课题研究途径研究方法与限制.docx
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课题研究途径研究方法与限制
研究途径研究方法与限制
提要本章分三个部分叙述，即先导化合物的发现、先导化合物优化的一般方法和全新药物设计简介。
先导化合物的发现详细介绍天然生物活性成分和改进现有药物。
先导化合物优化的一般方法主要从药动学和药效学方面的优化进行阐述。
全新药物设计简介作一般介绍。
新药研究是须由分子生物学、生物化学、有机化学、计算机化学、药理毒理学和临床医药学多学科协作，且是耗资大、周期长、风险高的系统工程。
新药的研究开发大致分三个阶段：
第一阶段为发现（Discovery）阶段，即19世纪末至20世纪30年代，其特征是从动、植物体中分离、纯化得到药物；第二阶段为发展（Development）阶段，即20世纪30～70年代，这一阶段为新药发现的黄金时期，其特征是各类合成药物的大量涌现；第三阶段为设计（Design）阶段，始于上世纪70年代，其特征是在用传统方法发现新药日趋困难，对新药的安全性要求越来越高的情况下提出了药物分子设计（Moleculardrugdesign）。
当然，三个阶段不能截然分开。
药物设计的内容概括起来主要有两个方面：
一是开拓（Exploitation）性研究（又称先导化合物（Leadcompounds）的产生），即改进现有药物或有效化合物；二是探索（Exploration）性研究（又称先导化合物的优化LeadsOptimization，或系列设计SeriesDesign），即寻找新的先导化合物或设计新的分子结构。
早在100多年前，EmilFischer提出了以结构为基础的药物设计的概念，他的“锁”与“钥匙”（即受体与配体）的设计思想在现代药物研究中常常被采用。
“锁”是“钥匙”必须匹配的生物靶点，早期的以结构为基础的药物设计，是通过对一系列配体（Ligand）的构效关系分析，获得靶点（Target）结构信息，然后利用这些信息指导配体设计而获得新药。
20世纪60年代Hansch和藤田等同时提出了定量构效关系的研究方法与理论，为新药研究提供了理论基础。
计算机的广泛应用，现代测试仪器和技术的进步，为新药研究与开发提供了新的实验手段。
目前，新药研究仍以先导化合物的发现、优化和构效关系（参见第一章第三节）为基本模式，下面就先导化合物的发现和优化的一般方法进行阐述。
第一节先导化合物的发现
进行新药研究与开发的必要条件需有物质基础，这些物质可以来自天然资源，也可来自合成化合物或其它途径。
从众多候选药物中发现具有生物活性并值得进一步研究开发的化合物，称之先导化合物（LeadCompounds，简称先导物），先导化合物是指可以用来进行结构改造的模型，从而获得预期药理作用的药物。
并不要求先导化合物本身具备很高的生理活性。
一些新分离，并确定结构的化合物，只要有新的结构，在药物研究上就有极大的价值。
先导化合物的产生有多种途径，叙述如下。
一、天然生物活性成分
我国历史悠久，有丰富的医药遗产，是发现先导化合物的宝库，民间治疗疾病的偏方验方，也是获得先导化合物的来源。
时至今日，从动、植物和微生物体内分离具有生物活性的物质（即天然有效成分ActiveprinciplesfromNaturalSources），仍然是先导化合物或药物的主要来源。
（一）植物来源
在药物发展的早期阶段，从植物中开发出许多生物活性成分，这些天然生物活性成分往往有新颖的结构类型，新的结构常常有独特的药理活性，如吗啡（Morphine）、阿托品（Atropine）、利血平（Reserpine）、长春新碱（Vincristine）、喜树碱（Comptothecin）等药物；青蒿素（Artemisinin,15-1）是我国学者20世纪70年代初从黄花蒿（Artermisiaannula）中分离出的倍半萜类化合物，具有强效抗疟作用。
