第二章药物制备工艺路线的设计和选择.ppt

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1,第二章药物制备工艺路线的设计和选择,2,3,基本内容,第一节药物制备工艺路线设计的逆合成分析方法第二节药物制备工艺路线设计其他常用方法第三节药物制备工艺路线的选择,4,

（一）工艺路线一个合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。

在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线的设计和选择，以确定一条经济而有效的生产工艺路线。

概述,5,

（二）工艺路线的研究对象1.即将上市的新药在新药研究的初期阶段，对研究中新药（investigationalnewdrug,IND）的成本等经济问题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。

当IND在临床试验中显示出优异性质之后，便要加紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确定生产规模。

这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位。

6,2.专利即将到期的药物药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。

7,3.产量大、应用广泛的药物某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。

8,（三）合成路线设计的相关概念药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个分支，从使用原料来分，有机合成可分为全合成和半合成两类：

半合成（semisynthesis）：

由具有一定基本结构天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合物的过程。

9,全合成（totalsynthesis）：

以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制得复杂化合物的过程。

10,与此相应，合成路线的设计策略也分为两类由原料而定的合成策略：

在由天然产物出发进行半合成或合成某些化合物的衍生物时，通常根据原料来制定合成路线。

11,由产物而定的合成策略：

有目标分子作为设计工作的出发点，通过逆向变换，直到找到合适的原料、试剂以及反应为止，是合成中最为常见的策略。

这种逆合成（retrosynthesis）方法，由E.J.Corey于1964年正式提出,12,第一节药物制备工艺路线设计的逆合成分析方法,基本内容：

针对已经确定化学结构的药物或IND，研究如何应用化学合成理论和方法，设计出适合其生产的工艺路线。

13,一、药物工艺路线设计应考虑因素,分清主环和侧链，基本骨架与功能基；找出易拆键部位；考虑基本骨架的组合方法；官能团的引入、转换和消除，保护与去保护手性药物中手性中心的构建方法和次序,14,二、逆合成分析方法,逆合成（retrosynthesis）过程:

对目标分子进行切断（disconnection），寻找合成子（synthon）及其合成等价物（syntheticequivalent）的过程。

切断（disconnection）：

目标化合物结构剖析的一种处理方法，想象在目标分子中有价键被打断，形成碎片，进而推出合成所需要的原料。

切断的方式有均裂和异裂两种，即切成自由基形式或电正性、电负性形式，后者更为常用。

切断的部位极为重要，原则是“能合的地方才切”合是目的，切是手段，与200余种常用的有机反应相对应。

15,合成子（synthon）：

已切断的分子的各个组成单元，包括电正性、电负性和自由基形式。

合成等价物（syntheticequivalent）：

具有合成子功能的化学试剂，包括亲电物种和亲核物种两类。

以抗真菌药物克霉唑为例：

克霉唑（clotrimazole,2-5）的结构中,C-N键是一个易拆键部位，即可由卤代烷与咪唑经烷基化反应形成（2-5）。

通过确定易拆键部位而找到两个关键中间体邻氯苯基二苯基氯甲烷（2-6）和咪唑（2-7）。

16,逆合成方法的基本过程化合物结构的宏观判断：

找出基本结构特征，确定采用全合成或半合成策略。

化合物结构的初步剖析：

分清主要部分（基本骨架）和次要部分（官能团），在通盘考虑各官能团的引入或转化的可能性之后，确定目标分子的基本骨架，这是合成路线设计的重要基础。

目标分子基本骨架的切断：

在确定目标分子的基本骨架之后，对该骨架的第一次切断，将分子骨架转化为两个大的合成子，第一次切断部位的选择是整个合成路线的设计关键步骤。

17,合成等价物的确定与再设计：

对所得到的合成子选择合适的合成等价物，再以此为目标分子进行切断，寻找合成子与合成等价物。

重复上述过程，直至得到可购得的原料。

克霉唑的合成工艺路线设计:

骨架的第一次切断，将分子骨架转化为两个大的合成子,邻氯苯基二苯基氯甲烷,18,邻氯苯基二苯基氯甲烷的合成方法:

邻氯苯甲酸乙酯与溴苯进行Grignard反应，先合成叔醇，氯化得到的关键中间体邻氯苯基二苯基氯甲烷（2-6）。

氯化亚砜,溴苯,邻氯苯甲酸乙酯,邻氯苯基二苯基氯甲烷,19,反应2：

氯化烃的合成-醇与亚硫酰氯反应,ROH+SOCl2RCl+SO2+HCl反应的特点：

不仅速度快，条件温合，产率高，且不会发生重排反应、两种生成物SO2和HCl在反应中很容易分离开反应体系，促进反应完成，使产物的收集和纯化更加容易。

20,反应1酯与格林试剂反应生成叔醇,21,此法合成的邻氯苯基二苯基氯甲烷（2-6）质量较好，但1）应用Grignard试剂，要求严格无水条件;2）溶剂乙醚易燃、易爆，反应设备上须有相应的安全措施，而使生产受到限制。

22,以邻氯苯基三氯甲烷（2-7）为关键中间体的合成路线,此法优点:

合成路线较短，原辅材料来源方便，收率也较高，曾为工业生产采用。

缺点:

1）由邻氯甲苯经氯化反应制备（2-7）的过程中，一步反应要引入3个氯原子，T较高，且反应时间长;2）有未反应的氯气逸出，不易吸收完全，存在环境污染和设备腐蚀等。

邻氯甲苯,邻氯苯基三氯甲烷,邻氯苯基二苯基氯甲烷,23,以邻氯苯甲酸为关键中间体合成路线,以邻氯苯甲酸为起始原料，经两步氯化，两步Friedel-Grafts反应来合成关键中间体邻氯苯基二苯基氯甲烷（2-6）此工艺路线虽较上述工艺路线为长，但实践证明:

不仅原辅材料易得，反应条件温和，各步反应产率较高，成本也较低;而且无上述氯化反应的缺点，更适于工业生产。

傅-克反应,傅-克反应,X2,X3,24,傅-克反应,FriedelCrafts反应（付克反应）芳烃在Lewis酸（无水氯化铝、氯化锌、三氯化铁、三氟化硼等）存在下发生的酰基化和烷基化反应。

该反应是合成芳基酮、烷基苯的重要方法。

是有机合成中最有用的反应之一。

25,傅-克反应,1、酰基化反应：

在无水氯化铝存在下，苯与酰氯或酸酐反应生成芳基酮。

例：

26,傅-克反应,2、烷基化反应：

在无水氯化铝或无水三氯化铁存在下，苯与卤代烷反应生成烷基苯。

27,酰氯的生成酸与亚硫酰氯反应,ROOH+SOCl2ROCl+SO2+HCl,28,在工艺路线设计中，除上述各种构建骨架问题之外，还涉及官能团的引入、转换和消除，官能团的保护与去保护等；若为手性药物，还须考虑手性中心构建方法和在整个工艺路线中的位置等问题。

工艺路线设计的基本方法:

逆合成方法，即追溯求源法；还有分子对称法、类型反应法等。

重复上述过程，直至得到可购得的原料。

29,三、逆合成分析方法基本内容与基本步骤逆合成分析方法（追溯求源法）：

从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法，又称倒推法或逆向合成分析。

常见切断部位：

药物分子中C-N、C-S、C-O等碳-杂键的部位，通常是首先选择切断部位。

30,C-C切断时，常选择与某些基团相邻或相近部位作为切断部位该基团的活化作用，是合成反应容易进行。

在设计合成路线时，碳骨架形成和官能团的运用是两个不同的方面，二者相对独立但又相互联系；碳骨架只有通过官能团的运用才能装配。

31,追溯求源法的实例分析抗真菌药益康唑（econazole,2-29）,1）益康唑分子中有C-O和C-N两个碳-杂键的部位，可从a、b两处追溯其合成的前一步中间体。

32,按虚线a处断开:

先断C-O键,前体为对氯甲基氯苯和1-（2,4-二氯苯基）-2-（1-咪唑基）乙醇（2-30）；剖析（2-30）的结构，进一步追溯求源，断开C-N键，（2-30）的前体为1-（2,4-二氯苯基）-2-氯代乙醇（2-31）和咪唑。

33,按虚线b处断开:

先断C-N键（2-29）的前体则为2-（4-氯苯甲氧基）-2-（2,4-二氯苯）氯乙烷（2-32）和咪唑，（2-32）的前体为对氯甲基氯苯和（2-31）。

34,这样（2-29）的合成有a、b两种连接方法；C-O键与C-N键形成的先后次序不同，对合成有较大影响。

b法拆键的缺点:

1-（2,4-二氯苯基）-2-氯代乙醇（2-31）与对氯甲基氯苯在碱性试剂存在下反应制备中间体（2-32）时，不可避免地将发生（2-32）的自身分子间的烷基化反应；使反应复杂化，降低（2-32）的收率。

