新型吡咯烷类有机分子催化剂的合成及其在不对称Mannich反应中的应用开题报告.docx
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新型吡咯烷类有机分子催化剂的合成及其在不对称Mannich反应中的应用开题报告
毕业论文开题报告
化学工程与工艺
新型吡咯烷类有机分子催化剂的合成及其在不对称Mannich反应中的应用
一、选题的背景、意义
1.1选题背景
手性指两个具有面对称关系的物体的非重叠性，它广泛存在于分子和晶体中，是自然界的本质属性之一．在有机化学工业中，大部分要合成的目标产物均是具有手性的，若我们只需要其中一种构型的产品，则面临着分离上的极大困难，囚为这些物质的物理性质相同，化学性质相似，仅生物性质可能存在一定的区别．而对仅含一个手性中心的产品，若只有其中一半的对映体有用即意味着最高的原子利用率为50％，是相当不合算的，用“E-因子”评价法也能得出一致的结论．获得手性化合物的途径有天然手性化合物的提取与半合成、外消旋体的拆分和不对称合成等．
简单地说，不对称合成就是采取某些方法，使反应生成的两个对映体中一个过量，甚至全部为单一的对映体，从而避免和减少拆分过程．某单一对映体的过量情况，可以用ee即对映体过量率来衡量，ee值越高，则不对称合成的效率越高．从绿色化学的角度出发，高效的不对称合成有利于节约资源，提高原子利用率．因此，不对称合成是手性技术发展的主流方向．
不对称催化是不对称合成最有效的方法，它是有机合成化学研究的热点和前沿．通过不对称催化不但可以提供医药、农药、精细化工所需的关键中间体，而且可以提供环境友好的绿色合成方法．催化不对称合成反应主要包括催化不对称氢化反应、氢硅烷化反应、氢甲酰化反应、氢酯化反应、环丙烷化反应、环氧化反应、不对称酮还原反应、糖类衍生物催化反应和酶催化反应等．
近些年，许多能得到高产率和立体选择性的化合物转化方法得到了极大的发展，其中大部分反应本质上为催化反应．催化反应能提供最好的原子经济性，是因为它可以避免或至少减少了化学计量的诱导和手性辅助试剂的使用．
有机催化剂是指纯粹的有机小分子，主要由碳、氢、氮、硫和磷等元素组成．有机催化剂的催化活性是低分子量的有机小分子本身而不需要过渡金属或其他金属．有机催化剂具有容易操作和一些“绿色”的优点，如：
1）不需金属引发，不必担心有毒的金属泄漏到环境；2）有机催化剂通常价格低廉，容易修饰和制备；3）有机催化剂通常可以在溶液或空气中进行反应，不必拘泥于苛刻的无水无氧条件；4）有机催化剂容易从产物中分离和回收．由于有机催化剂的发展日新月异。
以下我们仅对几类比较重要的有机官能团反应中的有机催化剂作简单介绍，以期窥一斑而见全豹．
催化过程应用于大规模生产的潜力是催化效率的重要表现．有机催化在规模生产中的应用应考虑到以下几个评价标准．
1）催化剂的经济性．在这方面人们无疑看到了有机催化的主要优势，许多有机催化剂很容易得到，它们可能是廉价和易得的手性源或可能是其简单衍生物．如生物碱及其衍生物、酒石酸、L-脯氨酸和其他一些天然氨基酸．
2）催化剂的稳定性以及操作问题．有机催化剂的另一优势在于其稳定性和易操作性．对于大部分有机催化剂不用担心其对潮湿的敏感性，而这一问题一直困扰着许多作为路易酸催化剂的手性金属配合物，因此有机催化剂的操作通常不需要什么特殊装备．
3）催化剂的回收，有机催化剂的固载化．催化剂能否回收利用是影响催化剂成本的一个重要方面．与金属化合物的固载（常通过同相束缚的配体方法）相比，流失问题对于通过共价键与固相载体相连的有机催化剂并不是很关键的问题．在下游工艺结束后回收再利用有机分子催化剂在一些工艺中已有所报道．一些有机催化剂已经能够有效地回收利用.