1964年美国北卡罗来纳州三角研究所（RTI）的MonrocWall博士从其西部红豆杉（Taxusbrevifolia）树皮中提得紫杉醇（Taxol,15-2），在治疗乳腺癌、卵巢癌和恶性黑素瘤方面，具有独特的抗癌机理，疗效显著。
过去，对高大乔木活性物质研究较少。
近20多年的研究表明，高大乔木中除了含有一些常见结构类型的化学成分外，尚含有一些结构类型较新颖、生理活性较强的成分，而且发现活性成分的概率较高，如紫杉醇、三尖杉酯碱、喜树碱、番荔枝内酯等都来源于高大乔木。
（二）海洋生物来源
世界海洋面积占地表面积的71%，海洋矿物资源和生物资源都非常丰富，因此有21世纪为海洋世纪之称。
由于受样品采集、提取、分离和结构鉴别等条件限制，对海洋生物进行有组织的研究开展较晚。
20世纪60年代以来的研究表明，海洋生物中所含化学成分结构新颖、复杂，常具有较强的生物活性。
如海洋海绵Hyrtiosaltum所含的细胞毒活性成分AltohyrtinsA,B,C和5-desacetylaltohyrtinA对KB细胞的IC50为0.01～0.3ng/ml；显示了较强的细胞毒活性。
海洋是生物资源的宝库，对海洋生物进行系统的活性成分研究和新药开发，有着广阔前景。
从海洋生物中寻找先导化合物，再经分子改造发现新药，也是具有我国新药研究的特色，符合中国国情的来源。
（三）微生物来源
天然产物的微生物代谢研究可以达到两个目的：
①通过微生物代谢，改变天然产物结构，提高天然产物的活性，降低副作用，达到临床使用的目的。
②采用基因工程的手段，改变微生物的代谢途径，达到生产天然药物的目的。
天然活性成分一般在植（动）物中含量都较低，而且成分复杂，分离困难，生产成本高，很难满足临床需要，同时也造成植（动）物资源的大量破坏，采用基因工程的手段改变微生物的代谢途径，使之大量产生需要的活性成分，即可使生产成本降低，又保护了资源。
如目前美国的科学家采用真菌发酵生产紫杉醇，已取得了较大的进展。
放线菌和细菌在代谢中可产生抑制其它微生物在其周边生长的物质，是各种抗生素的来源。
从20世纪40年代发现青霉素开始，其后以结构改造为代表的半合成抗生素发展异常迅速，现临床应用的抗生素已有100种左右。
如氯霉素类、β-内酰胺类抗生素、氨基糖苷类抗生素、大环内酯类抗生素等重要的抗感染药物。
目前，又将注意力转移到从微生物次生代谢物上，寻找酶抑制剂、免疫调节剂等。
如从土曲霉素菌（Aspergillusterreus）发酵液中分离得到洛伐他汀（Lovastatin），经结构改造，得到半合成辛伐他汀（Sivastatin）。
这两种药物为催化胆固醇合成的限速酶——羟甲戊二酸辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，口服后，很快水解成有活性的β-羟基酸代谢物，从而抑制胆固醇的合成，为常用的新一代降血脂药物。
临床用于降胆固醇，治疗高脂蛋白血症。
新上市的胆囊收缩素（Cholestokinin,CCK）的拮抗剂Devazepide，其先导化合物是从蒜曲霉菌（AspergillusAlliaceus）的代谢产物中发现的CCK-A和CCK-B受体的特异性非肽类拮抗剂Asperlicin（15-3）。
以此化合物为先导物进行结构改造得到的衍生物Devazepid，（15-4）的活性比天然的Asperlicin强1万倍。
从微生物的发酵液中，至少可得到成百上千个类似Asperlicini的化合物，是新型的受体拮抗剂药物的丰富来源。
被动物用作自身保护或麻醉对手的一些动物毒素，其生理活性极高。
如从蛇毒中得到的α-Bungrotoxin可与乙酰胆碱结合；从蜂毒中得到的Apamis可阻断钙离子通道而激活钾离子通道等。
这些毒素均可成为受体、离子通道和酶抑制剂研究的起始物，成为药物研究的重要先导化合物。
（15-3） （15-4）
此外，以体内微量生物活性物质（即内源性活性物质，如脑啡肽Enkephalin、血管紧张素Ⅱ、AⅡ、降钙素Calcitonin、胰泌素Secretin、神经降压素Neurotensin等）为先导物寻找新药是目前又一新兴领域。
