第八章 疾病状态下的临床药物代谢动力学特征.pptx

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第八章疾病状态下的临床药物代谢动力学特征,1,生理条件的改变,药物的体内过程,概述,病理改变对药物代谢动力学的影响较大的疾病：

1、肝功能障碍2、肾功能障碍3、充血性心力衰竭4、内分泌疾病,2,本章主要内容,掌握肝病时的药动学改变；掌握肾病时的药动学改变以及给药方案调整；,熟悉充血性心力衰竭和内分泌疾病的药动学改变；了解肥胖者和癌症患者的药动学改变。

3,肝血流量下降代谢酶减少或活性降低蛋白质合成减少生物转化功能障碍胆汁排泄障碍侧支循环的建立,病理生理改变药动学变化,吸收分布代谢排泄,肝功能不全患者,4,第一节肝功能异常时人体临床药物代谢动力学,第一节肝功能异常时人体临床药物代谢动力学肝脏疾病时影响药物代谢动力学的因素CYP含量和活性下降肝清除率下降药物与血浆蛋白结合率降低肝血流量减少首关效应低下和生物利用度增加,5,一、CYP含量和活性下降,6,急性肝病：

CYP活性几乎不发生变化或轻度改变慢性肝病、肝硬化：

CYP活性明显下降

（一）CYP含量减少安替比林在脂肪肝、酒精性肝炎和肝硬化时仅为正常肝的63、36和47

（二）CYP的活性下降肝硬化时CYP的总量以及CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4的活性均明显降低,脂肪肝、酒精性肝炎和肝硬化患者体内安替比林的药动学参数,临床分类,7,药动学参数CYP（nmol/g）,t1/2,ClAUCVd,肝脏CYP酶含量在脂肪肝、酒精性肝炎和肝硬化时仅为正常肝的63%、36%和47%。

AUC值增大、清除率下降、血浆半衰期明显延长。

8,HBV感染对人肝CYP3A4酶蛋白表达的影响,肝脏细胞色素P450-3A4,药物可的松阿霉素雌二醇吗叮晽长春新碱阿普唑伦芬太尼洛伐他汀阿司咪唑卡马西平克拉红霉素环孢霉素环磷酰胺.,感染HBV,药物代谢缓慢药物浓度超出安全范围,毒性增加,HBV感染对人肝CYP3A4酶活性影响的临床意义,9,抑制,二、肝清除率下降,10,肝疾患时肝清除率明显降低肝硬化时由于肝细胞广泛被破坏，导致CYP的量和功能明显降低，肝内在清除率下降肝血流量大幅度下降肝硬化时半衰期延长的药物,加大了药物中毒的危险性,肝功能损害程度与药物代谢酶的内在清除率的关系,药物清除率随肝病程度加重而降低不同药代酶的内在清除率降低速度及程度不一致情形一：

下降慢且程度较小CYP2D6葡萄糖醛酸转移酶中、重度肝损时才降低重度肝损时尚有50%以上情形二：

降低快而明显CYP3A4、CYP2C19轻度肝损时明显降低重度肝损时保留不到20%,11,药物的肝清除率公式：

CLHQfuCLint/（Q+fuClint）,12,（式1）,Q为肝血流量、fu是血浆游离药物浓度与总药物浓度的比例分数、CLint为内在清除率（intrinsicclearance）CLint反映了肝脏药物代谢、排泄的能力。

定义：

药物在消除脏器中的消除速度与从该脏器流出血液中游离药物浓度的比值。

二、肝清除率下降,肝血流量明显减少时肝清除率,13,二、肝清除率下降,当fuCLintQ时，CLH也Q随之显著下降，如利多卡因即药物的肝清除率与肝血流量相等符合这种条件的药物被即称使为在肝肝硬血化流时限肝速血药流量物减少，肝（flowlimiteddrug）清除率的变化也不明显，如华法林当fuCLintQ时，CLHfuCLint符合这种条件的药物被称为肝代谢活性限速药物（capacitylimiteddrug）肝代谢活性限速药物中血浆蛋白结合率90%符合这种条件的药物被称为蛋白结合感受型药物（proteinbindingsensitivedrug）,二、肝清除率下降,进入肝脏的药量=QCA肝脏摄取药物的速率=Q（CA-CV）CA进入肝脏时的血药浓度；CV离开肝脏时的血药浓度肝摄取比：

