(省局)2012年四川省化药及生物制品注册现场核查及审评工作通报(2013-2-1).doc

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2012年四川省化药及生物制品注册现场核查及审评工作通报

2013年02月01日14:

39

四川省食品药品安全监测及评审认证中心

2012年完成（以受理号及办理时间计算）化药注册现场核查125个品种、生物制品注册现场核查6个品种、化药补充申请现场核查109个品种、化药变更药品有效期技术审评29个品种（含2个生物制品）。

现将有关情况通报如下：

一、2012年化药及生物制品注册现场核查及审评工作

（一）完成化药注册现场核查品种共计125个，分类如下：

1、新药：

共计42个品种，其中1.2类2个（申报临床）；3.1类31个（18个申报临床，13个申报生产）；3.2类6个（4个申报临床，2个申报生产）；3.3类3个（2个申报临床，1个申报生产）；

2、按新药程序申报的化药5类：

共计4个品种，其中3个申报临床，1个申报生产；

3、化药仿制药79个品种：

77个品种为2012年新报品种，进行研制现场核查和生产现场检查；2个品种为做完生物等效性试验后进行研制现场核查。

（二）完成生物制品注册申请现场核查品种共计6个，分类如下：

1、治疗用生物制品1类-临床：

1个品种

2、治疗用生物制品15类-临床：

1个品种

3、预防用生物制品1类-临床：

1个品种

4、预防用生物制品9类-临床：

1个品种

5、预防用生物制品15类-临床：

1个品种

6、变更规格、工艺、辅料和质量标准：

1个品种

（三）完成化药注册补充申请现场核查品种共计109个，分类如下：

1、变更药品生产工艺和包材：

27个品种；

2、变更药品生产场地：

22个品种；

3、新药技术转让：

14个品种；

4、变更药包材：

10个品种；

5、变更药品生产工艺：

12个品种，其中9个为2012年新申报品种，3个为经国家药审中心审评后的生产现场检查；

6、变更药品规格：

7个品种

7、变更药品规格和包材：

6个品种

8、变更生产工艺、包材和质量标准：

4个品种；

9、变更辅料和质量标准：

2个品种；

10、变更包材和质量标准：

2个品种；

11、变更工艺、规格、包材和质量标准：

1个品种；

12、变更工艺、规格和包材：

1个品种；

13、修订说明书和质量标准：

1个品种。

（四）化药变更药品有效期补充申请29个品种（含2个生物制品），经技术审评，16个品种建议同意变更，13个品种建议不同意变更，不予通过率为44.8%。

二、品种地区分布情况

2012年，四川省申报的化药品种共计125个，品种分布情况为：

成都102个，乐山9个、宜宾7个、眉山2个、资阳2个、德阳1个、绵阳1个、泸州1个。

成都、乐山、宜宾为化药品种申报数量较多的地区。

2012年，四川省申报的生物制品共计6个，均为成都企业申报。

2012年，四川省申报的化药变更药品有效期品种共计29个，品种分布情况为：

成都23个、乐山4个、德阳1个、泸州1个，主要为在成都地区的品种。

三、申报品种分析

2012年，我省申报的化药品种仍以仿制药为主导。

全年共新申报77个仿制药品种，占化药申报数量的61.6%。

全年共申报46个新药品种（含按新药程序申报品种），占化药申报数量的36.8%。

2012年化药品种申报数量与2011年基本接近（2011年申报的化药新品种为49个，新申报的仿制药品种为88个），我省近几年化药品种的申报情况基本处于稳定状态。

2012年的化药品种仍以仿制药为主导；新药方面，2012年化药1类仅2个品种申报临床，较2011年的7个有所降低，除此2个1类和另外4个5类品种外，其余40个品种全部为3类，从品种类型上看，仍属于大仿制药的范畴。

