药物代谢及遗传.pptx

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,*,药物代谢与遗传,南方医科大学基础医学院医学遗传学教研室商璇副教授，教学秘书，Ph.D13632445978，,药物无效率（%）,药物反应个体差异在临床极为普遍,药物代谢与遗传,药物反应的群体差异,药物反应个体差异,年龄老年、儿童、新生儿,体重,性别,身高,基因型,环境因素食物/吸烟合/并用药,合并疾病,疾病过程,个体差异的主要原因是遗传变异,在日本发生的Arava（爱若华，来氟米特）事件。

法国安万特（Arentis）公司生产的治疗风湿性关节炎新药Arava（爱若华）。

1998年被美国FDA批准在美国上市。

2003年在日本上市4个月，应用该药3412名患者，先后有5人死于间质性肺炎，还有11名患上了间质性肺炎不得不接受治疗。

原因是药物剂量存在着种族差异，我国减半量应用上万例患者，无1例发生间质性肺炎。

药物遗传学（pharmacogenetics）,6,研究遗传因素对药物代谢动力学的影响，尤其是在发生异常药物反应中的作用。

临床医生在使用某些药物时，必须遵循因人而异的用药原则。

因在群体中，不同个体对某一药物可能产生不同的反应，甚至可能出现严重的不良副作用，现象称为个体对药物的特应性（idiosyncracy）。

特应性产生的原因相当部分取决于个体的遗传背景,7,9,药效学：

研究药物对机体的作用及作用原理药动学：

研究机体对药物的影响：

吸收（Absorption）转运分布（Distribution）转运代谢（Metabolism）转化排泄（Excretion）转运,ADME系统,药动学,药效学,药物代谢动力学Pharmacokinetics,药物效应动力学Pharmacodynamics,药物效应和毒性差异,8,药物代谢异常的遗传变异,10,药物摄入机体后面经过吸收、分布、与细胞相互作用发生药效，经过生物转化后而排出。

这一过程与酶、受体的作用密切相关。

药物的代谢过程,药物膜蛋白转运吸收,与血清蛋白结合运输与靶细胞（受体）相互结合一系列酶促反应生物转化（降解、解毒-）,排泄,大部分,结构基因,药物的吸收:

一些药物的吸收需借助膜蛋白的转运，若膜蛋白异常就会影响药物吸收。

药物的分布：

许多药物在血液中与特殊的血浆蛋白结合，输送至身体各处。

血浆蛋白的异常会影响药物在体内的分布。

药物与靶细胞相互作用：

主要是通过与靶细胞上的受体结合，从而使药物产生某种效应。

受体异常就会使药物不能产生正常药效反应。

药物的转化和分解：

大部分药物在肝脏经酶的分解代谢而失去活性或者被激活，因此酶的活性对药物的作用至关重要。

酶活性降低，药物或中间代谢产物贮积，损害正常生物功能；酶活性异常升高，降解速度过快，也可造成毒性物质的堆积。

药物的排泄：

药物和其代谢产物最后都要被排出体外，排泄途径主要是肾脏，遗传基础会影响药物排出的速度。

通过分析群体用药后的反应便可以了解控制药物代谢的基因是单基因,个体数,多基,RRRr,rr,单基因,个体数,单基因,RR,Rr,rr,个体数,15,药物代谢异常揭示的遗传变,异异烟肼（isoniazid）慢灭活葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症,异烟肼（isoniazid）慢灭活,3,异烟肼+CHCO-SCoA,乙酰化异烟肼+,HSCoA,在肝脏中,N-乙酰基转,移酶,异烟酸+乙酰肼对肝脏有毒害可以产生肝坏死,在体内与VB6发生反应，使VB6失活，从而导致VB6缺乏，引起得神经损害。