E=Q（CA-CV）/（QCA）=（CA-CV）/CAE为被肝摄取的药物的百分比肝清除率：

CLH=QE=Q（CA-CV）/CA,14,二、肝清除率下降,结合式1：

E=fuCLint/（Q+fuClint）如果药物仅从肝清除，则生物利用度：

F=1-EE=（CA-CV）/CACLH=QE=Q（CA-CV）/CA当CA=CV，药物没有被肝脏摄取，则E=0；CLH=0当CACV，药物全部被肝脏摄取，则E=1；CLH=Q,15,二、肝清除率下降,E0.3为低摄取比药物特点：

CLint低，肝脏代谢这类药物能力较低；受肝血流量影响小；首关效应不明显；生物利用度高。

E0.5为高摄取比药物,16,急性肝炎时高提取率药物的清除率和半衰期,药物,17,清除率（ml/min/kg）半衰期（h）摄取比（E）,正常正常,急性病毒急性病毒,二、肝清除率下降,肝硬化时低提取率的药物清除率和半衰期,二、肝清除率下降,18,注：

*ml/min/kg,三、药物与血浆蛋白结合率降低,原因：

1、肝脏功能障碍，肝脏的蛋白合成功能下降2、内源性抑制物蓄积血浆中游离脂肪酸、胆红素、尿素内源性抑制物能与药物竞争血浆蛋白的结合部位危害：

血浆中游离型增多，容易导致药物过量和中毒,19,低蛋白血症：

肝硬化时游离型药物浓度改变（%）,20,效应结果：

高蛋白结合率的药物：

游离药物浓度显著升高Vd低疗效显著影响毒副反应低蛋白结合率的药物：

游离药物浓度变化不明显高胆红素血症：

肝病时游离胆红素升高，与药物竞争结合白蛋白，使血液中游离药物浓度,三、药物与血浆蛋白结合率降低,表观分布容积和血浆中药物（占体内总量的%）的关系,三、药物与血浆蛋白结合率降低,21,分布容积小的药物（L/kg）1.非甾体性抗炎药：

保泰松0.1布洛芬0.14丙磺舒0.2,22,2.抗凝血药：

羟基保泰松0.1乙酰水杨酸0.15华法林1.0,3.口服降糖药：

甲磺丁脲0.15氯磺丙脲0.090.17青霉素类和磺胺类：

羧苄西林0.18头孢唑啉0.12磺胺异噁唑0.15利尿药：

依他尼酸0.18降血脂药：

安妥明0.1,三、药物与血浆蛋白结合率降低,1.抗精神病药：

23,2.受体阻断药：

氯丙嗪20氟哌啶醇1780普奈洛尔8.9美托洛尔4.2,3.三环类抗抑郁药：

丙咪嗪2040去甲丙咪嗪2259去甲替林2057,分布容积大的药物（L/kg）,三、药物与血浆蛋白结合率降低,肝病时蛋白结合率下降的药物游离型增加游离型增加,三、药物与血浆蛋白结合率降低,24,肝硬化时药物分布容积和半衰期的变化,t1/2=0.693Vd/CLH,25,三、药物与血浆蛋白结合率降低,四、肝血流量减少,26,正常人肝血流量为心输出量的1/4，约1.5L/min肝血流的75%由门静脉供给，25来自肝动脉肝硬化时由于肝外侧枝循环的形成，门静脉血流的5075不经肝而进入大循环，导致肝血流量明显减少。