4）对映选择性、转化率和催化剂用量．高效的有机催化剂已经广泛地应用到各种有机转换中，并能以99％ee合成期望的目标分子，还有许多其他的有机催化反应具有高的对映选择性（>95％ee）并能够进一步提高．因此对于许多有机催化反应来说，其对映选择性、转化率和催化剂用量对于放大应用来说具有相当大吸引力．
二、相关研究的最新成果及动态
1.2脯氨酸及其衍生物在不对称催化中的应用研究概述
1.2.1脯氨酸催化剂
L-脯氨酸是最早发现的不对称有机小分子催化剂，其结构简单，其天然含量非常丰富，价格低廉，所以人们对其研究比较深入。
目前脯氨酸已被发现可以催化许多反应，并且大部分反应能够得到比较理想的收率和立体选择性，具体反应如下：
1.2.1.1直接不对称Adol反应
2000年，List[5]等人首次报道了利用L-脯氨酸催化醛酮之间的直接不对称Adol反应（图1.2.1.1），获得了中等的产率和ee值。
图1.2.1.1L-脯氨酸催化的醛酮直接不对称Adol反应
2002年，Northrup[6]等人报道了利用L-脯氨酸来催化醛醛的直接不对称Adol反应（图1.2.1.2），得到中等的产率和非常高的ee值。
图1.2.1.2L-脯氨酸催化的醛醛直接不对称Adol反应
1.2.1.2不对称Mannich反应
2000年，List[7]等人在发现L-脯氨酸在有机催化中有很好的效果以后，紧接着，他们研究了用该催化剂在不对称Mannich反应中的研究。
在获得较高的产率和ee值的同时，他们还实现了不对称Mannich反应的三组分一锅法，为不对称Mannich反应开辟了一条新的方向（图1.2.1.3）。
图1.2.1.3L-脯氨酸催化的不对称Mannich反应的三组分一锅法
1.2.1.3不对称Michael反应
2000年，Hanessian[8]等人将L-脯氨酸应用在不对称Michael反应上，研究发现，当加入添加剂2，5-二甲基哌嗪时，硝基甲烷和α,β-不饱和环酮的不对称Michael加成可以顺利进行，可以的到较高的产率，但是ee值比较低（图1.2.1.4）。
图1.2.1.4L-脯氨酸催化的不对称Michael反应
1.2.1.4不对称α-胺氧化反应
2003年，Brown[9]等人将L-脯氨酸成功地应用在催化不对称α-胺氧化反应上，加氯仿溶剂中反应4个小时便能得到较高的产率和ee值（图1.2.1.5）.
图1.2.1.5L-脯氨酸催化的不对称α-胺氧化反应
1.2.1.5羰基的直接不对称α-胺化反应
2002年，Bogevig[10]等人将L-脯氨酸用在羰基化合物的不对称α-胺化反应上，并高产率合成了高光学纯度的α-氨基醛、α-氨基醇和α-氨基酸（图1.2.1.6）。
图1.2.1.6L-脯氨酸催化的羰基直接不对称α-胺化反应
1.2.1.6不对称Baylis-Hillman反应
2002年，施敏[11]课题组研究了L-脯氨酸的不对称不对称Baylis-Hillman反应，发现在咪唑碱的存在下，可以得到较高的产率和ee值（图1.2.1.7）。
图1.2.1.7L-脯氨酸催化的不对称Baylis-Hillman反应
1.2.1.7醛的分子内不对称α-烷基化反应
2004年，List[12]课题组报道了L-脯氨酸直接催化醛的分子内α-烷基化反应，发现在低温下可以提高反应的立体选择性，得到了较高的产率和中等的ee值（图1.2.1.8）。
图1.2.1.8L-脯氨酸催化的醛分子内不对称α-烷基化反应
1.2.2脯氨酸衍生物催化剂
随着对脯氨酸的催化性能的深入了解和认识，人们意识到脯氨酸在一些方面还存在很大的局限性，如脯氨酸催化的反应类型及其底物适用范围是有限的，溶剂的选择也受到一定的限制，通常需要用高极性的溶剂如二甲亚砜、N、N-二甲基甲酰胺、甲醇等；催化剂的负载量也比较大，通常需要用到20~30mo1％的量。
