参麦注射液对心肌缺血再灌注损伤的防治研究进展Word文档格式.docx

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　　心肌缺血再灌注损伤的发病机制及其西药防治办法

　　MIRI的机制至今尚未完全阐明，按照大量实验与临床研究，目前以为其主要机制为：

钙超载、氧自由基损伤、白细胞浸润和内皮细胞自稳态调节失衡[2]。

　　西药防治办法异搏定、硝苯吡啶和硫氯卓酮等可使细胞外钙的内流减少，减轻Ca2+对心肌细胞的直接损伤。

氧自由基清除剂和抗氧化剂：

超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶、甘露醇、氯普马嗪、维生素C和维生素E等，可减轻脂质过氧化及自由基对细胞的损伤。

中性粒细胞抑制剂可减少毒性氧的产生，抑制蛋白酶的释放，降低白细胞的粘附反映，减轻心肌缺血再灌注初期毛细血管的阻塞现象。

一氧化氮（NO）的前体L精氨酸和内皮素（ET）受体阻断剂能纠正内皮细胞的功能失衡，使血管舒张，并能灭活自由基，抑制中性粒细胞在再灌注进程中的粘附和聚集。

另外，Na+/H+抑制剂、血管紧张素转换酶抑制剂和腺苷等都被应用于MIRI的防治。

这些药物均能缩小心肌梗死面积，改善心脏功能[3,4]。

　　心肌缺血再灌注的中医病机及其中药防治办法

　　中医病机中医虽没有心肌缺血再灌注损伤这一病名，但按照其病变部位和临床表现，应属“胸痹”、“心悸”、“怔忡”范围，其病机责之于“本虚标实”[5]。

　　中药防治办法中药复方中的四逆汤、定心方和炙甘草汤等煎剂能够降低耗氧量，保护心肌细胞，改善心功能;

针剂灯盏花注射液、川芎嗪注射液、参麦注射液和参附注射液均具有改善心肌代谢，增加心肌营养血流，缩小梗死面积，抗心律失常等功效。

另外，还有通心络胶囊、益心口服液、地奥心血康胶囊等也被普遍应用于MIRI的防治[57]。

　　2参麦注射液的抗心肌缺血再灌注损伤作用

　　临床观察

　　心律失常缺血再灌注性心律失常指冠脉血流中断再通后，因心肌的生理、生化改变而出现的心律失常是MIRI的常见表现之一。

主要以室性心律失常最多见，包括室性早搏、室性心动过速和室性纤颤，是缺血再灌注期患者猝死的最主要原因之一[8]。

尚凤翠等[9]将52例AMI患者随机分为两组，医治组在溶栓前先静脉注射参麦注射液20mL，后常规医治，溶栓后再静脉注射参麦注射液20mL;

对照组进行常规溶栓医治。

两组均进行心电监护，并于溶栓2h内每30min作一次心电图，观察到医治组的心律失常发生率%）明显低于对照组%）。

张金芳[10]在总结本院2002～2006年利用参麦注射液医治AMI溶栓患者的疗效时发觉，医治组由于在常规溶栓医治基础上，加用参麦注射液60mL静滴，1次/d，10d为一个疗程，致使心电监护观察48h心里律失常发生率显著下降，其中室性早搏、阵发性室速、加速性室性自主心率的发生率均明显降低。

闫建玲等[11]测量了患者心电图的QT间期，计算出12导联心电图最大与最小QT间期之差（QTd），发此刻用尿激酶溶栓的同时静滴参麦注射液，可缩短QTd，使心室肌不该期不同程度减小，不易形成折返，降低了心律失常的发生率。

　　肌酸激酶水平、心肌梗死面积及心功能水心富等[12]随机将85例AMI住院患者分成2组，医治组43例，对照组42例。

2组均利用尿激酶进行溶栓医治。

医治组在溶栓前30min内或同时静滴参麦注射液30～50mL，1次/d，连用10～14d。

对照组除不用参麦注射液外，其他常规医治相同。

别离于用药前及用药后4、1二、1六、24和48h取静脉血测定血清肌酸激酶（CK）及同工酶（CKMB）;