“门静脉-体静脉”侧枝循环的建立口服药物肠道吸收门静脉肝脏代谢50%75%体循环全身组织器官,肝硬化时,Fig1a-normalanatomy,FIG1b-Thearchitectureofintrahepaticshunt,27,Fig1c-Theextrahepaticshunt,四、肝血流量减少,当fuCLintQ时，CLHfuCLint符合这种条件的药物被称为肝代谢活性限速药物（capacitylimiteddrug）,28,四、肝血流量减少,CLHQfuCLint/（Q+fuClint）（式1）肝血流量明显减少时肝清除率当fuCLintQ时，CLH也Q随之显著下降，如利多卡因即药物的肝清除率与肝血流量相等符合这种条件的药物被称为肝血流限速药物,（flowlimiteddrug）即使在肝硬化时肝血流量减少，肝,清除率的变化也不明显，如华法林,五、首关效应低下和生物利用度增加,29,导致药物的首关效应低下的原因1、肝硬化时门静脉回流受阻，肝血流量减少2、肝内在清除率降低，肝摄取比下降3、肝外侧枝循环的形成，药物不经肝转运导致生物利用度增加的原因首关效应低下,肝高摄取药物如拉贝洛尔、利多卡因、普萘洛尔、喷他佐辛等首关效应明显，AUC和生物利用度增加显著甲苯磺丁脲、茶碱等几乎无首关效应的药物，其AUC和生物利用度变化不明显,30,五、首关效应低下和生物利用度增加,常见的有明显首关效应的药物,31,案例：

1、受体阻断剂拉贝洛尔口服可吸收，易从肝清除，有首过效应。

健康人和慢性肝疾病患者静脉注射后药动学参数无明显变化，但口服后，慢性肝疾病患者拉贝洛尔的Cmax和AUC分别增加了4倍和2.9倍，生物利用度也增加了33%63%。

32,五、首关效应低下和生物利用度增加,静脉注射和口服拉贝洛尔后血药浓度的变化A：

健康者；B：

慢性肝疾病患者,五、首关效应低下和生物利用度增加,33,案例分析：

首过效应的概念是药物经胃肠道吸收后被肠道和肝脏的酶所代谢，致使进入体循环的药物量减少。

因此无论是健康人还是慢性肝疾病患者静脉注射后拉贝洛尔后药动学参数无明显变化。

但是慢性肝疾病时，由于门静脉回流障碍，使肝血流量明显减少，肝内在清除率和肝摄取比下降而导致药物的首过效应低下，因此口服拉贝洛尔时，Cmax和AUC增大，生物利用度增加。

34,五、首关效应低下和生物利用度增加,经胆道排泄的药物特点：

可主动分泌药物是极性物质相对分子量300（5000以内），500左右胆汁排泄率高胆汁排泄：

对肾脏排泄有一定的补偿作用，是药物体内消除的重要影响因素之一肝肠循环：

延长药物作用的时间,胆汁清除率,胆汁流量胆汁药物浓度血浆药物浓度,35,六、胆汁排泄减少,36,效应变化：

肝脏疾病或胆道梗阻时，由于胆汁分泌减少或胆汁淤积，都能影响药物经胆汁排泄胆汁排泄药物体内蓄积肝病状况下，胆道感染时抗生素的治疗效果下降！

六、胆汁排泄减少,不同肝脏疾病对药代动力学的影响,七、肝疾患用药时的注意事项,38,1.药物的肝清除率下降,蛋白结合降低Cmax和AUC增大药物的血浆半衰期延长,药物在体内蓄积,为了安全有效用药，肝病时应对其剂量进行调整,肝功能障碍对药动学的影响主要是：

