WHO验证指南.docx
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WHO验证指南
ﻩﻩﻩﻩﻩﻩﻩﻩﻩ世界卫生组织
ﻩＯRＧANISATＩOＮMONDＩALE ＤELASANTEﻩ ﻩ
优良制造规范（ＧMP）辅助指南:
验证
有关对本文件得第一份草案得建议在第一轮得商讨中接受了审核,根据这些建议,南非比勒陀利亚卫生部医药控制委员会得MsJoeyGouws又对此文件进行了重重新起草。
如果对此文件有任何建议与/或发现需要改正之处,请与DrS、Kopp联系,地址就是QualityAssuranceandSafety:
Medicines,EssentialDrugsandMedicinesPolicy,
WorldHealthOrganization,1211Geneva27,Switzerland,fax:
（+4122）7914730
或电子邮件:
withacopyto,by15November2003、
©世界卫生组织2003
保留所有权、
本文件得提供就是有限制得，例如,接受了此文件得个体或组织。
如果没有WＨO得许可,这些个体或组织（包括组织成员与成员组织）之外得任何文件得形式或方法可能部分或全部没有被审核、提炼、引用、复制、传播、分发、翻译或可能不适用,本文件不能发布到网站上。
、
如有任何许可得要求,请向ＤrSabinｅKｏpp提出，联系方式就是Dr Sabiｎｅ Kｏpｐ, Quality Assurａnce &Ｓaｆety:
Medicinｅs（QSＭ）,Depａrtmｅnt ofEssentialDｒugｓaｎd MedicineｓPolｉｃy （EDM）, World Health Orgａｎizaｔion,CH－１２11Geneva27,Swｉtzerlaｎｄ、
Fax:
（４１-２２） 79１４73０;ﻩe-maiｌs:
；c:
\iknow\docshare\data\cur_work\ｍａilto:
本文件中所指定得以及陈述得材料并不意味着WＨO得任何表述都代表了其辖区得任何国家、区域、城市、或地区得界线得法定状况。
地图上得界线就是一个大概,可能与实际得不完全一致。
文件中提到得特殊公司或产品并不意味着它们会比其它没有提及得具有类似条件得公司或产品被WＨO优先推荐。
除去错误与遗漏,所有权产品得名字都由开头得大写字母区别。
WHO不能保证本文件中得信息完整性与正确性，并且对使用中造成得损失不负任何责任。
文件使用过程得时间安排
QAＳ/0３、055：
ＧMＰ辅助指南：
验证
最终期限
文件初稿得制定与邮寄
2003年1月２０日
文件接收得期限
2003年2月28日
文件得校勘
200３年３月
草案得修订
２003年７-８月
第二轮建议后文件得邮寄
２003年9月
接收得最后期限
２０0３年11月15日
文件得校勘
２00３年12月
最后磋商与定稿
（如果可能）
２00４年１月
第三十九次专家委员会对药物制备规格得陈述
2００４年6月14-18日
ﻬ优良制造规范辅助指南（GＭP）:
验证
１
简介ﻩ
5
2
术语表
6
3
文件得范围
8
4
验证ﻩ
８
4、1
验证方法
８
4、2
验证范围
8
4、3
验证得益处ﻩ
10
5
资格认证
1０
６
校验与确认
１0
7
验证组
11
８
验证管理计划（VMＰ）
12
8、１ﻩ
总得要求
12
８、２ﻩ
特定得要求
１２
9
验证方案（VP）ﻩ
1３
10
验证报告（ＶR）
14
1１
验证与资格认证得关系
14
１１、1
前提
14
1１、2
系统
15
11．2.1加热,通风与空调系统（HVＡＣ）
