎度（%）

0.51

0.52

0.45

0.4##

0.64

0.41

外观

光滑

平整

光滑

平整

崩解时限（s）

101

115

10##

116

112

12##

片重差异（%）

-2.1##～3.17

-3.35～4.21

-4.43～4.47

-4.20～5.52

-4.06～3.##5

-3.##5～4.26

溶出度（%）

92.##

92.5

90.7

93.7

91.5

有关物质（%）

0.1##

0.15

0.14

含量（%）

101.2

99.2

101.3

100.7

99.4

100.5

采用湿法制粒压片，片剂压力较小，硬度较小，有关物质与原料（与处方所用同批原料的有关物质为0.022%）相比，有明显增加。

考虑到本品原料对湿热不稳定，故不宜采取湿法制粒工艺。

2.粉末直接混合压片工艺

我们采用粉末直接混合压片工艺，能取得满意效果。

所制得的片剂硬度适中，片面光洁，崩解迅速，产品稳定性较好，有关物质与原料比较，没有明显增加，制备方便，各辅料不干扰样品的测定，符合片剂的质量要求。

与市售苯磺酸氨氯地平片（######）相比，样品的稳定性、含量、溶出行为等均相一致。

2.1设计处方组成

小试试验处方组成见表3.2.P.2-6。

表3.2.P.2-6苯磺酸氨氯地平片（规格：

##mg）处方组成

处方

XS7

XS##

XS9

XS10

XS11

XS12

######（######）（mg）

6.94（5.0）

######（mg）

140

124

160

130

120

碳酸氢钙（mg）

##（mg）

######（mg）

2.2制备工艺

2.2.1取######、##分别置105℃干燥3小时，取######置105℃干燥##小时，除去水分，备用；

2.2.2取######、######、######、##分别过##0目筛，备用；

2.2.3按处方量称取######和##，混合均匀；再取处方量的######和约1/7处方量的######，与上述混合物混合均匀；再取剩余的######，与上述混合物混合均匀，备用；

2.2.4加入处方量的######，混合均匀，压片。

2.3考察项目

参见“1.湿法制粒工艺”项下的“1.3考察项目”（页码：

第6～7页）。

堆密度测定：

本品为粉末直接压片，故应测定样品的堆密度。

采用量筒称量法直接测定，测定三次，求取平均值。

2.4考察结果

按拟定的指标，对各处方进行考察，考察结果见表3.2.P.2-7。

表3.2.P.2-7工艺处方考察

处方

XS7

XS##

XS9

XS10

XS11

XS12

粉末性状

类白色粉末

休止角（°）

34.4

35.1

34.5

34.1

34.##

流动性

较好

较差

较好

较差

堆密度（g/ml）

0.390

0.3####

0.392

0.39##

0.396

0.390

粘冲

否

压力

适中

较大

适中

较大

硬度（kg）

6～##

5～9

5～##

6～##

7～10

7～9

脆碎度（%）

0.06

0.10

0.12

0.11

0.05

0.09

外观

光滑

崩解时限（s）

##2

10##

112

115

片重差异（%）

-2.##3～3.71

-3.27～3.95

-1.56～2.74

-2.15～3.42

-3.0##～3.21

-2.##5～3.9##

溶出度（%）

94.7

94.2

94.4

94.9

96.6

97.3

有关物质（%）

0.025

0.026

0.025

0.020

含量（%）

101.4

99.##

101.3

101.1

100.2

102.5

上述处方中，处方XS##、XS12粉末流动性较差；处方XS9片剂的外观不光洁；处方XS##、XS11、XS12粉末压力较大；处方XS7、XS10制得的片剂外观、硬度均良好，崩解时间短，且无脱边、碎裂现象，有关物质与原料（与处方所用同批原料的有关物质为0.022%）相比，没有明显增加，以水为溶出介质，30min时溶出度均高于90%。

故初步确定XS7和XS10为最佳处方。

综合评价，初步选定XS7和XS10作为后续研究处方，测定溶出曲线，与对照药品（######）进行比较，以确定最终处方。

2.5处方筛选溶出曲线考察

2.5.1溶出度方法

分别取XS7和XS10样品，参照苯磺酸氨氯地平片国家药品标准（标准号：

WS1－（X－010）-2001Z）进行试验。

取本品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法），以盐酸溶液（0.9→1000）500ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，分别于5、10、15、30、45、60分钟取样（并补充相同温度相同体积的溶出介质），滤过，续滤液照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录ⅣA），在###7nm波长处测定吸收度；另精密称取######对照品适量，加甲醇适量使溶解，加盐酸溶液（0.9→1000）稀释制成每1ml含######10µg的溶液，同法测定，计算每片在各取样点的溶出量，并与对照药品（######，##mg）进行比较。

2.5.2溶出曲线考察结果

XS7、XS10样品及对照药品的溶出数据分别见表3.2.P.2-##、表3.2.P.2-9、表3.2.P.2-10、表3.2.P.2-11，溶出曲线图分别见图3.2.P.2-1、图3.2.P.2-2、图3.2.P.2-3。

表3.2.P.2-##小试样品XS7溶出曲线数据

累积溶出度（%）

71.0

##9.##

92.2

94.4

95.6

96.3

72.4

91.4

93.0

95.0

95.##

96.9

73.3

91.3

92.3

93.##

94.6

95.4

71.4

91.##

92.##

94.7

95.1

95.6

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