异烟肼灭活过程,是治疗结核的药物，在体内吸收迅速，灭活后排出，排出快的病人称为快灭活者，而排出慢的病人称为慢灭活者。

研究表明快灭活者肝内N-乙酰基转移酶的活性较高，而慢灭活者肝内该酶的活性较低。

人群中有两种类型：

快灭活者（rapidinactivator）：

RR，半衰期4580min慢灭活者（slowinactivator）：

rr半衰期24.5hrs不同种族的人慢灭活者发生率不同：

埃及人：

白种人：

黄种人：

83%50%10%-30%,爱斯基摩人：

5%,快灭活者（RR）容易发生异烟肼肝炎。

因为异烟肼在肝脏内会被N乙酰基转移酶成为乙酰异烟肼，再进一步被降解为异烟酸和乙酰肼，后者在肝脏内又形成乙酰作用物质，进而导致肝组织坏死。

而快失活者肝内有较多乙酰异烟肼，易产生较多的乙酰肼而导致异烟肼肝炎。

慢灭活者（rr）体内过高的异烟肼浓度有两个效应：

1）异烟肼可与VitB6发生化学反应生成异烟腙，导致VitB6缺乏；2）异烟肼能抑制苯妥英钠羟化酶活性。

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（glucose-6-phosphatedehydrogenease，G6PD）缺乏是一种临床表现为溶血性贫血的遗传病，平时一般没有症状，但是在吃蚕豆，或者服用伯氨喹啉类药物后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血反应。

产生溶血的机,G6P理D,NADPH生成不足,H2O2,GSH增多,GSH破坏,过多H2O2氧化Hb,表面的-SH基,Hb的四条链接触不稳定而散开Hb内部的-SH也被氧化导致Hb变性，变性后形成珠蛋白小体附着于红细胞膜上,此外，H2O2还可以氧化红细胞表面的SH基，所以这种红细胞容易在血管中破坏。

最近得研究表明，NADPH的减少，本身也降低了红细胞对H2O2的抵抗作用。

由于上述原因，红细胞变形性降低，不易通过脾（或者肝）窦，而遭遇破坏，引起血管内、或者血管外溶血。

酶活性中度-严重缺乏：

酶活性轻度缺乏：

10%-60%60%,遗传基G6PD础基因定位于：

Xq28，有13Exon，18kb，515AAG6PD缺乏遗传方式：

XR，X不完全显性G6PD缺乏有基因突变产生，其生化变异型可以达400多种，我国有300多种。

酶活性严重缺乏：

检测不到酶的活性,女性杂合子具不同的临床表现度：

酶活性20%70%X染色体随机失活,正常,G6PD缺乏,或,X染色随体机失活,女性杂合酶活子性约70%,女性杂合酶活子性约20%,G6PD变异型分类：

类：

酶活性严重缺乏（活性10%），伴有非代偿性慢性溶血特点：

无诱因，反复出现慢性溶血类：

酶活性中度或显著缺乏（活性60%），,表现代偿性溶血性贫血,特点：

在诱因作用下，才诱发急性溶血类：

酶活性轻度降低或升高（活性60150%，或150%）表型基本正常,类型,顺序（cDNA）,碱基改变,氨基酸置换,中国人G6PD缺乏者中的11种点突变,G6PD缺乏症的分本病呈现布世界性分布，但是比较集中于热带及亚热带。

据估计全球患者达2亿人以上。

我国主要分布在黄河流域以南各省，尤其是以广东、广西、海南、贵州、云南、四川的发生率较高。

抗疟药：

伯氨喹啉、扑疟母星、氯喹、氨苯砜磺胺类：

磺胺、乙酰磺胺、磺胺吡啶、TMP-SMZ等砜类药：

氨苯砜、普洛明止痛药：

阿司匹林、非拉西丁、安替比林杀虫药：

萘酚、锑波酚、来锐达唑（nitridazole）抗菌药：

喹诺酮、硝基呋喃类、氯霉素、对氨基水杨酸、黄连素局麻药：

苯佐卡因、利多卡因、普鲁卡因、丙胺卡因其他：

蚕豆、丙磺舒、bal、奎尼丁、亚硝酸和硝酸化合物、大,量的维生素K等,G6PD缺乏症患者禁用的药物,30,药物代谢酶对药物代谢的影响药物代谢酶（drugmetabolismenzyme）,药物的生物转化相代谢反应相代谢反应药物代谢酶细胞色素P450酶；N-乙酰基转移酶；N-甲基转移酶等,药物代谢酶的多态性对药代学和药效学的影响,o不同病人清除药物的固有能力是不同的一位具有迅速代谢药物能力的人，为获得适宜的治疗浓度，可能需要更高的剂量、更频繁地给药一位代谢能力缓慢的病人，为避免发生毒性反应，可能需要较低的剂量和较少的给药次数对于安全范围较窄的药物尤其重要,33,相反应通过氧化、还原和水解反应,在底物加上（脱去）化学基团转化药物失去药理活性。

