盐酸环丙沙星生产1.docx
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盐酸环丙沙星生产1
文件编码：
公司企业标准
盐酸环丙沙星生产
工艺规程
有限公司
年月日颁布年月日执行
生产工艺规程文件登记表
文件
名称
生产工艺规程
颁发日期
年月日
颁发
部门
GMP办
生效日期
年月日
文件
编号
分发部门
原规
程号
无
版本号
第版
文件
编制
新订
□
修订
复审
□
编制人
审核人
批准人
编制
依据
国家食品药品监督管理局国家药品标准颁布件、GMP
批准
文号
复制人
复核人
复制份
生产工艺规程
一、产品概述
1.产品名称：
英文名：
CiprofloxacinHydrochloride
中文名称:
盐酸环丙沙星
中文别名:
盐酸环丙沙星;1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸盐酸盐
理化性质：
本品为白色或微黄色结晶性粉末；几乎无臭，味苦。
在水中溶解，在甲醇中微溶，在乙醇中极微溶解，在氯仿中几乎不溶，在氢氧化钠试液中易溶。
质量标准：
盐酸环丙沙星（C17H18FN3O3.HCl）不得少于98.5％。
：
2.临床用途：
用于敏感菌引起的1.泌尿生殖系统感染，包括单纯性、复杂性尿路感染、细菌性前列腺炎、淋病奈瑟菌尿道炎或宫颈炎（包括产酶株所致者）。
2.呼吸道感染，包括敏感革兰阴性杆菌所致支气管感染急性发作及肺部感染。
3.胃肠道感染，由志贺菌属、沙门菌属、产肠毒素大肠埃希菌、亲水气单胞菌、副溶血弧菌等所致。
4.伤寒。
5.骨和关节感染。
6.皮肤软组织感染。
7.败血症等全身感染。
3.包装规格要求及储藏：
【包装规格】0.25g（按环丙沙星计）。
【贮藏方法】遮光，密封保存。
二、原辅料、包装材料质量标准及规格（包括水质）
盐酸环丙沙星
盐酸环丙沙星的质量标准
制备
（2）时控制通氯速度使内温不超过30℃
制备（3）时控制温度使反应温度120℃
控制PHPH8~9
制备（4）时控制温度使反应温度为50℃
制备（5）时控制加热时间无液体滴出
控制PHPH7左右
纯度：
≥98.5%
规格
包装材料：
25KG纸板桶内衬两层聚乙烯薄膜袋。
说明书：
A16大小的装箱单：
纸板的，1m³
原辅料的质量标准
乙酰苯胺通过测其熔点来检验其纯度产地：
英/美
GB15768
三、化学反应过程
（2）2,4-二氯-N-乙酰苯胺206
（3）2,4-二氯苯胺162
（4）2,4-二氯苯重氮氟硼酸盐261
（5）2,4-二氯氟苯165
（6）2,4-二氯-5-氟苯乙酮209
（7）2,4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸乙酯281
（9）2-（2,4-二氯-5）氟苯甲酰）-3-环丙胺基丙烯酸乙酯336
（10）1-环丙基-7-氯-6-氟-l,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸271.5
（11）环丙沙星292
（1）盐酸环丙沙星386
四、生产流程图（工艺及设备流程图）
五、工艺过程
1、原料配比：
乙酰苯胺与乙酸的摩尔比（0.37:
0.2）质量比（50:
18）
2、所有工艺的工艺过程：
在反应瓶中，加入乙酰苯胺50g（0.37mol）和90%乙酸20ml，于冰盐冷却下，通入氯气直至反应完全（约1h）（控制通氯速度使内温不超过30℃）。
反应毕，减压回收部分溶剂，于室温放置过夜。
析出固体，过滤，依次用水、乙醇洗涤干燥得白色周体
（2）58g（76.8%），mp142~145℃。
在反应瓶中，加入
（2）47g（0.23mol）、55%硫酸130g，于120℃搅拌0.5h。
反应毕，冷却至室温，加水200ml，用10%氢氧化钠溶液调至pH8~9，于室温放置过夜。
析出固体，过滤，水洗，干燥，得灰白色固体（3）35.5g（95q%），mp60~62℃。
在反应瓶中，加入（3）34.3g（0.21mol）、6mol/L盐酸l70ml，于-5~0℃、0.5h滴加亚硝酸钠14.6g（0.21mol）和水32ml的溶液，滴毕，继续保温搅拌1h。
反应毕，迅速滤除不溶物。
滤液于冰浴冷却、搅拌下，加入40%四氟硼氢64g（0.32mol）、继续搅拌0.5h，析出固体，过滤，依次用冷水、乙醇和乙醚洗涤，干燥，得（4）40.2g（72.8%），mp153~155℃（dec）。
在装有蒸馏装置干燥反应瓶中，加入（4）52g（0.2mol）、砂子25g，混匀，小心加热直至无液体滴出为止（接收瓶用冰浴冷却），得粗品（5）。