我省的创新药物研制能力还有待进一步提高。

2012，我省申报的生物制品共计6个，与2011年的申报数量一致，生物制品主要由成都蓉生药业有限责任公司及成都生物制品研究所申报。

目前，四川省生物制品申报量较小，全年仅有2个治疗用生物制品（治疗用生物制品1类-临床及治疗用生物制品15类-临床各1个）、3个预防用生物制品申报（预防用生物制品1类-临床、预防用生物制品9类-临床及预防用生物制品15类-临床各1个），我省的生物制品研发能力还有待进一步提高。

2012年，我省申报的药品注册补充申请以变更生产工艺、变更包材、变更规格为主（包括多事项的联合申报，如变更生产工艺和包材、变更包材和规格等），约占全年药品注册补充申请申报量的66.2%，变更生产场地及技术转让申请次之，分别约占总申报量的14.7%、11.0%。

根据已上市药品变更研究技术指导原则及目前国家药审中心关于补充申请的技术要求，对于质量标准可控性低的品种，应先开展质量及质量标准研究工作，故部分品种在进行变更时，也同时修订了质量标准。

2012年药品注册补充申请申报数量较2011年略有下降（2011年补充申请申报量为166个,2012年补充申请申报量为136个），申报品种较多的企业为四川科伦药物股份有限公司、成都青山利康药业有限公司和四川百利药业有限责任公司。

2012年，我省申报的化药变更药品有效期品种数与2011年（32个）相比，基本接近，不予通过率较2011年（56%）有所降低。

四、2012年化药品种现场核查情况

按药品注册现场核查的有关规定及程序，化药品种2012年度共组织了92个核查组，268人次进行注册现场核查。

药品注册现场核查工作开展几年来，药品注册申请人和注册核查员基本都能熟悉核查工作的流程和要求，2012年核查工作的质量和效率均得到了进一步提高。

但在核查工作中仍存在一些问题需提请药品注册申请人和核查员注意：

一是注册申请人应相对固定注册申请联系人，并加强对联系人注册相关知识的培训；联系人应将最新的涉及药品注册的法律法规等政策信息及注册核查工作的最新要求等反馈回企业各部门，以提高注册核查工作的质量和效率；二是对于仿制药品种，因需进行生产现场动态检查，注册申请人应加强与评审中心的联系，合理安排生产计划，以免超过我中心工作时限，以保证现场核查的顺利进行；三是核查员应根据核查方案的内容要求进行核查，并将核查内容全面反映在核查报告中；核查报告的书写应注意用词准确，避免产生歧义；核查员核查完毕，应及时将核查报告等资料返回评审中心。

五、2012年药品注册补充申请及生物制品现场核查情况

按药品注册现场核查的有关规定及程序，药品注册补充申请及生物制品2012年度共组织了80个核查组，160余人次进行注册现场核查。

药品注册补充申请资料初审及现场核查中存在的问题分析：

（一）申报资料存在的主要问题

近几年，随着药品注册申报秩序的规范及研发水平的提高，申请人提交的申报资料质量及研发能力有了大幅度提高，经2012年的申报情况来看，仍存在以下问题，需申请人在今后申报过程中予以注意：

1、注册申请人未提交《药品研制情况申报表》，无法查阅到该表中应当提供的重要信息，或《药品研制情况申报表》填写项目不全或不准确，填写内容与申报资料涉及内容不一致，导致申请人需重新填写，耽误药品注册现场核查或审评工作进度；

2、申报资料缺失，未提交TLC照片、HPLC图谱或吸光度图谱；试验图谱整理次序混乱，大量的图谱未按一定的顺序整理，未标注样品信息，项目信息，试验图谱与结果难以对应等；提供的图谱不符合现核查要求，缺少可追溯的信息，HPLC图谱为秃头图谱等；