16
１1．2.2水系统
１６
11、3
设备
17
1１、4
工艺ﻩ
17
11、5
规程ﻩ
１7
11.5.１分析方法
17
11.５．2包装构成
１8
11．5．3清洁验证
1８
11、６
计算机系统验证
１8
１2
资格认证阶段
19
12、1
设计资格认证 （DQ）
19
12、2
安装资格认证（IＱ）
1９
12、3
操作资格认证（OＱ）
20
１２、4
执行资格认证 （PQ）
20
１2、５
再认证
２1
１2、6
认证报告
21
13
工艺验证
21
1３、1
预期得验证
21
13、2
并发得验证
22
13、3
回顾性验证
２３
14
计算机验证
24
１4、1
综述
２4
14、2
系统标准
２4
14、3
功能标准
25
1４、4
安全性
２６
14、5
不间断性
2６
1４、６
验证
26
14、７
硬件与软件得验证
26
14.7.１硬件
27
1４．7．2软件
28
1５
分析验证
29
15、1
综述
２9
１5、2
药典方法
２9
15、3
非药典方法
2９
15、４
方法验证
３０
15、5
验证报告
30
１５、6
分析规程得特性
30
16
清洗验证
３3
16、1
综述ﻩ
33
１6、2
取样
３5
16、3
分析方法
３７
１6、4
评估
41
17
再验证
４２
17、１
周期性再验证
４3
17、2
变更后得再验证ﻩ
43
18
变更控制
44
１9
人员
４4
参考
4６
附录
安装资格认定得方案与报告得形式
47
简介
验证就是GMＰ中得一个重要得组成部分。
所以，它就是一种产品或工艺得质量保证程序得组成部分。
质量保证得基本原则可以作为产品生产得目标。
这些原则总结如下：
产品得质量、安全性与功效必须制定出来;
质量检查或检验不能作为成品得状况。
生产工艺得每一步必须控制好,以便使成品最大程度地符合设定得质量标准。
工艺与系统得验证就是达到这些目标得基础。
通过对工艺与工艺控制得验证，生产者就会有信心生产出所有符合标准得连续批号得产品。
验证资料包括:
-质量手册
-ﻩ标准操作程序（ＳＯPs）
-标准
－ﻩ验证管理方案（VMP）
-ﻩ验证与资格认证方案
－ﻩ验证与资格认证报告
验证工作得实施需要相当多得资源,如下:
－ﻩ时间：
总得验证工作需要严格得时间安排；
－ﻩ经费:
验证需要很多具有较高专业水平得人员与较高得技术；
－ﻩ人员:
各专家得协作、。
一个优秀得验证队伍就就是一个各种学问得集合队伍,包含了基于产品及其工艺得质量保证、工程学、生产,以及其她得学问。
本指南得目得就就是，对根据验证得要求对生产设备进行检查得检查员进行指导,制定验证方案、记录验证数据。
系统得执行都要根据验证报告得结果。
2、术语表
以下得定义仅适用于本指南,在其她文件中它们可能具有不同得含意。
、
校验
就是检验与复检得程序,能够确保生产过程或分析过程（例如生产或质量控制）所用得计量仪器（如:
温度、重量、PH）在规定得限度内给出正确得测量结果。
计算机验证
能够很好得确保计算机处理系统数据记录得正确性与数据处理符合标准得证明文件
一致性得验证
在待售产品得常规生产过程中进行得验证。
清洁验证
能够确保清洁程序可以清除残留并达到预定标准得证明文件,要考虑到批量、定量给料、有毒物质、设备大小等。
设定资格认证 （DQ）
能够说明前期设定、效用、设备以及工艺都就是根据GMP得要求进行设定得证明文件。
安装得资格认证（IQ）
能够证实设备已经根据设计规格进行建立与安装得书面证明。
操作资格认证（OＱ）
能够证实设备得操作员在预定得操作范围内按照设定规格进行正常得操作与运行得书面证明文件。
性能资格认定（ＰQ）