为了克服这些局限性，人们着手对脯氨酸的结构进行修饰，希望设计出活性更高、对映选择性更优良、使用范围更广的手性有机小分子催化剂。
五元环状二级胺和羧酸是脯氨酸分子结构中的两个关键的官能团。
目前，几乎所有脯氨酸催化的不对称反应，均是基于这两个官能团按相似的模式进行的，即其二级胺在羧基的协助下，脯氨酸首先与α-位带活性氢的酮或醛形成手性烯胺,该类烯胺通过L-脯氨酸部分中的羟基与待加成的羧基形成氢键,从而形成环状过渡态而达到催化手性传递的效果[13]（图1.2.2.1）。
五元环状二级胺官能团对脯氨酸催化活性起着至关重要的作用，而羧基的协同作用对催化剂活性的影响也非同小可，但更重要的是羧基直接参与控制反应的立体选择性。
目前，文献报道的对于脯氨酸的结构改造，包括对五元环的改造和对羧基的改造，主要集中于对羧基的改造。
图1.2.2.1L-脯氨酸的催化机理
1.2.2.1酰胺类催化剂
2003年，龚流柱[14]等人利用L-脯氨酸合成了L-脯氨酰胺并用于直接不对称Adol反应，研究发现在-25℃时用20mol%催化量的催化剂可以得到很高的产率和ee值（图1.2.2.2）。
图1.2.2.2L-脯氨酰胺催化的直接不对称Adol反应
1.2.2.2二胺类催化剂
除酰胺体系外，脯氨酸衍生的二胺．质子酸体系也是一大类基于对脯氨酸的羧基进行改造所得到的催化剂。
二胺中的一个胺（多为三级胺）被外加酸质子化后，起与脯氨酸中羧基类似的作用，一方面加速烯胺的形成，另一方面通过氢键作用来稳定过渡态（图1.2.2.3）[15]。
图1.2.2.3二胺-质子酸催化Adol反应的机理
1.2.2.3肽类脯氨酸衍生物催化剂
2004年，Gong[16]课题组脯氨酸-小肽类催化醛和羟基丙酮的不对称Adol反应，选择了水作为溶剂，高立体选择性的合成了1，4-二醇类化合物（图1.2.2.4）。
图1.2.2.4L-脯氨酸-小肽催化醛和羟基丙酮的不对称Adol反应
2005年，Krattiger[17]等人报道了三肽催化剂用于Adol的直接不对称催化反应，1mol%量的催化剂便能有很好的催化效果（图1.2.2.5）。
图1.2.2.5L-脯氨酸-三肽催化Adol的直接不对称催化反应
1.2.3小结
可以看到，无论是脯氨酸还是其衍生物，这些新型的手性有机小分子催化剂在不对称合成中有越来越多的用途。
它们的分子结构简单，底物适用范围广，反应条件大都比较温和，不需要严格的无水无氧操作，某些催化剂甚至可以在水
相中直接进行催化反应。
因此，脯氨酸及其衍生物催化剂的出现无疑给不对称催化领域开辟了一条先河。
1.3不对称Mannich反应概述
Mannich反应是形成C-C键、C-N键的重要反应，它在合成β-氨基羰基化合物、α-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基醇等一系列含氮化合物中有着广泛的应用。
不对称Mannich反应的产物β-氨基羰基化合物，作为重要的手性砌块，可用于制备许多含氮的手性活性物质，如β-内酰胺类、β-氨基醇类化合物等，因此，进行不对称Mannich反应的研究有着重要的意义。
本节一下的内容将对不对称Mannich反应的研究现状做一个概述
1.3.1吡咯烷类催化剂
1.3.1.1脯氨酸
如前所述，2000年时，List[7]等人在发现L-脯氨酸有着催化作用以后首次尝试了不对称Mannich反应，并开辟了丙酮、醛和对甲氧基苯胺的三组分一锅法。