3、试验结果描述模糊，申报资料中容易出现此类问题，主要是一些主要检测项目，如有关物质，需列出具体的数值，却仅描述为“符合规定”、“＜2%”等；

4、缺少对试验结果的评价，稳定性研究较为常见，仅列出数值而未进行分析评价，也未对试验研究进行总结并得出初步结论。

有的申报资料，有关物质测定结果变化较大，但申请人未作统计分析；

5、质量标准可控性差，部分品种质量标准偏低，仅按《中国药典》制剂通则进行检查，难以较好地控制药品内在质量，不足以支持其变更申请。

这类品种在提出变更申请时，应同时提高质量标准。

6、在进行药品变更研究时，部分申请人仅提供变更后的研究资料，而未关注变更前后的处方、工艺、质量对比及稳定性情况，未开展相应的研究验证工作考察变更前后产品的等同或等效性。

如变更规格，部分申请人仅针对规格变更后的产品，按照常规要求开展研究工作，而未提供规格变更前后的处方研究、质量对比研究及稳定性研究等资料。

（二）研制现场核查中存在的主要问题

1、药品注册申请人对需要静态抽样的申报事项，未准备好可供抽样的样品就进行注册申报，或者提供供抽样的样品已过药品有效期，导致现场核查工作无法进行。

2、申请人不熟悉核查程序，未充分做好核查准备。

申请人在核查前应准备完整的申报资料及原始记录，按《药品注册现场核查管理规定》的相关要求准备好相关资料。

相关试验人员应熟悉核查内容，保证核查期间相关试验负责人及具体操作人员在场。

保证核查期间仪器、设备能正常运行。

因生产现场检查为动态检查，注意合理的安排生产时间。

3、现场核查常出现的一些问题，如电子图谱保存不全，留样台账、仪器使用记录、原始记录不规范等，提请申请人在今后研发过程中予以注意。

六、化药变更药品有效期补充申请审评情况

变更药品有效期补充申请的申报资料质量较2011年有较大提高，但仍存在一些问题。

经技术审评，2012年全省共有13个品种建议不予批准延长有效期，不予通过率为44.8%，不予通过率仍较高。

存在的问题主要包括以下几个方面：

1、申报资料中无试验方案的描述，或试验方案信息不全面；通常缺失稳定性考察批次样品的生产信息，如生产时间，生产规模等；

2、申报资料中未提供稳定性考察相关图谱，如TLC照片、HPLC图谱等；

3、稳定性考察样品规模不符合要求，通常采用中试规模样品，建议申请人根据有关技术指导原则要求，采用生产规模样品进行稳定性考察；

4、考察项目不全或设置不合理，如注射剂不考察无菌和热原（内毒素），β-内酰胺抗生素未考察聚合物限度，未在考察末月对样品进行全检等；

5、未注意品种质量标准及药典的更新情况，如中国药典2010年版二部制剂通则中已明确要求静脉输液及椎管注射用注射液应进行渗透压摩尔浓度的测定，但仍有部分品种在2010年版药典执行后的考察时间点仍未对其进行考察；

6、稳定性考察试验方法不符合品种执行的质量标准要求或与其不一致，如HPLC方法中的系统适用性试验结果不符合质量标准的要求，流动相的比例与质量标准相比发生较大变更，且未进行相关验证研究工作，导致试验结果不可靠。

7、提供的图谱不规范，无谱头信息或提供的图谱非原始图谱，或图谱打印设置不符合要求，如有关物质考察中，通常要求对照溶液的主成分色谱峰的峰高约为满量程的10%～25%，但实际提供的色谱图往往未满足此要求；

8、对于存在明确安全性问题品种的相关变更申请，如多组分生化药注射剂、中西药复方注射剂等，申请人不宜再进行延长有效期的变更研究，同时还应关注原批准品种继续生产的安全性风险。

请申报单位进一步加强药品稳定性研究有关法规和指导原则的学习，制定科学合理的考察方案，而且不应仅以试验数据符合质量标准的限度作为延长药品有效期的依据，更需加强对试验数据的统计学和热动力学分析，并加强延长药品有效期的风险评估，科学合理地确定药品有效期。

2013-2-1