采用先形成C-N键，然后再形成C-O键的a法连接装配更为有利。

35,36,益康唑合成原料的逆合成分析,1-（2,4-二氯苯基）-2-氯代乙醇对氯甲基氯苯咪唑,37,1-（2,4-二氯苯基）-2-氯代乙醇逆合成,1-（2,4-二氯苯基）-2-氯代乙醇2）剖析（2-31）:

它是一个仲醇，可由相应酮还原制得。

其前体化合物:

a-氯代-2,4-二氯苯乙酮（2-33），它由2,4-二氯苯与氯乙酰氯经Friedel-Crafts反应制得。

38,间二氯苯:

可由间硝基苯还原得间二氨基苯，再经重氮化、和Sandmeyer反应制得（重氮盐用氯化亚铜处理，得到氯代芳烃）。

氯乙酰氯,间二氯苯,间硝基苯,间二氨基苯,a-氯代-2,4-二氯苯乙酮,1-（2,4-二氯苯基）-2-氯代乙醇,间二氯苯,39,间硝基苯,间二氨基苯,间二氯苯,重氮化反应,芳香族伯胺和亚硝酸作用生成重氮盐的反应标为重氮化，芳伯胺常称重氮组分，亚硝酸为重氮化剂，因为亚硝酸不稳定，通常使用亚硝酸钠和盐酸或硫酸使反应时生成的亚硝酸立即与芳伯胺反应，避免亚硝酸的分解，重氮化反应后生成重氮盐。

40,Sandmeyer反应,重氮盐用氯化亚铜或溴化亚铜处理，得到氯代或溴代芳烃：

41,42,3）对氯甲基氯苯可由对氯甲苯经氯化制得。

这样，以间二硝基苯和对氯甲苯为起始原料合成（2-29）的合成路线可设计如下：

对氯甲基氯苯,a-氯代-2,4-二氯苯乙酮,1-（2,4-二氯苯基）-2-氯代乙醇,1-（2,4-二氯苯基）-2-（1-咪唑基）乙醇,益康唑,43,小结,药物分子中碳骨架只有通过官能团的运用才能装配起来，而碳-杂键为易拆键，也易于合成。

故一般先合成碳-杂键，再建立碳-碳键。

44,作业习题解解：

1合成元2全合成3半合成4逆合成分析法,45,思考题？

1逆合成分析过程的要求？

2为什么在建立碳-碳键之前应首先建立碳杂键？

3一般来说逆合成转化工作应遵循怎样的顺序？

4在设计工艺路线时应重点考虑什么？

46,5碳骨架拆分得到的合成元几种类型？

6在解决骨架与官能团都有变化的合成问题时应首先考虑什么？

47,1逆合成分析过程的要求？

答：

（1）每一步有合理又合适的反应机制和合成方法。

（2）整个合成要做到最大可能的简单化。

（3）在被可认可的原料。

48,第二节药物制备工艺路线设计其他常用方法,49,一、分子对称法,基本内容与基本步骤分子对称法：

对某些药物或者中间体进行结构剖析时，常发现存在分子对称性（molecularsymmetry），具有分子对称性的化合物往往可由两个相同的分子经化学合成反应制得，或可在同一步反应中同时构建分子的相同部分。

50,例1非甾体雌激素类药物已烯雌酚、已烷雌酚,己烯雌酚,己烷雌酚,51,分子对称法是追溯求源法的特殊情况，也是药物合成工艺路线设计中可采用的方法。

常见的切断部位：

沿对称中心、对称轴、对称面切断。

52,实例分析

（1）已烯雌酚的合成P18,己烯雌酚,对硝基苯丙烷,3，4-双对氨基苯基已烷,重氮化、水解,53,实例分析

（2）川芎（xiong）嗪（ligustrazine，2-23）从中药川芎的活性成分，可用于治疗闭塞性血管疾病、冠心病、心绞痛。

根据其分子内对称性和杂环吡嗪合成法，以3-氨基丁酮-2（2-24）为原料，经互变异构两分子烯醇式原料自身缩合，再氧化制得（2-23）。

3-氨基丁酮-2（2-24）,（2-23）,烯醇,54,实例分析（3）姜黄素（curcumin，2-38）食品色素，具有抗突变和肿瘤化学预防作用。

2,4-戊二酮（2-39）和香兰醛在硼酐催化下，应用Claisen-Schmidt（克莱森施密特）反应一步合成。

2,4-戊二酮,香兰醛,姜黄素,55,克莱森-施密特反应,芳香族醛与脂肪族或脂肪芳香族的醛、酮、腈类等在氢氧化钠水溶液或醇钠的催化作用下发生缩合，形成-及-不饱和醛、酮或腈，称为克莱森-施密特反应。

