慢性髓性白血病诊疗规范版.docx
《慢性髓性白血病诊疗规范版.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《慢性髓性白血病诊疗规范版.docx（9页珍藏版）》请在冰点文库上搜索。
慢性髓性白血病诊疗规范版
慢性髓性白血病
一、概述
慢性髓性白血病（chronicmyelogenousleukemia,CML）是一种以髓系增生为主的造血干细胞恶性疾病。
CML全球的年发病率为1-2/10万，占成人白血病总数的15%～20%左右，各个年龄组中均可发生，随着年龄增长而发病率逐渐增加，中位诊断年龄在亚洲国家偏年轻，约为40-50岁，欧美国家年长，约为55～65岁，男女比例约1.4∶1，自然病程为3～5年，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的应用使CML的病程彻底改观，对于绝大多数患者来说，CML已经成为一种慢性可控制的肿瘤。
二、诊断标准
1.诊断
如果患者出现WBC增高或伴脾脏肿大，外周血中可见髓系不成熟细胞，应高度怀疑CML。
存在Ph染色体和（或）BCR-ABL融合基因阳性是诊断CML的必要条件。
2.鉴别诊断
疑诊CML时，需注意患者有无其他疾病史（如感染、自身免疫性疾病）、特殊服药史、妊娠或应激状况。
如果WBC增高不能以类白血病反应解释，需要进行细胞遗传学和分子学检查，鉴别是否为CML或其他髓系增殖性肿瘤等疾病。
（1）类白血病反应：
见于感染、药物、妊娠、恶性肿瘤、应激状态等。
有相应与原发病相关的临床表现。
WBC可达50×109/L或以上，外周血中可见中、晚幼粒细胞，但少有原始细胞，也无嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞增高，原发病控制后血象恢复正常。
Ph染色体和BCR-ABL融合基因均为阴性。
（2）髓系增殖性肿瘤
1）CML：
常伴有PLT增高和脾脏肿大，具有特征性的细胞遗传学和分子学标志：
Ph染色体和BCR-ABL融合基因阳性。
2）原发性血小板增多症：
PLT增高显著，≥450×109/L，骨髓中大而成熟的巨核细胞增殖，可以检出JAK2、CARL或MPL突变或其他克隆性异常标志，但Ph染色体和BCR-ABL融合基因均为阴性。
3）骨髓纤维化：
骨髓中网硬蛋白或胶原纤维显著增生，骨髓中巨核细胞增殖并伴有异型性，可以检出JAK2、CARL或MPL突变或其他克隆性异常标志，但Ph染色体和BCR-ABL融合基因均为阴性。
三、疾病分期和危险度分层
1.疾病分期
CML的疾病过程一般分为3个阶段：
慢性期（Chronicphase，CP）、加速期（Acceleratedphase，AP）和急变期（Blastphase，BP）。
大部分CML患者就诊时处于CP，常隐匿起病，约20%～40%的患者没有症状，在常规检查时发现白细胞计数增高，也可以表现为疲劳、体重下降、盗汗、脾大、贫血或血小板增多。
有些病人没有经过CP就以BP就诊，大部分CP患者自然病程3～5年内即可发展为进展期（AP和BP）CML。
疾病的进展伴随着临床表现的恶化及严重的贫血、血小板减少与脾大所带来的相关症状。
约70%BP患者最终发生急髓变，20%～30%发生急淋变。
CML的分期标准见表1。
表1.CML分期
分期
M.D.Anderson癌症中心标准
WHO标准
慢性期
未达诊断加速期或急变期的标准
未达到诊断加速期或急变期的标准
加速期
符合至少一项下列指标：
符合至少一项下列指标：
（1）外周血或骨髓中原始细胞占15%~29%
（1）外周血和（或）骨髓有核细胞中原始细胞占10%~19%
（2）外周血或骨髓中原始细胞-早幼粒细胞≥30%