在肝脏进行代谢的药物：

药物消除速率、程度均降低（清除率下降）具有首过消除效应的药物：

生物利用度增大蛋白结合降低：

游离药物浓度升高Cmax和AUC增大药物的血浆半衰期延长药物胆汁排泄减少、减慢药效增强、体内蓄积,39,七、肝疾患用药时的注意事项,原则一：

尽量选择不经肝脏代谢又对肝脏无毒性的药物，避免肝脏功能的进一步损害,原则二：

精简用药种类，减少或停用无特异性治疗作用的药物不宜使用疗效不确定的“保肝药”，而加重肝脏消除负担宜停止用药，充分卧床休息,41,原则三：

避免选用经肝脏代谢活化的前体药物，直接选用活性母药肝功能障碍时使用糖皮质激素，应选用泼尼松龙和氢化可的松，避免使用泼尼松和可的松：

泼尼松和可的松必须在肝脏代谢为泼尼松龙和氢化可的松才能起效环磷酰胺无抗肿瘤活性，必须在肝脏代谢为磷酰胺氮芥才有抗瘤作用，肝功能障碍时不宜使用依那普利活性低肝内水解成二羧酸依那普利拉，作用是依那普利的10倍以上,42,原则四：

评估肝功能受损程度，结合药物经肝脏清除的程度和肝毒性大小，选择用药必须使用对肝脏有毒性的药物时：

应进行严密的生化监护抗结核治疗药物利福平、异烟肼都有肝损害，应定期检查肝脏功能（转氨酶、胆红素等）必须使用经肝脏代谢的药物时：

应适当调整剂量中度肝硬化患者术中及术后使用吗啡、芬太尼等麻醉镇痛药时，剂量应减半,43,原则五：

正确解读血药浓度监测结果,44,考虑蛋白结合率的影响血药浓度测定值：

全血浓度，肝功能损害游离药物某药的正常蛋白结合率99%，某肝硬化患者TDM测得全血浓度为A，则推测的游离药物浓度为1%A。

而该患者实际蛋白结合率98%，实际游离药物浓度为2%A，比预计值增加一倍,考虑活性代谢物的影响,降压药：

氯沙坦E3174/羧酸代谢产物（活性是母药的1040倍）肝硬化患者口服50mg,血药浓度：

增加4倍（效应）增加2倍（浓度）Q:

如何进行剂量调整？

1.剂量减半2.剂量减到1/4,原则六：

充分考虑肝功能障碍时机体对药物敏感性的变化避免使用易诱发肝昏迷的药物：

中枢抑制药（镇静催眠药、麻醉镇痛药）、强效利尿剂等避免使用ACEI、NSAID，以免诱发急性肾衰竭,45,第二节肾脏功能异常时人体临床药物代谢动力学,46,肾脏功能异常影响：

肾小球滤过率肾血流量肾小管分泌肾小管重吸收,

（一）药物的吸收减少以及生物利用度改变,肾功能障碍,尿毒症,胃炎,消化道管壁水肿,药物的吸收减少,肾功能障碍,肾脏对废物的排泄功能下降,血氨和胃内氨浓度升高,胃内容pH升高,药物的解离度发生变化影响口服药物从胃肠道的吸收,生物利用度降低,双氢可待因的AUC比正常人的AUC高70,47,一、肾脏功能异常时临床药动学的改变,

（二）药物的血浆蛋白结合率以及分布容积的改变,弱酸性药物+白蛋白：

弱碱性药物+1-酸性糖蛋白：

或不变1、蛋白合成功能下降，产生低白蛋白血症，使蛋白数量减少，药物的蛋白结合位点数下降2、诱发尿毒症的内源性物质（如脂肪酸、芳香氨基酸、肽类等）以及某些药物代谢产物蓄积，从而竞争药物与白蛋白的结合部位3、尿毒症时药物的白蛋白结合部位发生结构或构型改变，使药物的亲和力降低,48,蛋白结合降低,如苯妥英钠、,

（二）药物的血浆蛋白结合率以及分布容积的改变,如地高辛,肝脏代谢,组织移行,肾脏排泄,分布容积1增大多西霉素、头孢菌素类2不变3降低,游离型药物升高中毒,49,肝肾疾病时药物与蛋白结合率下降的机制,