并对全数患者进行持续心电监护72h，在用药前及用药后二、4、1二、24、48h及7d，常规作心电图，计算心肌梗死面积（MIS）及左室射血分数（LVEF）。

结果观察到，给药后多个时点医治组CK和CKMB均低于对照组，而且峰值前移;

用药后24h及7d医治组MIS较对照组显著缩小，LVEF则明显改善;

且医治组发生严峻心功能不全的比例和死亡率明显下降;

心肌耗氧量也明显降低。

但血管再通率无显著性不同。

　　心室重构AMI后初期左室重构主要表现是梗死区室壁变薄、膨胀，造成左室腔局部的膨出、变形、左室扩张和整体形状的改变。

心室容积和左心功能被以为是决定患者生存预后的最重要因素。

左室舒张末期内径（LVD）、左室舒张末期容积（LVEDV）、左室收缩末期容积（LVESV）及射血分数可敏感反映AMI后左室结构和功能转变。

方小可[13]对62例AMI患者进行医治时，将其随机分为2组，对照组只采用尿激酶溶栓和常规医治;

医治组在利用尿激酶的同时在另一静脉通路同时输入川芎嗪注射液240mg和参麦注射液40mL，1次/d，连用4周。

两组患者均于AMI后第一、4周行超声心动图检查，记录LVD、LVEDV、LVESV和EF。

结果发觉，参麦注射液与川芎嗪配伍可抑制AMI后初期左室重构的发生，并利于心功能的改善。

　　其他陈民等[14]医治58例AMI患者时，将其随机分为合用参麦组与常规医治组。

合用参麦组在静滴尿激酶的同时静滴参麦注射液60mL，连用7～10d。

4周后检测2组患者再通标准中的各项指标、再通率、病死率和溶栓医治后并发症发生率后发觉，合用参麦注射液组除再灌注心律失常的发生率大大下降外，病死率也显著降低，且梗塞后心力衰竭、心绞痛及休克的发生率均明显减少。

孙继兰等[15]将参麦注射液与黄芪注射液配伍，在利用尿激酶之前或同时静滴，也观察到类似结果。

另外，于凤霞等[16]还发觉参麦注射液能增进一氧化氮（NO）的生成和释放，同时抑制内皮素（ET）的产生。

　　以上临床研究从不同侧面肯定了参麦注射液对MIRI的保护作用。

若仅利用尿激酶溶栓和其他常规药物医治AMI，患者出现严峻心律失常、心功能不全和其他并发症的发生率明显较高，心室重构程度和心肌梗死面积也远高于合用参麦注射液的医治方案。

说明参麦注射液能够扩张冠脉，增加心肌血供，减少心肌细胞损伤，恢复内皮细胞自稳态，缩小梗死面积，增强心肌自身调节能力，降低心律失常的发生率，从而减轻MIRI，提高AMI患者的生存率和生存质量。

　　实验研究

　　参麦注射液的保护作用机制

　　王晓霞等[17]将60只SD大鼠随机分为3组，假手术组：

丝线穿过冠状动脉左前降支但不结扎;

缺血再灌注组：

结扎冠状动脉左前降支，30min后开放，再灌注120min;