（2）外周血嗜碱性粒细胞≥20%
（3）外周血嗜碱性粒细胞≥20%
（3）与治疗无关的血小板降低（﹤100×109/L）或治疗无法控制的持续血小板增高（>1000×109/L）
（4）与治疗无关的血小板降低（﹤100×109/L）
（4）治疗无法控制的进行性脾脏增大和白细胞计数增加
（5）治疗中出现除Ph染色体外的细胞遗传学克隆演变
（5）治疗中出现除Ph染色体外的细胞遗传学克隆演变
急变期
符合至少一项下列指标：
符合至少一项下列指标：
（1）外周血或骨髓中原始细胞占≥30%
（1）外周血白细胞或骨髓有核细胞中原始细胞≥20%
（2）髓外原始细胞浸润
（2）髓外原始细胞浸润
（3）骨髓活检出现大片状或灶状原始细胞
注：
WHO标准中原始细胞可来源于髓系（包括中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、红系、巨核系或上述任意组合）和（或）淋系，对于少数形态学难以分辨原始细胞来源者，推荐免疫分型予以确认；片状和簇状巨核细胞增生伴有显著的网硬蛋白或胶原蛋白纤维化，和（或）严重粒细胞发育不良提示加速期。
上述现象常伴随加速期其他特征，目前尚未作为独立诊断依据。
2.CP患者的疾病危险度
当今，常用的评分系统为Sokal和ELTS（EUTOSlongtermsurvival）积分，均以临床指标作为与CML相关生存期的预测因素，计算公式如表2所示。
研究显示，ELTS积分更适合老年患者的预后评估。
无论哪种评分系统，高危均预示治疗反应差和生存期缩短，对治疗药物的选择具有一定的指导意义。
表2.Sokal和ELTS积分公式
Sokal积分
低危
中危
高危
Exp[0.0116×（年龄-43.4）]+0.0345×（脾脏大小-7.51）+0.188×[（血小板/700）2-0.563]+0.0887×（原始细胞-2.10）
<0.8
>1.2
ELTS积分
低危
中危
高危
0.0025×（年龄/10）3+0.0615×脾脏大小+0.1052×外周血原始细胞+0.4104×（血小板计数/1000）-0.5
≤1.5680
>2.2185
注：
血小板单位为×109/L，年龄单位为岁，脾脏大小单位为肋下厘米数，原始细胞为外周血分类中所占百分数。
所有数据应在任何CML相关治疗开始前获得。
四、临床表现
超过85%的患者发病时处于慢性期，部分患者无任何症状，因查体或偶然发现血象异常或脾脏肿大。
典型症状包括乏力、低热、盗汗、左上腹胀满、体重下降等症状。
查体可触及肿大的脾脏，或腹部B超显示脾脏肿大。
如果疾病处于加速期或急变期，病情恶化，常伴有不明原因的发热、骨痛、脾脏进行性肿大等症状。
五、临床表现
血常规：
白细胞（WBC）增高，可伴有血红蛋白（Hb）下降或血小板（PLT）增高。
外周血白血病分类可见不成熟粒系细胞，嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞增多。
骨髓形态学：
增生极度活跃，以粒系增生为主，可伴有巨核细胞系增生，相对红系增殖受抑。
细胞遗传学分析：
以显带法进行染色体核型，可见Ph染色体。
分子学检测：
外周血或骨髓标本经RT-PCR检测，确认存在BCR-ABL融合基因。
如果BCR-ABL融合基因为阴性，需检测JAK2、CARL和MPL突变等髓系增殖性肿瘤相关的基因突变。
五、治疗
上世纪中期，以白消安、羟基脲为代表的化疗仅能缓解患者症状，不能阻止疾病的进展，也无法改变疾病的总病程。
1970-1980年代，干扰素α成为了不适合接受异基因造血干细胞移植（Allogeneichematopoieticstemcelltransplantation,allo-HSCT）的患者选择，因为不足30%的CP患者可以获得细胞遗传学反应，并伴随生存期延长，但多数患者不能获益于α-干扰素治疗，总体上，CML患者的生存期延长有限。
