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抗真菌药物进展,主要内容,侵袭性真菌感染现状简介抗真菌药物进展与分类,侵袭性真菌感染现状简介

（一）,侵袭性真菌感染常常是医院感染主要的致死原因之一，念珠菌病病死率达40%，侵袭性曲霉病病死率达50%以上。

真菌与哺乳动物细胞同属于真核细胞,抗真菌药物作用于真菌细胞同时也易对人体细胞产生毒性作用;此外,临床治疗真菌感染的药物有限、用药剂量较大、疗程长，因此不良反应较多，毒性较大,成为临床应用抗真菌药的主要瓶颈。

掌握各类抗真菌药的PK/PD特点和不良反应，对于临床合理选择和应用抗真菌药物治疗深部真菌感染至关重要。

侵袭性真菌感染现状简介

（二）,真菌感染的危险因素,广谱强效抗生素应用免疫抑制剂广泛使用癌症患者放疗、化疗留置V导管、导尿管、脑室引流管烧伤病人器官移植患者糖尿病患者艾滋病等免疫缺陷患者增多,侵袭性真菌感染现状简介（三）,因癌症治疗后生存期延长，造血干细胞移植，实体器官移植，艾滋病，新型免疫抑制剂等导致的易感人群增加真菌病原体模式改变（能走动、不必卧床的患者增加？

免疫抑制增加？

新化疗/移植方法？

留置导管？

生存期更长？

）新的抗真菌药物,侵袭性真菌感染特征改变,真菌机会感染的危险因素有哪些？

屏障破坏念珠菌属曲霉（肺移植）,暴露地方性真菌病曲霉及其他霉菌,遗传?

念珠菌曲霉.,定量或定性中性粒细胞功能障碍念珠菌属曲霉及其他霉菌,细胞介导免疫缺陷隐球菌地方性真菌病,代谢念珠菌毛霉菌病（高血糖）曲霉（铁过载）,侵袭性真菌感染现状简介（四）,真菌感染对严重败血症结局的影响：

一项在外科危重病患者中进行的多中心配对队列研究（中国）,Xieetal.CritCare2008;12:

1-9.,318名败血症患者中，90名（28.3%）发生侵袭性真菌感染（n=100培养阳性）真菌感染导致ICU时间延长3倍（P0.0001）;住院费用2倍（P=0.001）;死亡率上升（67.8vs.41.2%,P0.001）,侵袭性真菌感染现状简介（五）,侵袭性念珠菌病的发病机制,无疾病,培养/抗原,症状和体征,培养/组织病理学,预后,预防,抢先治疗,经验性治疗,确诊治疗,发病率/死亡率,广谱抗生素,导管,嗜中性粒细胞减少症，肾上腺皮质激素,手术等,G实验,PCR,侵袭性真菌感染现状简介（六）,Pfaller,etal,JClinMicro,Jan2008,Vol.46,No.1,p.150-156,菌株分布（ARTEMIS）:

血液中念珠菌分离结果,侵袭性真菌感染现状简介（七）,A无确立断点AdaptedfromPappasetal.ClinInfectDis.2004;38:

161-189.,念珠菌菌群药敏特征,侵袭性真菌感染现状简介（八）,侵袭性真菌病的抗真菌疗法,细胞膜真菌主要使用麦角固醇代替胆固醇两性霉素B（1958）酮康唑（1982）氟康唑，伊曲康唑（1990年）脂质体两性霉素B制剂（1995-1997年）伏立康唑（2002）泊沙康唑（2007）,细胞壁哺乳动物细胞缺乏葡聚糖，几丁质聚合物组成的细胞壁结构卡泊芬净（2001）米卡芬净（2004）阿尼芬净（2006）,DNA合成与哺乳动物细胞相比，某些化合物可优先被真菌激活，从而抑制了DNA合成氟胞嘧啶（1973）,侵袭性真菌感染现状简介（九）,院内真菌感染发病率逐年上升,MartinGSetal.NEnglJMed2003;348:

1546-54.,150000,1979,1981,1983,1985,1987,1989,1991,1993,1995,1997,1999,2001,5000,10000,15000,25000,75000,225000,革兰阴性菌,革兰阳性菌,真菌,0,年,脓毒血症患者数（例）,一项对10,319,418例脓毒血症患者进行的持续22年的回顾性研究结果,侵袭性真菌感染现状简介（十）,念珠菌感染的发病率及死亡率均较高,近20年来，念珠菌血症的发病率升高约487,Ostrosky-ZeichnerLetal.CritCareMed.2006;34:

857-863.,*所有患者（包括其他疾病患者）,10/100000*,487,2500,10,20,30,40,1000,5000,0,总体念珠菌血症患者数（例）,侵袭性念珠菌病归因死亡率约40-50%,20年前,如今,侵袭性真菌感染现状简介（十一）,念珠菌是ICU中最常见的致病真菌,ICU患者发生念珠菌感染的比例较内科及外科病房高10倍,Ostrosky-ZeichnerLetal.CritCareMed.2006;34:

857-863.,侵袭性真菌感染现状简介（十二）,近5年，非白色念珠菌感染的累计发病率达60,BassettiMetal.BMCinfectdis.2006;6:

21-27.,一项自1999-2003年，对ICU182例念珠菌血症患者的回顾性分析结果1,40%,23%,15%,9%,13%,白色念珠菌,光滑念珠菌,近平滑念珠菌,热带念珠菌,其它,侵袭性真菌感染现状简介（十三）,非白色念珠菌感染比例逐年增加,BassettiMetal.BMCinfectdis.2006;6:

21-27.,一项自1999-2003年，对ICU182例念珠菌血症患者的回顾性分析结果,10,20,30,40,0,1999,2000,2001,2002,2003,年,非白色念珠菌,白色念珠菌,菌株数（株）,侵袭性真菌感染现状简介（十四）,曲霉的发病率远高于临床实际所见，相关死亡率高达80%,一项自2000年-2003年对1850例入住ICU无恶性肿瘤患者的回顾性队列研究结果,MeerssemanWetal.AmJRespirCritCareMed.2004;170:

621625.,发病率,尸检检出率,6.9%,127/1850,27/46,59%,百分率（%）,百分率（%）,80%,死亡率,71/89,侵袭性真菌感染现状简介（十五）,界定易发生非白色念珠菌/曲霉感染的高危人群，结合ICU常规检测手段，早期获取真菌感染线索，是挽救患者生命的有效手段,侵袭性真菌感染现状简介（十六）,侵袭性真菌感染的主要高危因素及人群分类,多部位念珠菌定植,长时间激素治疗,多器官功能衰竭*,COPD,血液恶性肿瘤患者,广谱抗生素的使用,外科手术,糖尿病,中心静脉插管,Ostrosky-ZeichnerLetal.CritCareMed.2006;34:

857-863.MeerssemanWetal.ClinInfectDis.2007;45:

20516,曲霉感染的高危因素,曲霉/念珠菌感染的高危因素,念珠菌感染的高危因素,真菌感染的高危人群分类,*包括肝，肾，心脏功能衰竭,非中性粒细胞缺乏疾病分类COPD多器官功能衰竭脓毒血症治疗方法分类激素治疗既往使用广谱抗生素中心静脉插管腹部外科手术使用呼吸机患者状态血流动力学状态,严重粒细胞缺乏,免疫功能低下的患者,移植患者,入住ICU,多部位念珠菌定植,广谱抗生素的使用,外科手术,糖尿病,中心静脉插管,严重粒细胞缺乏,免疫功能低下的患者,移植患者,入住ICU,侵袭性真菌感染现状简介（十七）,入住ICU与非白色念珠菌及曲霉感染具有较高的相关性,ShorrAFetal.CritCareMed.2007;35:

1077-1083MeerssemanWetal.AmJRespirCritCareMed.2004;170:

621625.,发生侵袭性曲霉感染的非血液恶性肿瘤患者，入住ICU后平均约21天确诊2,入住ICU的真菌感染患者中，约63.2%的患者感染非白色念珠菌1,侵袭性真菌感染现状简介（十八）,抗菌药物进展与分类

（一）,多烯类抗生素类两性霉素、制霉菌素、克念霉素、帕曲霉素、灰黄霉素等吡咯类克霉唑、咪康唑、酮康唑/氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等氟胞嘧啶5-氟胞嘧啶烯丙胺类萘替芬、特比萘芬、布特奈芬棘白菌素类（-1,3-葡聚糖合成酶抑制剂）卡泊芬净（Caspofungin）、米卡芬净（micafungin）、anidulafungin其它环吡酮胺、阿莫罗芬、利拉奈特,抗菌药物进展与分类