如P450氧化酶氧化异喹胍（降压药）反应。

相反应相产物与内源性小分子物质结合药物脂溶性,极性,水溶性易于排出。

如硫酸、醋酸等与相产物结合。

细胞色素P450酶系基因多态性,CYP450分子构象,基因超家族编码的酶蛋白酶蛋白结构与血红蛋白相似以Fe2+为中心的血红素血红素与CO结合后在450nm有最大吸收,CYP450超家族分为家族、亚家族和酶个体3级酶蛋白一级结构中氨基酸顺序的同源程度55%者划入同一亚家族，用大写英文字母表示，如CYP1A根据同一亚家族各个酶被鉴定的先后顺序再用阿拉伯数字编序，如CYP1A1;再以*1表示野生型，*2以后表示变异型，如CYP1A1*2,36,命名：

CYP1A1,亚家族酶个体,酶系家族基因：

CYP1A1,人体P450家族及其亚族,在药物代谢中起重要作用的CYP,CYP3A4亚族，参与全部药物的50%代谢CYP2D6约为30%CYP2C9约占10%CYP1A2约占4%CYP2A6和CYP2C19分别占2%人类许多药物代谢CYP450s酶具有遗传变异,大量研究表明：

CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP2E1酶活性的人群分布特征呈遗传多态性,CYP2D6,代谢的临床常用药物:

抗心律失常药,受体阻断药,抗高血压药,三环抗抑郁药,CYP2D6,超快代谢者（UM）,强代谢者（EM）,中间代谢者（IM）,弱代谢者（PM）,3020100,50,60,100908070,Metoprololplasma,con.,（ng/ml）40,1.3,3.9,14.2,50.8,80.5,Dosemg,UM100,100,EMEM/het.IM10078,PM74,浓度相差：

60倍,美托洛尔血浆药物浓度与CYP2D6基因多态性的关系Fuxetal.,CPT2006,产妇，因外阴切开术止痛而给予可待因60mg/q12h，产后10天喂养不佳改用母乳泵喂养，出生后第12天婴儿皮肤呈灰色，呼吸困难，于第13天死亡。

监测血浓度吗啡为70ng/ml，而第10天时母亲的吗啡血浓度为87ng/ml。

经基因酶谱检查，该产妇也是CYP2D6基因多态性的UM者。

一般正常母亲口服可待因60mg/q6h，多次服用后吗啡血浓度为1.920.5ng/ml，新生儿为02.2ng/ml。

曾经已有多次报告和试验证实，UM者与EM者服用同等剂量可待因后，血清吗啡浓度至少增加50%，严重中毒者可致死,42,迄今已发现CYP2D6有50多处突变和70多个等位基因。

其中许多可,导致慢代谢表型的出现。

白种人PM发生率5%-10%，中国人低于1%。

中国人存在约36%酶活性稍下降的IM代谢者，分子机制为活性下降的CYP2D6*10等位基因频率在中国人中高。

CYP2D6*3A，CYP2D6*4A和*4B，CYP2D6*5和CYP2D6*6A。

这些突变基因使酶的活性消失，并因此产生PM表型。

种族差异,CYP2D6地昔帕明（Desipramine）氯米帕明（Clomipramine）氟哌啶醇（Haloperidol）,口服清除率中国人中比白种人低40%日本人口服清除率是瑞典白人的1/5（12vs62.7L/hr）中国人的AUC比白人和黑人高40-50%,中国人CYP2D6*10的高频率导致其底物代谢显著低于白人,44,药物转运体对药效学的作用,转运蛋白在调节药物的吸收、分布、排泄中扮演非常重要的作用。