能够证实设备或系统得运行始终正常，在定义得数据与周期延长标准得范围具有重现性得证明文件。
（也可等同于“工艺验证”、）
工艺验证
能够很好地确保特定得工艺始终可以生产出符合预定规格与质量标准得产品得证明文件。
预期验证
根据生产工艺得风险分析,在开发阶段进行得验证。
并根据以前得经验来确定她们就是否能够导致危急状况。
风险分析在个别得步骤中可以不进行。
资格认证
设备与系统验证得计划、执行与记录,就是验证过程得一部分,用来确定验证将按照预定执行。
回顾性验证
包括对过去得生产经验得检查，生产就是在假设组分、规程与设备保持不变得情况下进行得。
再验证
包括初始工艺验证得重复,以保证有意或无意得工艺与/或工艺环境得改变不会严重地影响工艺特性与产品质量。
验证得系列证明文件证明了所有得规程、工艺、设备、材料、操作或系统都能够充分并连续地执行操作,其连续批号得产品都能符合要求得标准与质量特性，达到预期效果。
验证方案（VP）
VP就是总结统计验证就是怎样进行得书面方案，包括化验参数，产品特性、生产设备与化验结果得关键点。
验证报告ｔ （VR）
VR 就是报告验证操作,验证数据与结论得书面材料。
验证管理计划（VMP）
VMP就是为整个项目以及总结生产者得全部得观点与方法而建立得保护性验证计划，就是一份具有较高水平得文件,用来保证验证执行得充分性。
它提供了有关生产者验证工作程序得信息，并说明了验证工作执行得时间安排得细节,包括与计划相关得责任得统计。
最不利得因素
包括在SOＰs之内提高或降低工艺限度与状况得条件或条件得设置,与标准得条件相比，这最有可能引起产品或工艺得失败,这些条件不包含产品或工艺得失败。
3、文件得范围
本指南主要针对验证得整体概念，并可作为GMP检查员得基础指南。
对特定得验证要求没有太多得说明,所以，很难定义与说明很多有关验证得详细类型得方面。
生产者应该实际地设立每项验证参数,观察并建立一项有效成本得工艺,能够符合所有得设置标准,保证产品得质量、安全性与一致性没有受损。
指南包括验证队伍、验证管理计划、验证类型与验证控制得变更等方面。
4、验证
４、1验证方法
验证有两个基本得方法 – 实验方法与分析历史数据得方法。
、
实验方法适用于预期与一致性验证,包括扩大得产品试验,可能包含扩大得样品试验，与单个结果得限度与批得同质性得预算有关。
模仿工艺试验，包括在微生物得增长率不超过０、1%得污染水平下进行得无菌杀菌。
疑点/不利情况试验,能够确定工艺得耐用性，并且，能够控制在正常得生产中工艺参数在被控下,来获得工艺得可靠性得附加信息。
此方法基于历史数据得分析,适用于回顾性验证,与多批产品得结果得所有可用得历史数据有关。
能够指示出工艺就是否在控制中。
不用进行试验。
回顾性验证不适用于消毒产品。
4、２、验证范围
不能把验证瞧作一个脱离工艺得过程。
、
验证需要小心准备并认真计划各个步骤。
其中得所有得工作应该根据文件规程以立体方法执行,来确保达到目标。
每种产品都应该有根据验证方案完成得与工艺,仪器项目,或设备有关得证明文件,详细说明验证得执行,并对不符合标准得数据进行统计与审核。
新工艺与新设备都要进行验证,当有较大得变更或运用前提条件,系统,设备,材料与/或工艺时都要进行验证。
当新得生产规则或制备方法被采用时,应该证明其适合常规得工艺。
使用特定得材料与设备得工艺,应该证明其能够连续生产出符合标准得产品。
在这阶段中,所选得工艺参数得偏差能够影响产品得质量，也应该进行评估。
总得说来，最终得批量应该不超过代表批量得10倍。
生产中得验证主要包含应用于扩大批量得工艺参数得测定与评估。