参麦注射液干与组：

在结扎冠状动脉前3d，每日腹腔注射2mL（含参麦参麦注射液，结扎30min后开放，再灌注120min。

电镜下观察心肌超微结构，计算出缺血面积和梗死面积占左心室面积的百分比，免疫组化法测定热休克蛋白70（HSP70）的表达。

结果表明，与模型组相较，参麦干与组大鼠心肌超微结构紊乱明显减轻，心肌缺血、梗死范围也明显缩小。

热休克蛋白是生物界普遍存在的具有高度同源性的一组应激蛋白，HSP70是其中最丰硕的一种，对MIRI具有良好的保护效应。

假手术组，HSP70表达显示弱阳性，缺血再灌注后，HSP70表达增强，但无统计学意义，应用参麦注射液后，HSP70表达明显增加。

　　李丽等[18]随机将雄性SD大鼠分为正常对照组、假手术组、模型组和参麦注射液医治组。

采用冠状动脉左前降支下穿线方式，结扎10min，恢复血流15min。

医治组与模型组的区别为，在结扎冠状动脉的同时经股静脉推注参麦注射液（剂量为30mL/60kg×

20）。

标肢Ⅱ导联心电图持续监测，观察室性心动过速、室性纤维震颤、室性异位节律及房室传导阻滞的发生率和心律失常持续时刻。

测定心肌组织匀浆SOD、Na+、K+ATP酶、Ca2+ATP酶活性及丙二醛（MDA）含量。

电镜观察各组心肌线粒体超微结构。

结果发觉，参麦注射液可降低心肌组织再灌注后MDA的含量，提高SOD、Na+、K+ATP酶和Ca2+ATP酶的活性，从而减轻脂质过氧化反映，减轻氧自由基对心肌细胞的毒性作用;

并使心肌细胞膜和线粒体膜对的Ca2+的调节能力增强，可有效减轻心肌细胞钙超载，维持了心肌纤维正常的兴奋性和收缩性，减少了再灌注性心律失常的发生，另外也减轻了心肌细胞线粒体结构和功能的损伤，可有效减轻能量代谢障碍。

　　李年生等[19]以雄性新西兰兔为研究对象，分成4组，对照组：

冠状动脉左前降支下穿线不结扎，离体心脏用KH液持续灌流140min;

用KH液持续灌流心脏10min后，结扎冠脉左前降支90min，再灌注40min;

低浓度参麦注射液（1∶320）组，先用含1∶320参麦注射液的KH液灌流心脏10min后，再结扎冠脉90min，再灌注40min;

高浓度参麦注射液（1∶160）组：

先用含1∶160参麦注射液的KH液灌流心脏10min后，再结扎冠脉90min，再灌注40min。

记录左室内压（LVP）、左室内压最大上升速度（+dp/dtmax）、左室舒张末压（LVEDP）和心率（HR），按时搜集冠脉流出液测定冠脉流量（CF）和肌酸激酶（CK）活性，再灌注结束时测定心肌梗死面积。

缺血再灌注可显著降低LVP、+dp/dtmax，升高LVEDP，增加CK释放，心肌梗死面积为±

%;

预先应用参麦注射液灌流心脏，可显著改善MIRI所致的心功能损伤，减少CK释放，并可明显缩小心肌梗死面积（低浓度组：

±

，高浓度组：

，且使冠脉流量显著增加。

　　郝然等[20]采用原代培育的大鼠心肌细胞，正常组：

不做任何处置，按正常条件培育，缺氧复氧组：

通过化学缺氧法使细胞缺氧5min，再恢复供氧15min;

参麦注射液组：

细胞复氧同时加入5mL/L（1g/L）参麦注射液15min。

用流式细胞仪检测细胞凋亡百分率;

激光共聚焦显微镜观察细胞内钙离子水平。

结果发觉，缺氧复氧组心肌细胞凋亡百分率和细胞内平均钙离子荧光强度均明显高于正常组。

参麦注射液组细胞凋亡率显著小于缺氧复氧组，且细胞内钙超载也明显减轻，故推测参麦注射液可通过有效减轻缺氧复氧心肌细胞内Ca2+的超负荷，减少细胞凋亡的发生。

　　郭莲怡等[21]用21只健康日本大耳白兔做实验，假手术组：

只穿线不结扎冠状动脉;

心肌缺血再灌注模型组：

冠状动脉左室支结扎40min后，放开40min，从耳缘静脉注射生理盐水20mL（于左室支结扎前10min注射1/3量，再灌注时注射2/3量）;

心肌缺血再灌注+参麦注射液医治组：

耳缘静脉注射参麦注射液（按kg，用生理盐水稀释至20mL），给药时刻同模型组。

于结扎前和缺血40min再灌注40min后取静脉血4mL，检测NO代谢产物和ET含量。

于实验结束后，取心肌组织检测NO代谢产物、ET和MDA含量和总SOD活性。

透射电镜观察心肌超微结构。

结果显示，再灌注40min后，不论是血液仍是心肌组织中，模型组的NO代谢产物含量和总SOD活性明显低于假手术组，ET和MDA含量显著高于假手术组;