同期，allo-HSCT成为了年轻CML患者的首选治疗，长期疾病根治率为50%左右，但患者自身、供者来源和经济等因素限制了绝大多数CML患者接受allo-HSCT。
2000年后，针对CML发病机制中关键靶分子BCR-ABL融合蛋白研发上市的首个TKI药物—甲磺酸伊马替尼，开启了CML的靶向治疗时代。
伊马替尼能相对特异的抑制BCR-ABL激酶活性，在体外实验中，抑制CML细胞增殖，并诱导其凋亡。
伊马替尼的问世，显著地改善了CML患者生存期，80-90%的患者的生存期接近正常人，并提高了患者的生活质量。
伊马替尼作为一线治疗初发CML-CP患者长期结果证实，10年生存率为80-90%。
二代TKI（如尼罗替尼、达沙替尼、博舒替尼和拉多替尼）、三代TKI（如普纳替尼）的陆续面世，加快和提高了患者的治疗反应率和反应深度，有效克服了大部分伊马替尼耐药，也为伊马替尼不耐受患者提供了更多选择，使致命的CML成为一种可控的慢性疾病。
1.CP患者的一线治疗
国际上推荐的CP患者一线TKI包括伊马替尼、尼罗替尼、达沙替尼、博舒替尼和拉多替尼。
我国食品药品监督管理局批准以及CML中国诊断与治疗指南（2020年版）推荐的药物及其用法包括伊马替尼400mg/d、尼罗替尼600mg/d、氟马替尼600mg/d、达沙替尼100mg/d。
CML的治疗目标包括延长生存期、减少疾病进展、改善生活质量和获得无治疗缓解（即停药）。
一线TKI的选择应当在明确治疗目标基础上，依据患者的疾病分期和危险度、年龄、共存疾病和合并用药等因素选择恰当的药物。
中高危患者疾病进展风险高于低危患者，适合选用二代TKI作为一线治疗。
对于期望停药的年轻患者，选择二代TKI有望快速获得深层分子学反应（Deepmolecularresponse,DMR），达到停药的门槛。
对于年老和或存在基础疾病的患者，一代TKI具有更好的安全性，而二代TKI相关的心脑血管栓塞性事件、糖脂代谢异常和肺部并发症可能是致死性的不良反应，特别需要谨慎使用。
2.TKI治疗期间的疗效监测
疾病监测已成为TKI治疗中密不可分的组成，它不仅用于评估患者体内白血病负荷的变化，判断治疗反应，还有助于保证治疗的依从性，发现早期耐药，预测远期疗效，指导个体化治疗干预，并降低总体治疗费用。
TKI治疗期间的监测包括血液学、细胞遗传学、分子学和ABL激酶区突变反应分析，监测频率、时机和方法见线上学习资源9-4-2。
血液学监测包括全血细胞计数和外周血及骨髓细胞形态学分析，以判断疾病分期并评估血液学反应。
细胞遗传学监测包括传统的染色体显带（G显带或R显带）技术和荧光原位杂交技术（Fluorescenceinsituhybridization,FISH），观察Ph阳性细胞的比例，以评估细胞遗传学反应，并可发现Ph染色体变异和Ph阳性（Ph+）或Ph阴性（Ph-）细胞的附加异常，识别高危人群和疾病进展。
分子学监测采用实时定量RT-PCR（qRT-PCR）方法，精确识别体内BCR-ABL转录本水平，是最常用和敏感的评估CML疾病负荷的方法，敏感性为0.001%～0.01%。
qRT-PCR推荐以外周血为标本，具有方便、微痛、便宜、可重复、患者依从性好等优点。
ABL激酶区突变分析可以应用外周血或骨髓为标本，推荐的方法为直接测序法（Sanger测序法，敏感性为10%～20%）或针对BCR-ABL激酶区的二代测序，以发现ABL激酶区点突变，识别TKI耐药，指导后续治疗选择。
3.治疗反应
CML患者的治疗反应包括血液学、细胞遗传学和分子学反应，标准见表3。