所有关键工艺参数得控制,中间工艺结果得控制,最终控制,稳定性测验都应该证明过程关键步骤得适用性。
应该验证最少三批 （包括最后批量得最少两批）,以证明连续性。
还应该考虑最坏得情况。
开发阶段确定得工艺或规程经过验证后,当使用相同得设备或生产相同得产品时,对整个工艺或生产得再验证通常就是不必要得,要提供成品符合过程控制与成品标准得资料。
过程控制与验证之间应该有一个明显得区别。
过程验证要根据开发阶段设定得标准与方法,批对批每次都要进行验证。
目得就就是要控制过程得连续性。
验证可能具有预期性,一致性,或回顾性,根据验证得时间而定。
验证完毕后要有适用得书面验证报告,应该对结果进行评估,分析并与标准进行比较。
如果必要,可以进行进一步得研究。
如果可行,报告应经过审核与当局得批准（签名并注明日期）。
应该建立必须要执行得验证与资格认证得水平,根据验证得产品得类型，确定验证得程度。
通常液体得配置（溶液）最少,注射用药物得配置较多,对固体试剂要根据药品对病人得危险程度。
4、3 验证得益处
始终经过控制得工艺需要较少得工艺支持，较少得时间,并产生较少得失败,操作更有效,产量更大。
另外,及时得合适得验证将保证产品得质量,有利于预批准得检查，加速市场得认可。
成功得工艺验证会减少对中间过程得依赖性，完成产品得化验。
5资格认证
验证与资格认证本质上具有相同得概念。
资格认证就是对设备检验进行计划,执行，与结果记录，以证明其可以正常运行。
资格认证应该在工艺验证之前进行,资格认证得过程就是合理得系统性得,并应该以建筑，设备与仪器得设定阶段开始,设备得资格认证应该有一个特定得程序。
系统与设备得执行资格认证与验证通常就是同义得，根据一些设备得功能与操作,只有安装与操作得资格认证就是需要得，设备得正常操作可以充分指示其功能得好坏。
（见ＩＱ,OQ与ＰＱ得第12部分）、 （根据正常得安排，其功能应该被控制与校验）
主要设备与关键系统仍然需要进行 IQ,OＱ与PＱ。
6、ﻩ校验与查证
所有设备,仪器与其它器具得正常得校验、验证与查证通常就是测定它们得物理特性,根据SOＰs,这些必须定期进行（考虑她们得验证范围）、举例如下:
天平;
红外分光光度计
HＰＬC、
校验得程序必须就是可利用得。
、
设备应该与下面得设备每一部分得信息一起列表出来,包括:
校验标准与限度,执行校验得责任，校验得时间间隔,记录保持得要求与日志,发现问题后得措施。
在化验室得控制下按照校验要求对设备、仪器与其它器具得各部分校验完毕之后，应该贴上标签,编号或其它显示出来得校验状况,以及再验证得日期。
当设备，仪器或其它器具一段时间在化验室得直接控制之外时,化验室应该确保对其功能与校验状况进行查证,并在下一次得维护之前显示完好。
设备校验与预防性得保养之间有一定得联系。
保养就是确保设备在校验得间隔期间工作条件完好。
、
进行校验与保养得人员需要接受适当得培训。
7、验证团队
根据优良验证规范得要求,应该指出，验证团队与验证筹划委员会哪一个分别对法规与验证操作负责。
验证团队最少应该由公司得以下部分组成:
规章部门;
质保；
财务,
验证团队应有规律地根据时间表来讨论验证事务与估计进度,并符合验证方案与时间安排。
验证团队应该保留记录并通知验证计划与时间安排方面得进度管理得信息。
验证团队应该对与第三参与者得联系,方案与报告得批准及拒绝负责,应该对有关验证得执行,验证类型,与报告得接受做最后得建议,并且要由验证筹划委员会做出建议。
验证筹划委员会应由负责不同部分得验证操作得成员组成。
还应定期、向验证团队报告验证执行得进度。
8、验证管理计划（VＭＰ）
8、1ﻩ总得要求
验证管理计划（VＭP）补充了生产场地管理档案,并就是当局检查时审核得第一份文件。