二、改进现有药物
对现有药物进行结构改造和结构修饰是获得新药的又一主要途径，这个途径的成功率较高。
通常以改善药物的吸收，减少药物的毒副作用，减少耐受性，以达到药物长效、速效、高效的目的。
（一）改进药效减少副作用
抗组织胺类药物用于治疗过敏，在发挥疗效的同时，往往有引人嗜睡的副作用，应用时受到限制。
如驾驶汽车、火车、飞机不宜使用。
从而促使了新型抗组胺药物的研究，并不断有新药上市，如特非那定（Terfenadine,15-5），苄苯哌咪唑（Astemizole,15-6）等药物，这些药物引起的催眠作用非常小。
现在临床上使用的一大批半合成青霉素，是针对天然青霉素G的不耐酸、不耐酶和抗菌谱窄的缺点进行结构改造而得到的新药。
还有许多抗生素都是经过结构改造或修饰而得到半合成抗生素。
如四环素类的强力霉素（Doxycycline）、米诺环素（Minocycline），强力霉素和米诺环素的抗菌活性和稳定性都比四环素强，临床上已广泛应用。
（二）基于毒副作用发现先导化合物
1942年磺胺异丙噻二唑（15-7）被专门用于治疗伤寒病，但却发现当使用大剂量时，会造成死亡。
死因是由于药物刺激胰腺释放出胰岛素，导致急性和持久地血糖降低，然而没有引起人们利用此毒副作用研究口服降血糖药的注意。
直到1955年，临床上发现氨磺丁脲（Carbutamide,15-8）的降血糖作用强于（15-7），开始用于治疗糖尿病。
以后以磺酰脲为先导物合成大约1万个化合物。
如甲苯磺丁脲（Tolbutamide）、氯磺丙脲（Chlorpropamide）、格列吡嗪（Glipizide，15-9）、格列波脲（Glibomuride,15-10）、格列齐特（Gliclazide,15-11）等，除具有降血糖作用外，还可阻止血小板聚集而阻断糖尿病患者的视网膜病的发展。
（三）利用活性代谢物发现新药
美伐他汀（Mevastatin,15-12）为羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）抑制剂，其分子中含有内酯结构，进入体内被血清或组织中的酯酶酶解后转化成活性代谢物羟基酸，这种羟基酸是与酶的结合基团。
许多研究表明，在酶的活性中心有一个疏水腔，与美伐他汀抑制剂下半部的十氢萘部分结合，导致这种结合非常牢固，成为强效抑制剂。
此外，活性代谢物普伐他汀（Pravastatin,15-13）的活性强于母体化合物，后以此类代谢物为先导物研究开发出他汀类降血脂药氟伐他汀（Fluvastatin，15-14）。
三、药理模型筛选与偶然发现
利用药理模型，检验大量的化合物，以发现临床需要的药物称之筛选，是获得新药的重要途径之一。
在新药发现的历史中，药理模型筛选和偶然发现曾经发挥了很大作用。
如化学治疗药物的先驱和奠基人鲍尔·艾利希研究抗梅毒药物的过程中，是第一个具有现代科学意义的药物筛选例子。
他发现合成染料有选择性地被组织吸收，可能具有杀死寄生虫和病原微生物的作用，于是他用螺旋体Treponema作感染兔子的病原，逐一试验所合成的化合物，得到了具有选择性的抗梅毒的药物胂凡纳明（Arsphenamine）。
在第二次世界大战期间，由国家、制药公司和科研机构联合，寻找代替奎宁的抗疟药的研究是一个典型例子。
当时有17个大学及商业实验室参加，对15000多个化合物进行了筛选。
主要用小鸡作动物模型，每个化合物的评价需用50～120只小鸡，最后获得两个优秀的抗疟药——氯喹（Chloroquini）和伯胺喹（Primaquine）。
筛选方法应用在非抗感染药物如镇痛药（Analgesics），抗炎药（AntiinflammatoryDrugs），抗高血压药（AntihypertensiveAgents）等的研究上也有很多成功的例子。
药理模型筛选需消耗大量的人力物力，盲目性大，命中率低，耗资巨大。
例如现要获得一个新药要合成上万个化合物，耗资数亿美元，需10～12年时间。