药物转运蛋白存在于细胞膜上，分为两大类，1、三磷酸腺苷结合盒转运体超家族（ATP-bindingcassettetransporters，ABC转运体）2、溶质转运蛋白（Solutecarriers，SLC）家族。

细胞膜表面表达的转运蛋白，能量依赖性外排泵（排出细胞内底物），依靠能量将细胞内底物转运至细胞外。

底物范围很广，包括抗癌药,物，免疫抑制剂，糖皮,质激素，地高辛，地塞米松等。

多药耐受相关蛋白1（MDR1，P-糖蛋白）,47,P-糖蛋白,MDR1基因型与人体P,gp的底物代谢相关,P糖蛋白是由多药耐药（multidrugresistance,MDR）基因编码。

编码P-糖蛋白的MDR1基因至少有48个单核苷酸多态性，多态性分布呈明显的种族差异。

MDR13435TT基因型个体其肠道Pgp表达水平明显低于CT和CC型个体。

P-gp基因ABCB1（或MDR1）的3435CT多态性地高辛的生物利用度在TT中增高,3435C/T,2677G/T,MDR1（P-gp）基因变异对底物代谢动力学的影响,个体化治疗,51,风险分析,筛选/诊断,个体化医学,预测,监测,发病易感遗传缺陷,预后,早期查出,预测可能的发病过程,预测对药物的可能反应,监测药物反应和发病反复,健康状态,无症状疾病状态,慢性疾病/接受治疗状态,病人分层/治疗选择合理治疗的适应,有症状疾病状态,53,药物基因组学的影响,对药物开发过程的影响对药物治疗个体化的影响,“药物基因组学将改变药物开发的方式”“运用药物基因组学开发药物将使药物开发周期缩短1.52年”“药物基因组学将能通过预测易发生药物毒性的人群而使从市场撤出的药物重新回到市场应用”“药物基因组学将使我们很快能对病人个体化地应用合适的药物和合适的剂量”,药物基因组学将改变药物开发过程,42,新药开发,过程,合成,筛选,II期临床试验,III期临床试验,I期临床试验,动物药理动物药代和毒理,药物制剂,候选化合物,设计,申请证书,上市,高风险过程：

美国：

1115年,8亿美元以上,100设计方案,1115年,12产品,I期,II期,III期,15,5,10,临床药理、毒理学,临床前,0创意,1990年以来因基因多态性引起部分病人毒性而从市场撤出的药物,药物基因组学在临床药治疗个体化中的作用1.根据个体遗传特征（基因型）选择药物2.根据个体遗传特征（基因型）确定药物剂量“量体裁衣”3.改变传统医院诊疗模式,43,根据个体遗传特征（基因型）针对用药,59,基因导向性个体化用药好处：

省时、省钱、疗效好毒副作用少,药物治疗,D药,A药,C药,B药,2003年SFDA快速批准上市的化疗新药表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼（易瑞沙），是治疗NSCLC特异性靶向药物,EGFR基因突变（点突变或小片段缺失突变）与吉非替尼的疗效密切相关，获重大突破,基因突变病人：

无突变病人：

NSCLC有效率90%NSCLC有效率10%,NEnglJMed,2004.350（21）:

2129-39.（IF=40.016）Science,2004.304（5676）:

1497-500.（IF=29.162）,根据个体遗传特征（基因型）确定药物剂量,U,EM和,61PM,临床诊断,基因检测和诊断,orptor,CYP2D6CYP2C9-receptAT-receACE,“一病一药”传统治疗,量体裁衣药物治疗,改变传统医院诊疗模式,个体化药物治疗中心,Heresseqmueynce.,TheNewYorker,在不远的将来，病人就医时随身带上一张智能卡，上面除了姓名、性别、年龄、生活史等常规资料外，还存储着与药物代谢以及与疗效有关的各种基因型资料。

据此，医生可以预测各种药物的效应，并“量体裁衣”式地对病人合理用药。

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