将其粗品依次用5%氢氧化钠溶液、水洗至pH7，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液常压蒸馏，收集bp169~171℃馏份，得无色油状物（5）26.3g（79.9%）。
3、重要工艺控制点：
制备
（2）时的内温30℃
控制通氯速度
制备（3）时的PH8-9
用10%氢氧化钠溶液
制备粗品（5）时加热力度
小心加热直至无液体滴出为止
制备（5）时的PH7
用5%氢氧化钠溶液
4、异常情况处理及注意事项：
过夜后的产品第二天要观察下产品是否被氧化；此工艺过程中涉及到很多的温度控制，所以要控制好，温度偏高或偏低都可能会导致最终产品的纯度受到影响。
如果要制得的中间体没有得到，必须重新开始制备。
六、中间体、半成品的质量标准和检验方法
中间体
质量标准
检验方法
2,4-二氯-N-乙酰苯胺
纯度：
≥95.6%
红外图谱法
2,4-二氯苯胺
水份：
≤0.2%类白色结晶体
气相色谱法
2,4-二氯苯重氮氟硼酸盐
纯度：
≥98.0%
气相色谱法
2,4-二氯氟苯
纯度：
≥99.2%
气相色谱法
2,4-二氯-5-氟苯乙酮
纯度：
≥93.4%
气相色谱法
2,4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸乙酯
纯度：
≥75.0%
气相色谱法
2-（2,4-二氯-5）氟苯甲酰）-3-环丙胺基丙烯酸乙酯
纯度：
≥99.0%
气相色谱法
1-环丙基-7-氯-6-氟-l,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
90％5克25克100ml
气相色谱法
环丙沙星
USP28,EP5和BP2002
气相色谱法
盐酸环丙沙星
纯度：
≥98.5%
酸碱滴定法
七、技术安全与防火（包括劳动保护、环境卫生）
化学品
理化性质
危险性描述
防护措施
防中毒
防火防爆
乙酰苯胺
熔点：
114.3℃
沸点：
304℃
闪点：
173.9℃
自燃点：
546℃
稳定性：
在空气中稳定。
毒性：
属低毒类。
危险特性：
遇明火、高热可燃。
受高热分解，产生有毒的氮氧化物。
吸入对上呼吸道有刺激性。
高剂量摄入可引起高铁血红蛋白血症和骨髓增生。
反复接触可发生紫绀。
对皮肤有刺激性，可致皮炎。
能抑制中枢神经系统和心血管系统，大量接触会引起头昏和面色苍白等症。
人经口50mg/kg，最低致死剂量。
应该佩戴防毒口罩。
穿工作服。
戴防化学品手套。
远离火种、热源，工作场所严禁吸烟。
使用防爆型的通风系统和设备。
2,4-二氯-N-乙酰苯胺
危险品标志 :
Xi
对中枢神经系统、肝、肾有损害。
接触后引起头痛，头晕，恶心，呕吐，指端、口唇、耳廓紫绀，呼吸困难等。
慢性影响：
患者有神经衰弱综合征表现，伴有轻度紫绀、贫血和肝、脾肿大。
氢氧化钠
本品有强烈刺激和腐蚀性粉尘或烟雾会刺激眼和呼吸道，腐蚀鼻中隔，皮肤和眼与
1、呼吸系统防护：
必要时佩带防毒口罩。
2、眼睛防护：
戴化学安全防护眼镜
远离火种、热源，工作场所严禁吸烟。
使用防爆型的通风系统和设备。
技术安全及劳动保护：
1、各岗位应严格按本岗位操作法操作，不得违反。
2、检查：
系统要干净，防止渗漏。
3、压滤时，压力不得超过0.15MPa。
4、离心时，不可随意打开离心机盖。
5、穿戴好劳动防护用品，严格按设备操作规程操作，以防安全事故发生。
6、各类电器设备不得随意乱动，如发生故障，应请电工来维修，不得随意拆修。
7、设备操作过程中发生异常声音等特殊情况应立即停机，请维修工人检查后确保正常才可操作。
8、严格按防爆区管理制度进行管理，防止发生安全事故。
卫生条件：
1、操作人员应按规定穿戴好工作服，保持个人清洁，方可进入生产作业区。
2、使用设备、容器、管道等均应按相应要求进行清洁，需要消毒的消毒。
3、生产中废物应及时运出车间，送到规定地点。
4、每完成一工序应及时清场，保持操作场地清洁，并做好清场记录。
八、综合利用与三废处理
1、综合利用
化学品
处理方法
环丙沙星
把制品用氯仿多洗涤几次后，再把洗涤后的液体进行蒸馏，得到环丙沙星。
2、三废处理
废物
处理方法
废气：
HCl
把气体通入氢氧化钠溶液中
废液：
C2H5OH
废液排入水槽后再进行精馏，进行回收利用。
九、操作工时与生产周期
工艺操作
工艺时间
辅助时间
乙酰苯胺→2,4-二氯-N-乙酰苯胺
1h
0.2h
2,4-二氯-N-乙酰苯胺→2,4-二氯苯胺
1.5h
0.3h
2,4-二氯苯胺→2,4-二氯苯重氮氟硼酸盐
1.5h
0.2h
2,4-二氯苯重氮氟硼酸盐→2,4-二氯氟苯
1.8h
0.3h
2,4-二氯氟苯→2,4-二氯-5-氟苯乙酮
1.2h
0.2h
2,4-二氯-5-氟苯乙酮→2,4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸乙酯