尽管如此，目前这种方法仍有一定意义，并且是先导化合物发现的重要途径，其理由有两个:
一是对化合物的作用机制缺乏了解；二是鉴于疾病病理因素的复杂性，人们不能完全预测和控制化合物的生物活性。
许多药物或新的药理作用都是研究者在研究过程中偶然发现（又称幸运发现Serendipity）的，在这个过程中，适时地捕获机遇和仔细地分析与研究，是成功的关键。
例如青霉素的发现开辟了抗生素药物治疗的新纪元，这里Fleming的幸运在于数个机遇凑在一起，被他抓住了。
首先Fleming所在实验室的青霉菌污染了他的培养基，该菌株又是为数不多的青霉素产生菌；其次，他所用的琼脂培养基中有其它细菌与青霉菌同时生长，构成了观察青霉素抗生作用的环境，而且，所设定的培养条件也适合于这两种菌株的生长；最重要的是他在未计划和未预料的试验中，观察到细菌生长点和抑菌圈的出现，并得出正确结论。
由青霉素和头孢菌素等构成的β-内酰胺类药物的发展和应用，是以Fleming的机遇、智慧和勤奋工作而作为开端的。
第一个作为安定药的氯氮卓（Librium，15-15）的发现纯属是偶然性的，Sternbach在从事新型安定药物研究中，原计划合成苯并庚氧二嗪（15-16），当R1为CH2NHCH3，R2为苯基时，并未得到目的物，而得到喹唑啉N-氧化物（15-17），该化合物无安定作用，以致终止研究项目，两年后，在清洗仪器时发现瓶中存在的以为是喹唑啉N-氧化物的结晶，经药理试验，竟意外地发现有明显的安定作用，最后确证该结晶是苯并二氮卓的结构。
先导化合物还可由生物转化、代谢产物，药物合成中间体或应用组合化学（CombinatorialChemistry）方法、三维数据库搜索和全新药物设计（后述）等产生。
限于篇幅，不以叙述。
总之，随着生命科学的进展和新技术、新方法的应用，寻找先导化合物的方法已日趋定向和合理化，将不断缩短新药研究时间，提高发现新药的命中率。
第二节先导化合物优化的一般方法
先导化合物的结构确定之后，需要进行结构和活性的优化，因先导化合物只能提供一种具有特定药理作用的新结构类型，作为线索物质，往往由于在药剂学、药代动力学、药效学的缺点或不足，存在不良反应而不能临床应用，需要对先导化合物进行结构改造或修饰，以优化上述性质。
优化的目的是：
扬弃不利性质，提高和改善所希望的性质。
药物的体内过程可分为三个重要时相，如表15-1所示。
表15-1药物作用过程的三个时相
过程分类
药剂相
药物动力相
药效相
发生的过程
药物的释放
吸收、分布和消除
（代谢及排泄）
药物-受体在靶组织的相互作用
研究目的
优化处方和给药途径
优化生物利用度
优化所需的生物效应
先导化合物的优化（LeadOptimization）这里只讨论药代动力相和药效相方面的优化。
一、药动学方面的优化
利用药代动力学知识，改变化合物的结构及其理化性质，以调节化合物在体内的代谢途径，可能增进化合物的生物利用度和效用。
（一）改变结构调节药物代谢
药物经体内酶的作用可代谢为活性的或无活性的代谢产物，药物结构中受酶发生代谢的部位称为易变部位。
酯键、β-内酰胺环、偶氮键和肽键等是易受代谢进攻部位。
如在其邻近位置引入烷基或体积较大的基团，可因立体障碍而免受或少受酶解。
如果在药物分子中引入易变部分结构，可使化合物易被代谢分解，生物半衰期缩短；如果将原有易变基团通过结构修饰予以保护或稳定化，则可延长药物的生物半衰期。
1.引入易变结构改变药物的生物半衰期为了获得短效的药物，以避免药物在体内蓄积。
如短时静脉全身麻醉药，由于它能在体内脂肪中迅速吸收、分布，因而存在麻醉恢复期较长的缺点。
为了获得超短时作用的静脉麻醉剂，应用代谢降解的理论，也取得一定成效。
例如Estil，（15-18）为一短时静脉麻醉药，它的侧链含有双键，在体内能较快地被氧化而失效，故具短效的性质，为了获得短效药物，将该药物的侧链改成羧酸酯基。
由于羧酸酯受酯酶水解的速度比Estil被氧化的速度要快得多，在体内迅速水解，游离出羧基而失活，这样获得了超短时静脉麻醉药普鲁派尼丁（Propanidid，15-19）。