（二）药物的血浆蛋白结合率以及分布容积的改变,50,肾机能低下时酸性药物的蛋白结合率（）,药物苄星青霉素头孢唑啉氯贝特氯唑西林双氯西林氟氯青霉素呋塞米吲哚美辛美托拉宗萘普生戊巴比妥苯妥英吡咯他尼,肾机能正常66859795979496909599.8668894,肾机能低下44699180919294909099.2597488,磺胺水甲杨恶酸唑华法令,876699,744298,51,苯妥英钠蛋白结合率改变,治疗的总血药浓度范围:

10-20mg/L;治疗的游离药物浓度-mgL,尿毒症或低蛋白血症时对苯妥英钠血浓度（,药物浓度,消除增加,g/mL）的影响药物浓度1.0,药物浓度游离型1.0结合型9.0总浓度10.0,蛋白结合率5.54.510.0,4.55.5,降低,达稳态时,52,（三）药物的代谢发生改变,主要经肝脏代谢而消除的药物，在肾功能不全时其消除速度发生变化。

肾功不全时消除速度发生改变的肝代谢型药物主要代谢反应类型药物消除速度,53,氧化反应,安替比林苯妥英氢化可的松异烟肼普鲁卡因胺肼屈嗪胰岛素普鲁卡因,加快加快减慢减慢减慢减慢减慢减慢,还原反应,乙酰化反应,水解反应,肾脏为仅次于肝脏的代谢器官如：

水杨酸盐，吗啡，胰岛素等。

肾脏疾病时可影响药物在肝脏的代谢首关消除，效应Clint改变，如阿托品活性代谢物或毒性产物在体内积聚哌替啶（镇静、镇痛）去甲哌替啶（癫痫发作）普鲁卡因胺乙酰普鲁卡因胺（活性代谢物）,54,（三）药物的代谢发生改变,代谢产物排泄受阻毒素潴,肾衰留,生物酶活性受影响（特别是肝微粒,体酶系）影响药物代谢肾衰肾性贫血组织供氧减少影响药物氧化反应、代谢,（三）药物的代谢发生改变,55,（四）药物的排泄发生改变经肾脏排泄比例低的药物，其排泄的程度受影响较小经肾脏排泄比例高的药物，在肾功能不全时对药物排泄的影响较大主要经肾脏排泄的药物在肾功能不全时PK的变化1、消除变慢、消除半衰期延长肾功能不全时原形药或其活性代谢物蓄积在体内2、Cmax和AUC增大、药理作用增强3、易产生毒性反应,56,肾小球滤过：

减少肾小管分泌：

减少肾小管重吸收：

增加主动转运：

有机酸转运、有机碱转运被动转运：

尿pH，尿流速率肾血流量：

减少,57,（四）药物的排泄发生改变,（四）药物的排泄发生改变a主要以原形排泄的药物减量或延长给药间隔b活性或毒性代谢产物主要经肾排泄的药物减量给药c主要通过肝脏代谢从体内清除、仅15以下以原形由肾排泄的药物常用剂量,58,（四）药物的排泄发生改变,不同程度肾功能障碍患者体内替莫普利和依那普利的血药浓度变化,59,（四）药物的排泄发生改变,60,分析：

替莫普利给药后，18%24%从尿中排泄，36%44%经粪便排泄。

即除了经肾排泄外还可以经胆汁排泄。

因此，当肾功能不全时，尽管尿中排泄率减少，但由于还可经胆汁排泄，所以对血浆中替莫普利的浓度影响不明显。

但依那普利则主要经肾脏排泄，当肾功能不全时，血浆中其活性代谢产物依那普利拉的浓度明显增加。

原形药或其代谢产物蓄积在血中，容易导致药物中毒。

61,肾功能不全时消除半衰期延长的部分药物,药物,清除半衰期（h）,（四）药物的排泄发生改变,肾功能不全时，机体感受型发生变化。

例如：

尿毒症患者：

对儿茶酚胺的升压反应性降低；吲哚洛尔抑制心率加快作用增强；肾功能不全：

对胰岛素的感受性下降,62,（五）机体对药物的感受型发生改变,（六）血液透析对药代动力学的影响血液透析时，除了对机体有害的物质被排出外，使用中的药物也有被排出的可能。

