《中国慢性淋巴细胞白血病小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南》要点.docx

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《中国慢性淋巴细胞白血病小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南》要点

《中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南》要点

近年，慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的基础与临床研究，特别是新药治疗方面取得了巨大进展。

一、定义

CLL/SLL是主要发生在中老年人群的一种具有特定免疫表型特征的成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。

二、诊断、分期、预后及鉴别诊断

1.诊断：

达到以下3项标准可以诊断：

外周血单克隆B淋巴细胞计数≥5×109/L。

外周血涂片特征性的表现为小的、形态成熟的淋巴细胞显著增多，其细胞质少、核致密、核仁不明显、染色质部分聚集，并易见涂抹细胞；外周血淋巴细胞中不典型淋巴细胞及幼稚淋巴细胞＜55%。

典型的流式细胞术免疫表型：

CD19+、CD5+、CD23+、CD200+、CD10﹣、FMC7﹣、CD43+；表面免疫球蛋白（sIg）、CD20及CD79b弱表达（dim）。

流式细胞术确认B细胞的克隆性，即B细胞表面限制性表达κ或λ轻链（κλ＞31或＜0.31）或＞25%的B细胞sIg不表达。

与2008版不同，在2016版WHO有关造血与淋巴组织肿瘤分类中提出外周血单克隆B淋巴细胞计数＜5×109/L，如无髓外病变，即使出现血细胞少或疾病相关症状，也不能诊断CLL。

但2018年更新的国际CLL工作组标准仍将此种情况诊断为CLL。

国内绝大多数专家也认为这种情况在排除其他原因导致的血细胞减少后，其临床意义及治疗同CLL，因此应诊断为CLL。

SLL：

与CLL是同一种疾病的不同表现。

淋巴组织具有CLL的细胞形态与免疫表型特征。

确诊必须依赖病理组织学及免疫组化检查。

单克隆B淋巴细胞增多症（MBL）：

MBL是指健康个体外周血存在低水平的单克隆B淋巴细胞。

2.分期及预后：

CLL患者的中位生存期约为10年，但不同患者的预后呈高度异质性。

临床上评估预后最常使用Rai和Binet两种临床分期系统（表1）。

这两种分期均仅依赖体检和简单实验室检查，不需要进行超声、CT或MRI等影像学检查。

这两种临床分期系统存在以下缺陷：

3.鉴别诊断：

根据外周血淋巴细胞计数明显升高、典型的淋巴细胞形态及免疫表型特征，大多数CLL患者容易诊断，但尚需与其他疾病，特别是其他B-CLPD相鉴别。

三、治疗

（一）治疗指征

不是所有CLL都需要治疗，具备以下至少1项时开始治疗。

1.进行性骨髓衰竭的证据：

表现为血红蛋白和（或）血小板进行性减少。

2.巨脾（如左肋缘下＞6cm）或进行性或有症状的脾肿大。

3.巨块型淋巴结肿大（如最长直径＞10cm）或进行性或有症状的淋巴结肿大。

4.进行性淋巴细胞增多，如2个月内淋巴细胞增多＞50%，或淋巴细胞倍增时间（LDT）＜6个月。

当初始淋巴细胞＜30×109/L，不能单凭LDT作为治疗指征。

5.外周血淋巴细胞计数＞200×109/L，或存在白细胞淤滞症状。

6.自身免疫性溶血性贫血（AIHA）和（或）免疫性血小板减少症（ITP）对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳。

7.至少存在下列一种疾病相关症状：

在前6个月内无明显原因的体重下降≥10%；严重疲乏（如ECOG体能状态≥2分；不能进行常规活动）；无感染证据，体温＞38.0，≥2周；无感染证据，夜间盗汗＞1个月。

8.临床试验：

符合所参加临床试验的入组条件。

不符合上述治疗指征的患者，每2～6个月随访1次，随访内容包括临床症状及体征，肝、脾、淋巴结肿大情况和血常规等。

（二）治疗前评估

治疗前（包括复发患者治疗前）必须对患者进行全面评估。

评估内容包括：

病史和体格检查：

特别是淋巴结（包括咽淋巴环和肝脾大小）；体能状态：

ECOG和（或）疾病累积评分表（CIRS）评分；B症状：

盗汗、发热、体重减轻；血常规：

包括白细胞计数及分类、血小板计数、血红蛋白等；血清生化，包括肝肾功能、电解质、LDH、β2-MG等；骨髓活检±涂片：

治疗前、疗效评估及鉴别血细胞减少原因时进行，典型病例的诊断、常规随访无需骨髓检查；常规染色体核型分析（CpG寡核苷酸刺激）；HBV检测；FISH检测del（13q）、+12、del（11q）、del（17p），检测TP53和IGHV等基因突变，因TP53等基因的亚克隆突变可能具有预后意义，故在有条件的单位，可开展二代测序检测基因突变，以帮助判断预后和指导治疗。