也可将易变基团换以稳定基团以获得长效药物，如氯磺丙脲（Chlorpropamide，15-20）的生物半衰期为33h，而甲苯磺丁脲（Tolbutamide，15-21），由于甲基在体内能迅速被氧化成羧基而失活，生物半衰期为5.7h。
2.保护或置换易变结构，使之延效或稳定化对于容易受水解酶生化反应的易变基团，可在其邻近部位引入立体障碍取代基，以阻止其水解。
例如，为了防止前列腺素PGE2（15-22）在体内很快失活，将其C15的氢以甲基取代，使易受到15-羟基前列腺素脱氢酶进攻的同一碳原子上的羟基稳定，酯化后的PG15（S）甲基E2甲酯（15-23）与其异构体PG15（R）甲基E2甲酯（15-24）均有抑制胃液分泌作用，为长效口服药。
3.引入选择性生物致活或失活结构，提高药物的选择性药物在体内经代谢后的产物可使其作用消失，也可生成一种对生物体具有毒性的产物。
由于器官和物种不同，它们所含酶的类型和量也有所差异，因此代谢能力也就不同。
这就提供了可获得具有选择性作用药物的基础。
例如哺乳动物体内的羧酸酯酶和酰胺酶水解羧酸酯和酰胺的能力比昆虫中的这些酶强，这是有机磷选择性杀虫剂发展的基础。
我们知道，有机磷酸酯是一种胆碱酯酶抑制剂，因此它是一种对中枢神经有很强毒性的高效杀虫剂。
如果在分子中引入适当的羧酸酯基，所得的化合物在哺乳动物组织中就能将羧酸酯迅速水解而失效，而昆虫体内这种失活进行缓慢，因而可获得对人畜低毒的高效有机磷杀虫药。
例如马拉硫磷（15-25）就是在马拉氧磷（15-26）基础上，通过结构修饰而获得的高效有机磷杀虫药。
有人曾设想过在恶性肿瘤组织中进行选择性生物活化，但至今收效不大，主要原因是由于恶性肿瘤组织和正常组织之间缺乏酶的特异性之故。
（二）改变结构调节药物转运
药物除代谢外，转运也影响其生物利用度和药效。
药物分子中引入限制转运的部分，常能降低毒性和促使作用的局部化。
调节药物在体内转运的方法有：
改变亲水性和亲脂性；引入或除去阳离子或阴离子部分；改变酸碱度；引入烃基与其他适当的稳定或易变结构部分等。
1.引入限制转运的结构部分，控制药物分布降低毒性分子中引入高度离子化基团后，由于高度离子化的化合物唯以透过细胞膜，在消化道吸收差。
即使小部分被吸收，仍有主要部分停留在细胞外的体液中。
经转运很易从肾中滤过排泄，常不在肾小管中再吸收，所以这类化合物排泄迅速，很难甚至不能透过各种生物膜的脂质屏障，于是体内分布受到一定限制。
肝和肾中具有能使各种强酸、强碱类化合物迅速排泄的系统，所以，含有高度离子化的基团的化合物，一般来说是以原型被排泄，这样可避免被肝脏中混合功能氧化酶的代谢，因为混合功能氧化酶常常包括有毒性代谢物的形成。
例如抗胆碱药和抗组胺药，经季铵化形成高度离子化的季铵盐后，并不失去其原来的药效，但可局限于周围器官而不能通过血脑屏障进入中枢。
2.引入限制转运部分结构以获得局部作用的药物对肠道用磺胺类药物的要求是，药物在肠道中有足够的浓度，对这类药物的结构要求是不要被消化道吸收。
如果在磺胺药的基本结构与二羧酸结合形成单酰胺，使有一个羧酸保持为游离羧酸，由于它呈酸性，离子化程度较高，在肠道中难以被吸收。
单酰胺键经肠内酶作用缓慢水解释放出原来的磺胺药物而发挥抗菌作用。
例如琥珀磺胺噻唑（Succinylsulfathiazole，SST.15-27）、酞磺胺噻唑（phthalylsulfathiazole，PST.15-28）等。
3.引入限制转运的部分结构获得选择性局部作用的药物内脏器官的造影，如肾盂、胆囊、支气管等造影剂常用有机碘化合物。
排泄快，溶解度大，可在分子中引入强电离性基团实现，常见的为羧酸。
对肾盂造影来讲，希望造影剂能通过肾脏排泄，这样药物在肾盂的浓度就可提高。
对胆囊造影来讲，希望药物能通过胆道排泄，可调节造影剂的脂溶性的大小来实现。