56,Claisen-Schmidt（克莱森施密特）反应,57,二、类型反应法,对于新药的合成往往在文献上找不到现成的合成方法可资参考，或者虽有，但不理想。

这时，可根据药物或它们的关键中间体分子的化学结构类型及功能基团的情况，采用类型反应法进行设计。

58,二、类型反应法,类型反应法:

指利用常见典型有机化学反应与合成方法进行的工艺路线设计。

主要包括:

各类有机化合物的通用合成方法，功能基形成与转化的单元反应,人名反应等。

对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此种方法进行设计。

以克霉唑的合成工艺路线设计为例.,59,关键中间体,60,邻氯苯基二苯基氯甲烷合成路线,路线1参照叔醇的合成,4,61,格氏反应缺点：

反应条件苛刻需无水、同时运用易燃、易爆的乙醚对反应设备要求高，工业大生产受限。

62,烷基化反应：

在无水氯化铝或无水三氯化铁存在下，苯与卤代烷反应生成烷基苯。

路线2参照Friedel-Crafts反应,63,路线2,邻氯甲苯,邻氯苯基三氯甲烷,邻氯苯基二苯基氯甲烷,特点：

路线简单，原料来源方便，曾为工业化生产所采用，但反应中，反应物加入了3个氯原子，反应温度高，反应时间长，未反应的氯气不易完全吸收，存在污染环境与腐蚀设备等严重问题。

64,邻氯苯基二苯基氯甲烷,氯化,氯化,路线3特点：

工艺路线虽长，但源料来源方便，反应条件温和，各步反应产率较高，成本低。

因此，为工业化生产所广泛采用。

（2-60）,2-59,2-58,65,应用类型反应法进行药物或中间体设计时，若功能基的形成与转化的单元反应排列方法出现两种或两种以上不同安排时，不仅需从理论上考虑更为合理的排列顺序，而且更要从实践上着眼于原辅材料，设备条件等进行实验研究，经过试验设计及优选方法遴选，反复比较来选定。

66,三、模拟类推法基本内容与注意事项模拟类推法：

对化学结构复杂、合成路线设计困难的药物，可模拟类似化合物的合成方法进行合成路线设计。

从初步设想开始，通过文献调研，改进他人尚不完善的概念和方法来进行药物工艺路线设计。

在应用模拟类推法设计药物合成工艺路线时，还必须与已有方法对比，注意比较类似化学结构、化学活性的差异。

要点:

适当的类比和对有关化学反应的了解。

67,模拟类推法的实例分析喹诺酮类抗菌药的合成工艺是极为重要合成抗菌药，其发展十分迅速。

喹诺酮类化合物的基本骨架相似，合成以多取代苯胺为原料，构建吡酮酸环。

68,喹诺酮类化合物的基本骨架,69,构建方法:

在诺氟沙星（norfloxacin，2-85）和环丙沙星（ciprofloxacin，2-86）等早期品种的合成经验基础上发展而来的，是典型的模拟类推法的应用实例。

诺氟沙星因其在药物分子中引入了氟原子使其抗菌谱和药物代谢动力学性质达到极佳。

诺氟沙星,环丙沙星,70,下面以喹诺酮类抗菌药新品种氟罗沙星（fleroxacin，2-87）和加替沙星（gatifloxacin，2-88）的合成工艺路线为例，讨论构建吡酮酸环的两种主要方法。

氟罗沙星,加替沙星,71,诺氟沙星和环丙沙星的逆合成分析：

氟罗沙星和加替沙星的类比分析：

norfloxacin,ciprofloxacin,fleroxacin,gatifloxacin,诺氟沙星,环丙沙星,氟罗沙星,加替沙星,-,-,-,-,-,72,1）取代芳胺与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯（EMME,2-89）缩合成环法合成诺氟沙星和氟罗沙星：

73,诺氟沙星（2-85）的合成:

以3-氯-4-氟苯胺（2-90）为原料，先与EMME（2-89）脱乙醇缩合，然后于250260加热环合形成吡酮酸结构。

3-氯-4-氟苯胺,脱乙醇缩合,加热环合,74,N原子上乙基化,引入哌嗪基,水解,溴乙烷为烷化剂完成1位N原子上乙基化，然后水解和引入哌嗪基，得到诺氟沙星（2-85）,75,3-氯-4-氟苯胺（2-90）的合成,可从二氯苯为起始原料，经硝化、氟化、还原生成3-氯-4氟苯胺,76,氟罗沙星（2-87）的合成:

化学名:

6,8-二氟-1-（2-氟乙基）-1,4-二氢-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-3-喹啉羧酸1992年首次在瑞士上市，具有生物利用度高，半衰期长等优点。

77,合成氟罗沙星（2-87）的起始原料为2,3,4-三氟硝基苯（2-91），经还原、与EMME（2-89）缩合、高温环合、氟乙基化、引入N-甲基哌嗪和酸水解等6步反应，得到氟罗沙星（2一87）。

78,还原,与EMME缩合,高温环合,氟乙基化,引入N一甲基哌嗪,酸水解,2,3,4-三氟硝基苯,氟罗沙星,79,2）经取代芳环上的亲核取代反应成环法合成环丙沙星和加替沙星：

环丙沙星（2-86）的合成:

与诺氟沙星（2-85）的结构差异仅是1位取代基分别为环丙基和乙基，但两者的工艺路线却有很大不同。

80,环丙沙星合成从2,4-二氯-5-氟苯甲酸（2-92）开始，成酰氯后，和-环丙胺丙烯酸甲酯（2-93）缩合，环合、水解，再引入哌嗪基。

81,2,4-二氯-5-氟苯甲酸,2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯,-环丙胺丙烯酸甲酯,环合,酸水解,引入哌嗪基,缩合,环丙沙星,82,上述工艺路线较成熟，但步骤较多。

为简化工艺，降低合成成本，近年出现了多种环丙沙星（2-86）的合成方法，其中一种是:

以2,4-二氯-5-氟苯乙酮（2-94）为原料，通过-酮酸酯化、乙氧亚甲基化、环丙胺化、环化、水解及与哌嗪缩合，最后成盐等7步反应。

经过深入探索和不断完善，目前国内工业生产总收率在50%以上,83,2,4-二氯-5-氟苯乙酮,-酮酸酯化,乙氧亚甲基化,环丙胺化,环化,水解,与哌嗪缩合,环丙沙星,84,加替沙星（Gatifloxacin,2-88）的合成:

化学名:

1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-（3-甲基-1-哌嗪基）-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸是一种新的全合成喹诺酮类抗菌药，不仅广谱高效而且毒性低。

按起始原料不同其合成路线可分为两类:

85,以2,4,5一三氟-3-甲氧基苯甲酸（2一95）为起始原料，按制备喹诺酮的合成通法，经成酰氯反应后与3-二甲氨基丙烯酸乙酯（2-96）反应后再用环丙胺置换得到关键中间体（2-97）。

X1,86,若（2-97）水解后直接与2-甲基哌嗪缩合，8位甲氧基的强推电子作用，使得7位氟作为亲核取代反应的离去基团，活性大大降低,故缩合收率仅19.4%;,2-甲基哌嗪,87,若（2-97）先与硼化物反应生成络合物，4位羰基上氧原子的p电子向硼原子的空轨道发生转移，使得4位羰基的吸电子效应进一步增强，从而提高了7位氟对亲核试剂的反应活性，与2-甲基哌嗪缩合然后水解得加替沙星（2-88）,缩合和水解两步反应收率提高到75.5%。

88,亲核取代机理,89,90,91,92,93,94,95,96,97,98,99,100,101,102,103,104,105,106,卤代芳烃在芳环上的亲核取代机理？

107,卤代芳烃在芳环上的亲核取代机理？

既不是SN1机理也不是SN2机理而是一种加成消除机理,108,109,110,反应分两部完全成。

第一步，亲核试剂OCH3加到卤原子相连的芳环碳上，生成带负电的中间体。

第二步，从带负电的中间体失去卤负离子而得到取代产物。

由于反应物生成不稳定的中间体比较困难；而由不稳定的中间体转化成稳定产物是容易的。

111,因此第一步是决定反应速度的步聚。

由于中间体带负电荷，所以电负性较强的X，有利于负电荷的分散，可以提高相间中间体的稳定性，使反应速度较快。

所以卤代芳烃的芳环有吸电子基团时，有所于中间体的稳定，这样易于发生亲核取代反应。

112,2,4,5一三氟-3-甲氧基苯甲酸,酰氯反应,3-二甲氨基丙烯酸乙酯,关键中间体,氧原子的p电子向硼原子的空轨道发生转移,收率75.5%,甲氧基的强推电子作用,乙氧亚甲基化环丙胺化,环化,硼化物络合物,水解,2-甲基哌嗪缩合,加替沙星,水解，缩合收率仅19.4%,113,第三节制药工艺路线的选择,114,理想工艺路线的特点（标准,8条）：