1.5h
0.3h
2,4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸乙酯→2-（2,4-二氯-5）氟苯甲酰）-3-环丙胺基丙烯酸乙酯
2h
0.2h
2-（2,4-二氯-5）氟苯甲酰）-3-环丙胺基丙烯酸乙酯→1-环丙基-7-氯-6-氟-l,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
2h
0.3h
1-环丙基-7-氯-6-氟-l,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸→环丙沙星
1.6h
0.4h
环丙沙星→盐酸环丙沙星
1h
0.2h
生产周期：
15.1h+2.6h=17.7h
十、劳动组织与岗位定员
岗位
职务
定员
班次
车间主任
主任
1人
白班
统计
统计员
1人
白班
领料
领料员
1人
白班
班长
班长
3人
3班倒
合成
操作员
8人
3班倒
化验
化验员
1人
白班
包装
包装员
6人
白班
检修
检修员
1人
白班
合计
22人
十一、设备一览表及主要设备生产能力
1、设备一览表
编号
名称
材料
规格
数量
岗位
1
缩合反应锅
不锈钢
1台
缩合
2
环合反应器
不锈钢
1台
环合
3
搅拌器
不锈钢
1台
水解
4
离心机
不锈钢
1台
缩合
5
储存机
不锈钢
4台
储料
6
过滤器
不锈钢
1台
缩合、水解
7
干燥器
不锈钢
1台
缩合、水解
2、设备生产能力
名称
数量
班次
每批生产时间
生产能力
缩合反应锅
3台
3
环合反应器
3台
3
搅拌器
3台
3
离心机
3台
3
储存机
3台
3
过滤器
3台
3
干燥器
3台
3
十二、原材料、能源消耗定额和技术经济指标
1、原材料消耗定额
化学名
理论值
消耗定额
乙酰苯胺
苯胺（99%）690kg/t、冰醋酸500kg/t。
氯气
乙酸
亚硝酸钠
硫酸
盐酸
四氟硼氢酸
丙酮氯
三氯化铝
氢化钠
丙酮醚
乙醇
氢氧化钾
DMF
2、能源消耗
名称
单价（元）
消耗量
总计
水
纯化水：
吨/月
生活水：
吨/月
电
度/月
汽
立方米/月
3、技术经济指标
名称
合格品
优质品
收率
含量
水分
消耗定额=实际损耗重量/实际重量×100%
成品收率
十三、物料平衡
工艺过程
进料
出料
平衡
取代
物料名称
重量（kg）
物料名称
重量（kg）
Y=（d+e）/（a+b+c）*100%
乙酰苯胺
a
2,4-二氯-N-乙酰苯胺
D
氯气
b
乙醛
e
乙酸
c
水
水解
2,4-二氯-N-乙酰苯胺
a
2,4-二氯苯胺
c
Y=（c+d）/（a+b）*100%
硫酸
b
乙酸
d
水
重氮化
2,4-二氯苯胺
a
2,4-二氯苯重氮氟硼酸盐
e
Y=（e+f）/（a+b+c+d）*100%
亚硝酸钠
b
硝酸钠
f
盐酸
c
四氟硼氢
d
热分解
2,4-二氯苯重氮氟硼酸盐
a
2,4-二氯氟苯
b
Y=（b+c）/（a）*100%
二氧化氮
c
取代
2,4-二氯氟苯
a
2,4-二氯-5-氟苯乙酮
c
Y=（c+d）/（a+b）*100%
丙酮氯
b
盐酸
d
取代
2,4-二氯-5-氟苯乙酮
a
2,4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸乙酯
c
Y=（c+d）/（a+b）*100%
戊醇酮
b
乙醇
d
取代
2-（2,4-二氯-5）氟苯甲酰）-3-环丙胺基丙烯酸乙酯
a
2-（2,4-二氯-5）氟苯甲酰）-3-环丙胺基丙烯酸乙酯
c
Y=（c+d）/（a+b）*100%
丙环氨
b
乙醇
d
取代、环合
2-（2,4-二氯-5）氟苯甲酰）-3-环丙胺基丙烯酸乙酯
a
1-环丙基-7-氯-6-氟-l,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
c
Y=（c+d）/（a+b）*100%
乙醚环
b
乙醇
d
取代
1-环丙基-7-氯-6-氟-l,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
a
环丙沙星
c
Y=（c+d）/（a+b）*100%
乙氨环
b
盐酸环丙沙星
d
Y=产出+损耗/投入量*100%
90%≤Y≤100%
原料利用率：
=（产品产量+回收产品量+副产品量）/原料投入量*100%
转化率：
XA=反应消耗A组分的量/投入反应A组分的量*100%
收率：
Y=产物实际得量/按某一主要原料计算的理论产量*100%
十四、附录
十五、附页
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