例如，X线造影剂二碘吡啶类的Diodone的衍生物（15-29）和碘代苯类化合物（15-30）结构中，随着限制基团烃基R的碳原子个数的增多，其脂溶性也随之增大，这样就逐渐减少在尿中排泄，增大在胆汁中排泄，由肾盂造影剂转而成为胆囊造影剂。
4.分子中引入促进转运部分结构，提高药物分子的脂溶性引入促进转运部分结构，使具有适宜的lgP值，则能增进吸收和分布。
例如青霉素的羧基在肠中几乎全部离子化而难于吸收，引入亲脂性基团转变成酯后，大大增进了在肠中的吸收。
如匹氨西林（pivampicillin，15-31），口服吸收的效果比氨苄西林（Ampicillin，15-32）好得多。
这里还应说明的是，形成的酯必须能抵制在胃中PH和肠中PH不致被水解，而又能经肠粘膜吸收后可被血浆酯酶迅速水解释放出活性的青霉素原型。
（三）前药和软药
前药（pro-drug）系指用化学方法由有活性的原药转变成的无活性衍生物，它在体内经酶或非酶解作用释出原药而发挥疗效，并经一系列的代谢转化后排出体外。
前药是生物可逆性（Bioreversible）衍生物。
其目的在于提高生物利用度；增加药物稳定性；减少毒副作用；或促进药物长效化；或掩蔽不适臭味等。
例如肾上腺皮质激素制剂的口服吸收差，若将其21-羟基酯化，做成乙酸酯形成的前药，其吸收性得到明显的改善。
抗精神病药物氟奋乃静盐酸盐肌内注射给药，吸收代谢快，药效只能维持一天。
将氟奋乃静的羟基经酰化反应，生成酯类前药，肌内注射给药后，慢慢吸收，并分解为氟奋乃静而发挥药效，作用时间延长。
如氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯分别可保持药效两周和四周。
含羟基的氯霉素、红霉素经成酯修饰为氯霉素棕榈酸酯、红霉素丙酸酯后，其苦味消除。
一些药物注射给药时，疗效显著，但口服给药则效果不好。
原因之一是这些药物对胃酸不稳定，易被分解失效。
如羧苄西林口服时效果差。
若将其侧链上的羧基酯化为茚满酯，得卡茚西林（Carindacillin，15-33），则对酸稳定，可供口服，而且吸收性也得到改善。
软药（SoftDrug）是近年来提出的一种新的药物设计方法。
它以药物代谢为基本出发点，设计具有生物活性的化合物，其结构类似于已知的活性化合物或具有完全新颖的结构。
软药的特点是在体内产生药理作用后，可按预知的方式（如酶水解）和可控制的速率（如通过改变分子结构上的基团）代谢成无毒的产物，从而达到安全的目的。
软药不同于前药，软药本身是有活性的。
在体内产生药理作用后，经一步酶促反应失活，不会形成有毒的活化中间体，缩短了药物的体内过程，因而使活性与毒性得以分开，提高了治疗指数。
这种新型的温和药物现已应用于抗微生物药物、抗胆碱能药物、甾体消炎药及β-阻断剂等药物设计中，并日益受到人们的重视。
例如肾上腺皮质激素（Adrenocorticoide
Hormones）类药物氢化可的松，局部用药时，若浓度高于体内正常水平，可引起皮肤萎缩、胸腺退化以及抑制肾上腺素，为了将活性与毒性分开，以△3-酮基作为靶基设计了3-螺噻唑衍生物（15-34），在体内水解、键合以至最后释出活性物质。
（15-34）的活性是氢化可的松的4倍，毒性降低了40%左右，使活性与毒性较好地分开，大部分结合在局部的炎症皮肤里，持续释放出活性成分。
二、药效学方面的优化
药效相包括在靶组织中药物与受体相互作用的过程，由此所产生的生化和生物物理变化，最终导致药物的效应，这个过程与药物的化学结构密切相关。
（一）已知药物的结构优化
改变有效成分结构常用的方法是：
将被研究药物结构中除去某些基团；或用其他功能团置换以观察其对生物活性的影响；或将其整体结构剖裂（Dissection）为若干碎片，从这些碎片的结构拟定合成结构简单的化合物进行药理试验，推断发挥药效所必须的部分结构，然后以该部分结构为基础进行构效关系等研究，以获得满意的合成药物。
例如，对镇痛药吗啡（15-35）进行优化中，累计合成了1000多个化合
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