63,影响药物在血液透析中被排出的因素,64,分子量的大小分子量500的药物容易在透析中被排除如：

万古霉素（分子量3300）、肝素（分子量600020000）几乎不被透析所清除蛋白结合率药物被透析排除的程度随蛋白结合率的增加而减弱如：

普奈洛尔的分子量259，但蛋白结合率高达9094，因此不容易被透析所排除肾功能不全时血浆蛋白量低下，游离型药物的比例增加因此通过透析膜的比例也增加,水溶性水溶性大的药物容易被排除分布容积分布容积大的药物一般容易分布在组织中，血液中浓度一般较低，不容易在透析时被排除,65,影响药物在血液透析中被排出的因素,如体内药量的30%被排除，则需透析后补充剂量,二、肾功能不全时给药方案的调整,66,根据血清肌酐值估算法成年男性：

CLcr（ml/min）=（140-年龄）体重/（72-血清肌酐值）成年女性：

CLcr（ml/min）=（140-年龄）体重/（85-血清肌酐值）（年龄：

岁；体重：

kg；血清肌酐值：

mg/dl）根据尿肌酐、尿量和血清肌酐值计算CLcr（ml/min）=UcrVu/（Scr-t）（Ucr尿肌酐浓度；Vu尿量；Scr血清或血浆肌酐浓度；t收集样品的间隔时间）,根据肾功试验调整剂量即在肾功能轻、中和重度损害时，将每日剂量分别降为原剂量的1/22/3、1/51/2和1/101/5；或给药间隔延长至正常的1.52倍、25倍和510倍。

肾功能试验中以内在肌酐清除率最具参考价值；在肾功正常时其为90120ml/min。

二、肾功能不全时给药方案的调整,67,无论哪一种方法都需计算出剂量调整系数（dosageadjustmentcoefficients），即肾脏排出给药剂量的百分数（或分数）,68,剂量调整系数的计算公式剂量调整系数=1-F（1-CLcr/100）CLcr表示病人的肌酐清除率F代表肾功能正常时经肾脏排出给药剂量的百分数（或分数）计算剂量调整系数的意义可了解肾功能异常时药物经肾脏排出给药剂量的百分数；将其与肾功能正常时相比，可间接了解肾功能损害的程度,某男性肾功能不全患者的血清肌酐清除率降低，仅为30ml/min，F值为0.9，即肾功能正常时该药经肾脏排出给药剂量的90%。

代入公式求得剂量调整系数为0.37，即肾功能不全时该药经肾脏排出给药剂量的37%，为正常时的41%。

69,二、肾功能不全时给药方案的调整举例：

尿中排,肌酐清除率（mLmin-1）,剂量调整系数表,70,二、肾功能不全时给药方案的调整,常用的调整剂量方法：

延长给药间隔时间而剂量不变R=CLcr（p）/CLcr（n）T=t/R（CLcr（p）患者的肌酐清除率；CLcr（n）正常人的肌酐清除率;T患者的给药间隔；t正常人的给药间隔）减少给药剂量而给药间隔时间不变D=dR（D患者的给药间隔；d正常人的给药间隔）既减少给药剂量又延长给药间隔G=1-f（1-CLcr（p）/CLcr（n）T=t/G;D=dG,71,举例1：

庆大霉素主要从肾排泄，对于肾功能正常者，每8小时给药一次。

肌酐清除率为100ml/min。

现有一肾功能不全患者其肌酐清除率为40ml/min，此时如不改变给药剂量，应该将给药间隔调整至多少小时为宜？

R=CLcr（p）/CLcr（n）=40/100=0.4T=t/R=80.4=20（h）即当肾功能不全的患者的肌酐清除率仅为正常时的40%，给予庆大霉素的给药间隔应延长2.5倍。