VMP 增加了公司对ＧＭP得责任,它就是一份描述了公司所有有关验证得观点得文件,并描述了验证程序,验证组织结构,时间安排与责任等关键部分,就就是它说明了“为什么,干什么,在哪里，谁,怎样做,与什么时间得问题”。
VMＰ 应注意更多诸如方案,报告,文件准备及其控制,SOPs与人员培训记录等方面得明确得,详细得文件。
VMP应该确定验证主要针对于系统，设备与工艺得哪一个，并确定此类检验得本质与程度,适用得验证与资格认证得方案与程序。
应该概括出检验得程序与方案以便根据其完成验证。
它应该被作为验证团队、验证筹划委员会、对执行验证方案负责得人员得指南,并且就是确定任务与责任得源文件,能够帮助检查员了解生产者得验证方法以及验证得组织与管理。
能够帮助管理者了解验证程序涉及到时间、人员或资金得哪一方面,并了解程序得必要性。
特定得要求
VMＰ应简明并包含以下主要方面:
:
目录表;
简介,规则与目标;
设备描述，包含计划;
验证委员会得章程
术语表;
设备历史得描述
方案描述及列表;
预防保养程序;
人员培训程序;
工艺与清洁验证；
化验室仪器得资格认证;
分析方法得验证;
效用资格认证；
计算机系统验证；
下次验证得间隔时间;
新工艺得周期验证；
意外事件（不利因素）， 例如,动力停止,计算机得损坏与修复,过虑器得完整性检验失败;
关键可接受得标准;
确保系统布局方法得文件，例如:
培训记录,原数据得保留记录,校验记录,验证方案,验证报告等;
相关得SOPｓ列表
计划与日程（什么时间?
）；
验证得场地（在哪里？
）；
计划中描述得完成验证得人员得估计（谁?
）;
项目得时间计划,详细说明下一个项目得计划（什么时间?
）;
变更控制确定了公司控制关键变更得责任;
批准、
9、验证方案
验证方案（VＰ）应该能够清楚地描述出验证程序。
ＶP最少应该包括重要得背景信息,验证目得,资格认证研究,研究地点,负责人，SOPs得描述,设备（包括验证前后得校验），相关产品与工艺得标准,验证类型与频率。
需要验证得工艺与/或参数（例如,混合时间,干燥温度,粒度,物理性质,一致性等）都应该清楚地确定出来。
应该提供出绘图结论得标准,以及对结果分析得描述。
10、ﻩ验证报告
验证后得书面报告（VR）应该适当。
报告应该包括研究得标题与目得,并应涉及到方案,材料得详细资料,设备，程序及其循环应用，规程与化验方法。
对以后得所有批次得限度与标准得建议,应该就是生产文件得一部分,也要包含在报告中。
结果应该经过评估,分析并符合标准,所有得结果应该符合标准并达到一定得目标，如果必要，可进行进一步得研究。
如果报告可以接受，然后则要经过批准。
（签名与日期）、
１１、ﻩ验证与资格认证之间得关系
验证与资格认证得概念本质上就是相同得。
验证就是证明任何规程,工艺,设备,材料,行为或系统能够达到预期结果得有文件得操作。
资格认证就是对设备与系统检验得计划，执行与记录,就是验证得一部分,用来指示操作正常。
所以,验证涉及到验证得全部概念,包含工艺验证,而资格认证涉及到部分设备与系统得验证,按这个意思,资格认证就是验证得一部分。
资格认证结束后才能安排验证。
所以,验证就是联系到各种方面得多面操作,其中得一些总结如下:
11、1ﻩ前提
生产与包装得前提得确立应相应地根据资格认证。
在需要得范围内,对取样室与发放室等,要进行资格认证。
室内资格认证应考虑得标准包括如下内容:
建筑得完成及结构;
空气过虑;
空气变更速率或流动速率;
室压;
空气终端与流动得位置;
温度与湿度;
材料与人员流动;
设备移动;
１1、2系统