表3CML患者的治疗反应
反应
定义
血液学*
完全血液学反应（Completehematologicalresponse,CHR）
白细胞＜10×109/L
血小板＜450×109/L
外周血无髓系不成熟细胞
外周血嗜碱性粒细胞＜5%
无髓外浸润的症状或体征，脾脏不可触及
细胞遗传学
完全细胞遗传学反应（Completecytogeneticresponse,CCyR）
Ph+0
部分细胞遗传学反应（Partialcytogeneticresponse,PCyR）
Ph+1%～35%
次要细胞遗传学反应（Minorcytogeneticresponse,MinorCyR）
Ph+36%～65%
微小细胞遗传学反应（Min伊马替尼alcytogeneticresponse,MiniCyR）
Ph+66%～95%
无反应（Nocytogeneticresponse,NoCyR）
Ph+＞95%
主要细胞遗传学反应（Majorcytogeneticresponse,MCyR）
Ph+≤35%
分子学
主要分子学反应（Majormolecularresponse,MMR）或MR3.0
BCR-ABL≤0.1%（IS）
MR4.0
BCR-ABL≤0.01%（IS）；或ABL转录本＞10000时BCR-ABL不可测得
MR4.5
BCR-ABL≤0.0032%（IS）；或ABL转录本＞32000时BCR-ABL不可测得
MR5.0
BCR-ABL≤0.001%（IS）；或ABL转录本＞100000时BCR-ABL不可测得
注：
*，血液学反应达到标准需持续≥4周；IS，国际标准化（Internationalscale）。
TKI用于一线治疗时，在重要时间点根据血液学、细胞遗传学和分子学监测的指标，欧洲白血病网（EuropeanLeukmiaNet,ELN）推荐（2013年版）将患者疗效分为最佳、警告和失败，见表4。
表4欧洲白血病网推荐（2013年版）一线酪氨酸抑制剂治疗反应标准
最佳
警告
失败
基线
NA
高危，或CCA/Ph+，主要途径
NA
3个月
BCR-ABL≤10%和（或）Ph+≤35%
BCR-ABL>10%，和（或）Ph+36%～95%
无CHR，和（或）Ph+>95%
6个月
BCR-ABL<1%和（或）Ph+0
BCR-ABL1%～10%，和（或）Ph+1%～35%
BCR-ABL>10%，和（或）Ph+>35%
12个月
BCR-ABL≤0.1%
BCR-ABL>0.1%～1%
BCR-ABL>1%，和（或）Ph+>0
之后任何时间
BCR-ABL≤0.1%
CCA/Ph-（-7或7q-）
丧失CHR
丧失CCyR
确认丧失MMR*
突变
CCA/Ph+
注：
CCyR，完全细胞遗传学反应（Completecytogeneticresponses）；CHR：
完全血液学反应（Completehematologicalresponse）；MMR，主要分子学反应（Majormolecularresponse）即BCR-ABL≤0.1%或更好；NA，不适用（Notapplicable）；*，在连续两次检测中，其中一次的BCR-ABL转录水平≥1%；CCA/Ph+，Ph+细胞克隆性染色体异常；CCA/Ph-，Ph-细胞克隆性染色体异常。
ELN推荐（2020年版）更强调各个时间点分子学反应的重要性，并且TKI一线和二线治疗反应评估标准统一共用一个。
相同的观点是，达到“最佳”反应的患者预示持久获得良好的治疗结果，可维持原治疗；达到“失败”的患者疾病进展和死亡的风险显著增加，需要及时转换治疗；“警告”则是处于二者之间的灰色地带，患者需要密切监测，一旦达到“失败”标准，应尽快转换治疗方案。
升级会员 