72,二、肾功能不全时给药方案的调整,举例2：

庆大霉素主要从肾排泄，对于肾功能正常者，每次给药量为160mg。

肌酐清除率为100ml/min。

现有一肾功能不全患者其肌酐清除率为40ml/min，此时如不改变给药间隔，应该将给药剂量调整至多少为宜？

R=CLcr（p）/CLcr（n）=40/100=0.4D=dR=1600.4=64（mg）即当肾功能不全的患者的肌酐清除率仅为正常时的40%，给予庆大霉素的给药剂量应为正常人的40%。

73,二、肾功能不全时给药方案的调整,肾功能损害程度与肌酐清除率,二、肾功能不全时给药方案的调整,双异丙吡胺在肾衰时给药方案的调整,二、肾功能不全时给药方案的调整,肾功能不全时头孢菌素的给药剂量与间隔,药物肌酐清除率（ml/min）给药剂量（g）给药间隔（h）,头孢噻吩,80-502.06,50-2525-10,10-2,头孢唑啉,254-35,54-11,1065-5050-2525-10,头孢孟多,10-2,250-3150-16,头孢他定,15-6,5,1.51.00.50.50.250.1250.250.1250.250.1251.50.751.50.751.00.50.750.50.50.251.01.00.50.5,666881218-24688121212242448,第三节充血性心力衰竭的药物代谢动力学,

（一）药物吸收减少充血性心力衰竭时药物代谢动力学改变的原因心肌收缩无力心输出量明显减少,PK改变,充血性心力衰竭,交感神经功能亢进水、钠储留静脉压升高肠黏膜水肿、,淤血、胃排空速度减慢、肠管蠕动运动减弱、胃肠道分泌液的减少,吸收减少、生物利用度降低,77,

（二）表观分布容积减少,理论上,浮肿而导致血管外组织液增加,肝脏淤血导致肝功能下降而使白蛋白合成减少,血浆蛋白结合率下降，游离型药物浓度增大,表观分布容积增大,临床上,有效循环血量的明显减少,表观分布容积减少,给充血性心力衰竭病人投与利多卡因后，其表,观分布容积约减少50,78,（三）药物的代谢能力下降,充血性心力衰竭,肝脏淤血、低血氧症营养不良,CYP活性下降,肝内在清除率下降,氨替比林的血浆清除率下降19，半衰期延长40。

AUC增大32（四）脏器血流减少，药物消除变慢,肝血流量减少,肝药酶活性降低，消除速率下降总体清除率减少,利多卡因肝清除率下降，血中浓度上升,肾血流量减少,GFR下降,肾清除率减少,79,（五）首关效应减少、生物利用度增加,80,肝CYP活性降低，肝内在清除率下降而导致肝脏的首关效,应减少，生物利用度增加心力衰竭病人口服哌唑嗪后首关效应明显降低，生物利用度增加、t1/2延长、AUC明显增加,（六）药物的排泄减少,初期代偿,肾血流量的低下对肾小球滤过率影响不大,失代偿肾局部的肾素、血管紧张素被激活，使肾小球输出小动脉的收缩程度大于输入小动脉，导致肾小球高压、肾小球滤过率明显减少而使药物的排泄降低,第四节内分泌疾病的药物代谢动力学,81,一、甲状腺疾病的药物代谢动力学主要包括甲状腺功能亢进（甲亢）和甲状腺功能低下（甲低）吸收甲亢胃排空速度加快普萘洛尔、对乙酰氨基酚等药物在小肠的吸收加快肠蠕动加快药物吸收增加药物吸收减少甲低消化道运动减弱某些药物的吸收速度下降普萘洛尔、对乙酰氨基酚等药物的吸收在甲低时减少,表观分布容