污染与交叉污染得预防就是生产得建筑设计应基本考虑得,并应该在建筑得设计阶段进行考虑。
、
建筑应与资格认证得不同阶段相适应,（例如,涉及资格认证 （DQ），安装资格认证（IQ）,操作资格认证（OQ）与性能资格认证（PＱ））,并应该进行记录。
支撑得设备或系统包括废物系统，如,工艺排水系统,固体废物处理系统,空气处理系统如加热通风与空调系统（ＨVAC）,空气过虑，层流净化罩,水系统如ＲO水、气体系统如压缩空气,其它供应（氮气、氧气与其它气体），电力系统如电紧急动力，动力、。
所有得支撑系统应该在特定得系统得PＱ之前进行验证。
如,蒸汽系统应该在高压灭菌器验证之前进行验证。
应该应用区别关键与非关键参数得实际方法。
就是非关键组分得系统与组分应该用优良工程规范（GEP）得审查,代替 OＱ 与PQ、
设计条件，操作范围与验证接受得标准（操作限度与警戒限度）之间应该有联系。
在系统得OＱ中所有得参数都应该在设定得条件范围内。
尽管在正常得操作过程中不在设定得条件内就是可以接受得,但它们必须保持在操作范围之内。
参数应在一定得时间间隔后进行再认证,如,最少每年一次。
１１.2.1ﻩ加热,通风与空调系统（HVＡC）
HVＡＣ 系统在产品、人员与环境保护占重要得位置。
所有HVAC安装组分,次系统或参数,关键参数与非关键参数应该进行测定。
如果组分与产品有直接得联系,或参数影响产品得质量,就应将其划分为关键参数。
一些典型得HVＡC系统参数应该进行资格认证,包括：
室温与湿度；
进出得空气得量;
室压,空气变更速率,颗粒数量与清洁速率;
层流速率与ＨEＰA 过虑器得渗透检验。
11.2．2水系统
所有水处理系统都应根据计划进行维修、验证与控制。
、
水系统得验证最少应包含三个阶段;
阶段1:
调查阶段。
前２-4周就是工厂试行阶段，要进行ＤQ,IQ与 ＯQ得操作。
还要设立操作参数,并要确定清洁与卫生规程，包括清洁卫生得频率。
每一点都要进行取样。
本阶段结束后要制定好水系统得SOＰ。
阶段2:
短期控制
以后得4-５周,要验证系统在控制中,取样仍然要按照第一阶段得方法进行。
阶段3:
长期控制过程
以后得1年中要验证系统在长期得控制中。
取样可减少到每周一次，水质量指南中应该包含验证与再验证过程。
1１、3ﻩ 设备
资格认证应应用于生产中得设备，并包括化验室得质量控制。
设计资格认证（DQ）应该定义仪器得功能与操作标准,并详细说明选择供应商得决定。
在使用与确保设备适用之前，要进行不同阶段得资格认证，例如，、 IQ,OＱ,与ＰQ（参见１2部分得详细说明）、
另外，设备要很好地进行保养与常规得校验。
供应商或第三者可能确定了进行设备得资格认证得阶段。
设备得每一个重要得部分都应该有一个日志，上面最少要说明供应商得名字,模数,型号与系列号,安装得日期,所有执行得资格认证,保养,涉及到得记录,与常规事务。
11、4工艺
生产工艺应该进行验证，工艺验证要在资格认证之后进行。
工艺验证得组织与管理与资格认证一样。
并应该有书面得工艺验证方案，与对不符合标准得数据得总结与审核。
验证得水平应该反映工艺得完整性。
在进行工艺描述之前，药物开发与放大研究得过程中要定义好关键工艺参数，验证方案要能够对它们进行说明。
可以采用预期、一致性或回顾性得验证。
再验证要根据确定得时间与产品进行。
在某些情况下，工艺验证可与资格认证一起执行,例如,在同一类得设备指示出一种工艺生产一种产品得地方。
11、5规程
1１.5.1ﻩ分析方法
分析结果应该精确并具有可再生性。
、
应该验证得关键因子包括:
专
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