参麦注射液医治组的NO代谢产物和总SOD活性显著高于模型组，ET和MDA含量明显低于模型组。

NO代谢产物含量与总SOD活性呈显著正相关，与MDA含量呈显著负相关，ET含量与总SOD活性呈显著负相关，与MDA呈显著正相关;

NO代谢产物含量与ET含量呈显著负相关。

故以为参麦注射液能够改善缺血再灌注时的内皮功能，减轻MIRI。

李佳[22]在雄性Wistar大鼠制备的缺血30min，再灌注3h的MIRI模型上也观察到类似的结果，并记录了各组再灌注3h后的血液循环内皮细胞数（CEC），同时电镜观察了冠脉内皮细胞的超微结构。

发觉，大鼠缺血30min，再灌注3h后血液中CEC数增加，于缺血前从舌下静脉注射参麦注射液的医治组CEC数量明显低于模型组。

模型组内皮细胞皱缩，质膜小泡消失，线粒体肿胀，并有空泡形成;

参麦医治组内皮细胞外形完整，稍有肿胀，质膜小泡存在，线粒体稍肿胀。

证明参麦注射液不仅减弱了再灌注诱发的内皮功能紊乱，而且对内皮细胞形态受损也起到了保护作用，减轻了内皮细胞和其线粒体结构的破坏，从而降低了MIRI。

　　人参和麦冬的保护作用机制

　　最近几年来，对人参和麦冬及其组分的抗MIRI或心肌缺血研究卓有成效。

人参含有人参皂苷、人参多糖和维生素等组分，其中人参皂苷抗MIRI的机制有：

减慢心率，增强心肌收缩力，降低外周阻力，减少心肌耗氧;

钙拮抗剂作用，抑制再灌注期钙内流;

增进PGI2释放，抑制TXA2生成而保护心肌;

改善缺血心肌代谢，纠正糖和脂肪酸代谢紊乱，阻止游离脂肪酸堆积造成的心肌损伤;

清除氧自由基等[23]。

另外，曾和松等[24]还发觉，人参皂苷Rb1和Re可显著减少缺血再灌注心肌细胞的凋亡，其机制可能是抑制了促凋亡基因Bax、Bad、Fas的表达，并使Bcl2/Bax、Bcl2/Bad、和Bcl2/Fas比值增大。

Rb1抑制心肌细胞凋亡的作用较Re更好。

麦冬含有麦冬皂苷和麦冬多糖等成份。

麦冬皂苷对大鼠MIRI的保护作用表现为，减少缺血心脏多形核白细胞的浸润，降低心肌细胞膜的脂质过氧化，减少梗死面积等。

麦冬总皂苷对培育心肌细胞缺氧再给氧损伤的保护效应在于能够使损伤的心肌细胞活力、细胞搏动频率提高，心肌细胞培育液上清液中乳酸脱氢酶（LDH）含量降低。

麦冬总皂苷及总多糖能在必然程度上增加小鼠心肌营养血流量。

麦冬药物血清能抑制血管调节物质NO和ET的升高，维持其动态平衡，并维持血管内皮细胞的正常生理功能[25]。

另外，不同剂量的麦冬多糖MDG1可增加离体心脏缺血再灌注后的冠脉流量，较快恢复心脏收缩幅度，抑制由缺血再灌注引发的心率加速[26]。

　　3结语

　　综上所述，参麦注射液在防治MIRI上有专门好的临床应用前景，而且也有很多实验证明了参麦注射液无论从结构上仍是功能上，都能显著减轻心肌损伤。

但有些实验给药时刻提前，临床操作起来有些困难。

而且，尚缺乏更深层次的机制研究，例如参麦注射液对MIRI中细胞信号转导途径蛋白激酶C（PKC）途径及真核细胞核转录因子（NFκB）途径影响的研究仍有待进行。

能够展望，随着参麦注射液防治MIRI的实验研究不断深切，其临床应用会愈来愈普遍。

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