特殊情况下进行检测：

（三）一线治疗选择

根据TP53缺失和（或）突变、年龄及身体状态进行分层治疗。

因CLL目前仍为不可治愈的疾病，鼓励所有患者参加临床试验。

1.无del（17p）/TP53基因突变CLL患者的治疗方案推荐：

（1）身体状态良好的患者：

优先推荐：

年龄＜65岁：

氟达拉滨+环磷酰胺±利妥昔单抗（RTX）（FCR）；年龄≥65岁：

苯达莫司汀±RTX。

其他推荐：

氟达拉滨±RTX；苯丁酸氮芥±RTX。

IGHV基因无突变的患者可以考虑伊布替尼。

（2）身体状态欠佳的患者：

优先推荐：

苯丁酸氮芥±RTX；伊布替尼。

其他推荐：

RTX；苯达莫司汀（70mg/m2）±RTX。

2.伴del（17p）/TP53基因突变CLL患者的治疗方案推荐：

（1）身体状态良好的患者：

优先推荐：

临床试验；伊布替尼。

其他推荐：

大剂量甲泼尼龙（HDMP）±RTX；调整的Hyper-CVAD±RTX；氟达拉滨＋环磷酰胺（FC）±RTX；苯达莫司汀±RTX。

如果获得缓解可以考虑行allo-HSCT。

（2）身体状态欠佳的患者：

优先推荐：

临床试验；伊布替尼。

其他推荐：

HDMP±RTX；苯丁酸氮芥±RTX；RTX；苯达莫司汀（70mg/m2）±RTX。

3.染色体复杂核型异常建议参照del（17p）/TP53基因突变的治疗方案推荐。

（四）复发、难治患者的治疗选择

定义：

复发：

患者达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR），≥6个月后疾病进展（PD）；难治：

治疗失败（未获PR）或最后1次化疗后＜6个月PD。

1.含氟达拉滨方案诱导持续缓解＜2～3年或难治患者和（或）伴del（17p）/TP53基因突变CLL患者：

（1）身体状态良好的患者：

优先推荐：

临床试验；伊布替尼。

其他推荐：

HDMP±RTX；调整的HyperCVAD±RTX；FC±RTX；苯达莫司汀±RTX；来那度胺±RTX；奥沙利铂+氟达拉滨+阿糖胞苷±RTX（OFAR）。

如果获得缓解可以考虑行allo-HSCT。

（2）身体状态欠佳的患者：

优先推荐：

临床试验；伊布替尼。

其他推荐：

HDMP±RTX；苯达莫司汀（70mg/m2）±RTX；来那度胺±RTX。

2.持续缓解≥2～3年且无del（17p）/TP53基因突变患者：

（1）身体状态良好的患者：

优先推荐：

重复一线治疗方案；伊布替尼。

其他推荐：

FC±RTX；苯达莫司汀±RTX；HDMP±RTX；OFAR；来那度胺±RTX。

（2）身体状态欠佳的患者：

优先推荐：

伊布替尼；重复一线治疗方案。

其他推荐：

苯丁酸氮芥±RTX；苯达莫司汀（70mg/m2）±RTX；HDMP±RTX；来那度胺±RTX。

（五）维持治疗

1.一线治疗后维持：

2.二线治疗后维持：

（六）新药治疗与新疗法

伊布替尼已经在国内上市。

（七）造血干细胞移植

auto-HSCT有可能改善患者的无进展生存（PFS），但并不延长总生存（OS）期，不推荐采用。

近年来随着小分子靶向药物的使用，allo-HSCT的地位和使用时机有所变化。

适应证：

一线治疗难治或持续缓解＜2～3年的复发患者或伴del（17p）/TP53基因突变CLL患者；Richter转化患者。

（八）组织学转化或进展

对于临床上疑有转化的患者，应尽可能进行淋巴结切除活检明确诊断，当无法切除活检时，可行粗针穿刺，结合免疫组化、流式细胞术等辅助检查明确诊断。

PET-CT检查可用于指导活检部位（摄取最高部位）。

组织学转化在组织病理学上分为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）与经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）。

组织学进展包括：

加速期CLL：

增殖中心扩张或融合（＞20倍高倍视野的宽度）且Ki-67＞40%或每个增殖中心＞2.4个有丝分裂象；CLL伴幼稚淋巴细胞增多（CLL/PL）：

外周血的幼稚淋巴细胞比例增加（＞10%～55%）。

治疗前除进行常规CLL治疗前评估外，还需要进行PET-CT检查或增强CT检查。

1.Richter综合征：

2.CLL/PL或加速期CLL：

（九）支持治疗

1.感染预防：

2.HBV再激活：

3.免疫性血细胞减少：

4.肿瘤溶解综合征（TLS）：

四、疗效标准

在CLL患者的治疗中应定期进行疗效评估，诱导治疗通常以6个疗程为宜，建议治疗3～4个疗程时进行中期疗效评估，疗效标准见表3。

五、随访

完成诱导治疗（一般6个疗程）达CR或PR的患者，应该定期进行随访，包括每3个月血细胞计数及肝、脾、淋巴结触诊检查等。

应该特别注意免疫性血细胞减少症（AIHA、ITP）、继发恶性肿瘤（包括骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病及实体瘤等）的出现。