（二）,抗菌药物进展与分类（三）,唑类抗真菌药吡咯类抗深部真菌药由咪唑类发展到三唑类。

从第一代发展到第三代，第三代吡咯类属于三唑类。

抗菌药物进展与分类（四）,唑类抗深部真菌药分类,抗菌药物进展与分类（五）,咪唑类1、咪唑类抗真菌药的咪康唑由于抗菌活性低，美国等国家只有局部外用剂型用于浅部真菌病，不再作为全身给药。

全身用药已从2002版我国基本药物中删除。

2、酮康唑由于不良反应严重已很少作为全身用药。

酮康唑片剂已从我国基本药物名单中删除。

三唑类抗深部感染真菌药的分类,抗菌药物进展与分类（六）,三氮唑类的基本结构为,抗菌药物进展与分类（七）,目前临床应用或正在研究的三氮唑类按其结构类型可分为两类1、氟康唑类（芳基三氮唑丙醇衍生物）,抗菌药物进展与分类（八）,3位侧链：

氟康唑R伏立康唑雷伏康唑,（次甲基三唑）,（乙基-5-氟嘧啶）,（乙基氰基噻唑）,抗菌药物进展与分类（九）,氟康唑类（苯乙基三唑类）短链三唑类（3位侧链，12个芳香环）,（三唑环）,（5-氟嘧啶）,（氰苯噻唑）,抗菌药物进展与分类（十）,2、伊曲康唑类（芳基乙基三氮唑环戊缩酮）类化合物,（环戊缩酮）,抗菌药物进展与分类（十一）,伊曲康唑类（苯乙基环氧戊环三唑类）长链三唑类（3位侧链，45个芳环）,抗菌药物进展与分类（十二）,两类抗真菌药物化学结构的不同，决定了两类抗真菌药物不同的“命运”！

作用机理,1、三唑类抗真菌药分子中都有无取代基的三唑环作为药效基团的主环，亦称A环，A环上1位N原子通过一个次甲基与中心C原子相连。

抗菌药物进展与分类（十三）,2.三唑A环4位N原子是与真菌P450酶上血红素铁相结合的关键活性部分。

3.都有一个与中心C原子相连接的2、4位卤代苯基，卤代的规律是氟取代苯基的活性高于氯取代苯基。

作用机理（续）,抗菌药物进展与分类（十四）,羊毛甾醇的C14去甲基化是真菌麦角固醇生物合成的关键步骤，需要专一的氧化催化酶：

14去甲基化酶（CyP450-14去甲基化酶，CyP450-14DM，或CyP51，基因编码为ERG11/ERG16）,作用机理,抗菌药物进展与分类（十五）,唑类抗真菌药是麦角固醇合成酶抑制剂，通过抑制CyP450-14DM阻止麦角固醇的合成，使其底物14甲基羊毛固醇在真菌细胞内积累，导致细胞内容物渗出和细胞膜的改变。

三氮唑的4位N原子与靶酶CyP450-14DM上的铁原子以共价键结合，抑制了靶酶的催化活性。

作用机理（续）,抗菌药物进展与分类（十六）,与Fe形成配位键（以共价键结合）,CyP450-14DM,CyP450-14DM,抗菌药物进展与分类（十七）,多数抗真菌药物药效学/药动力学关系尚不够明确与完整【1,2】接受抗真菌药物治疗患者病情复杂，其治疗效应尚与患者基础疾病及自身免疫力有关虽抗菌药物血药浓度可替代不同组织中浓度以及产生毒性反应器官中药物浓度，但在血管浓度与效应关系不肯定情况下就存有困难【2】,抗真菌药物应用困难,1AndesD,AntimicrobAgentschemother2003;47:

1179-862AndesD,InfectDesclinNorthAm2006;20:

679-97,抗菌药物进展与分类（十八）,虽然本类药物与氨基糖苷类、氯霉素、万古霉素等相比，其药效学/药动学相关性资料尚欠完整，血药浓度监测临床实践尚处于婴儿期，但在最佳化剂量选择、降低不良反应、保证安全性上已显示了其价值。

首先，氟胞嘧啶监测已有充分临床资料，其它个体间和个体内动力学参数变异较大，三唑类药物的监测对剂量选择具有重要意义。

棘白菌素将随着更多研究和临床经验积累其血药浓度监测也将有所发展。

抗真菌药物血药浓度监测必要性,抗菌药物进展与分类（十九）,谢谢！