化学合成途径简洁，即原辅材料转化为药物路线要简短所需原辅材料易得，并来源充足；中间体易提纯，质量符合要求，最好多步反应连续操作反应条件易控制，如安全、无毒；设备条件要求不苛刻；“三废”少且易治理；操作简便，经分离、纯化易达到药用标准；收率最佳、成本最低、经济效益最好。

1药物合成工艺路线的评价标准,115,甲氧苄啶半合成的剖析,本品为抗菌增效剂，能增强磺胺类药及某些抗菌素的抗菌作用。

主要作磺胺类药物的增效剂。

它与磺胺甲恶唑（SMZ）组成的复方片剂，称为复方新诺明，是目前应用很广的抗菌制剂。

116,一、合成路线及其选择,从甲氧苄啶（TMP）的化学结构来看，它可以视为A和B两个部分。

117,A部分：

是合成甲氧苄啶的重要中间体；它的化学结构应具有能形成碳-碳键的活性功能基，如羰基化合物

（1）或卤苄基化合物（）。

118,B部分：

是2，4氨基嘧啶衍生物（）：

若先合成2，4二氨基嘧啶，再与A部分缩合，则由于嘧啶环上的氨基须先加以保护和5位上引入基团的困难，使工艺路线冗长。

所以在生产上采取逐步形成嘧啶环的途径。

119,将嘧啶环剖析为C和D两部分。

把A部分与C部分缩合，最后与D部分环合。

这是合成甲氧苄氨嘧啶较为理想的路线；也是目前国内外所采用的生产路线,120,甲氧苄啶合成的剖析,关键中间体,121,3，4，5-三甲氧基苯甲醛合成的五种方法,以没食子酸为原料以香兰醛为原料以对硝基甲苯为原料以苯酚为原料以对甲酚为原料,122,以没食子酸为原料（20世纪80年代）,没食子酸是五倍子中的鞣酸水解而成。

五倍子又名百虫仓、百药煎、棓子，为同翅目蚜虫科的角倍蚜或倍蛋蚜雌虫寄生于漆树科植物“盐肤木”及其同属其他植物的嫩叶或叶柄，而生成一种囊状聚生物虫瘿，经烘倍干燥后所得。

具有敛肺降火、涩肠固精、敛汗止血之功效。

123,五倍子,五倍子敛肺涩肠药，味酸、苦、寒，能敛肺降火，止咳止汉，涩肠止泻，固精止遗，收敛止血，收湿敛疮。

124,现因3，4，5-三甲氧基苯甲醛价格低于五倍子价格，不再用没食子酸合成。

125,以没食子酸为原料合成3，4，5-三甲氧基苯甲醛,在第

（2），（3），（4）三条路线中，有的需用目前价格比较昂贵的硼氢烷或贵金属催化剂，有的需用三氯氧磷，存在劳动保护和腐蚀设备的问题；它们的收率虽然都较高，但目前还难应用于生产上。

第

（1）条路线的工艺条件较简易，收率较高，试剂价格便宜。

126,没食子酸,127,以香兰醛为原料,香兰醛：

人工合成或来源天然由香兰醛经溴化、水解、甲基化得3，4，5-三甲氧基苯甲醛，产率达74.5%。

这是目前制备3，4，5-三甲氧基苯甲醛方法中路线最短、收率最高的合成路线。

128,以对硝基甲苯为原料,以对硝基甲苯为原料合成3，4，5-三甲氧基苯甲醛，总收率只20%。

对硝基甲苯来源广，价格低，但此工艺中运用了大量的溴素，如何保证溴素供应和做好劳动保护是需要关注的问题。

溴素：

常温下蒸发很快，其蒸气有窒息性刺激味，呈红棕色，溴蒸气即使浓度很低时也会灼伤粘膜，出现咳嗽、粘膜分泌物增多、鼻出血、头晕等症状。

液态溴对皮肤有烧灼作用，可使皮肤染成