2006年，Ibrahem[18]等人报道了L-脯氨酸催化的脂肪酮或环酮、含水甲醛和对甲氧基苯胺三组分的不对称Mannich反应，但是2-环己烯酮作供体时，发生的却是aza-Diels-Alder反应。
除了2-萘甲醛（产率35％、96％ee）和对甲氧基苯甲醛（产率88％、6l％ee），其它芳香醛参与的不对称Mannich反应，都取得了很高的对映选择性（86％~>99％ee），且产率在79％~92％，对芳环上连有吸电子取代基的，产物的ee值>99％。
此外，α-取代的脂肪醛参与的反应，反应收率与选择性均很差。
Barbas小组[19]和Hayashi等人[20]分别同时报道了两分子醛与胺的不对称Mannich反应，并将反应产物直接原位还原来制备手性γ-氨基醇，得到了较高的产率以及优异的对映选择性和顺式非对映选择性（图1.3.1.1），产物中伴有少量的aldol反应产物或self-Mannich反应产物。
图1.3.1.1脯氨酸催化两分子醛和对甲氧基苯胺的不对称Mannich反应
若脂肪醛与胺二组分反应，脂肪醛既作供体也作受体，则脯氨酸催化的反应是直接不对称self-Mannich反应[20]利用此反应可制备出具有高对映选择性的self-Mannich产物（图1.3.1.2）
图1.3.1.2脯氨酸催化脂肪醛和对甲氧基苯胺的不对称self-Mannich反应
2003年，Cordov[21]等人以N-PMP保护的α-亚胺基乙醛酸乙酯作为亲核受体，在脯氨酸催化下与酮进行不对称Mannich反应（图1.3.1.3），以高对映选择性和非对映选择性得到了顺式α-氨基酸酯。
这是一个合成非天然α-氨基酸的新颖、有效的方法。
图1.3.1.3脯氨酸催化酮和α-亚胺基乙醛酸乙酯的不对称Mannich反应
除反应原料和催化剂外，其它反应条件在一定程度上也影响着Mannich反应产物的收率和对映选择性。
Barbas小组[19]以脯氨酸催化的异戊醛和N-PMP保护的α-亚胺基乙醛酸乙酯的不对称Mannich反应为模型，考察了有机溶剂对反应结果的影响（表1）。
结果表明：
大多数极性非质子溶剂都适用，其中以四氢呋喃（THF）与二氧六环（dioxane）效果最好。
表1有机溶剂对脯氨酸催化的异戊醛与α-亚胺基乙醛酸乙酯的不对称Mannich反应的影响
entry
sovlvent
Yield（%）
ee（%）
1
CHCl3
62
74
2
Et2O
70
80
3
EtOAc
75
88
4
DMSO
81
87
5
THF
79
88
6
THF*
75
92
7
dioxane
81
93
8
dioxane*
82
96
*4℃
1.3.2吡咯啉衍生物
2005年，Cobb[22]报道了报道了一种脯氨酸衍生的有机催化剂—5-吡咯烷基-2-四氮唑
（1），它在一般有机溶剂中具有较强的溶解性，且具有较高的催化活性。
在CH2Cl2溶剂中，采用5mo1％的1催化脂肪醛（酮）与N-PMP保护的α-亚胺基乙醛酸乙酯的不对称Mannich反应，取得了极高的对映选择性（94％～99％ee）和顺式非对映选择性（>19：
1）。
此外，他们还考察了溶剂对该反应的影响。
例如，1催化的环己酮与α-亚胺基乙醛酸乙酯的加成反应，在二氯甲烷溶剂中进行时收率最高（表2，entry4）[23]。
相同条件下，以脯氨酸作催化剂时，却无产物生成。
此外，在二氯甲烷溶剂中1催化的反应比脯氨酸在DMSO溶剂中催化的反应反应速率要快。
如果反应体系中含有少量的水，因亚胺的水解作用会导致反应收率降低，但并不影响产物的对映选择性（表2，entry2、3）。
表25-吡咯烷基-2-四氮唑催化的环己酮和α-亚胺基乙醛酸乙酯在不同溶剂中的不对称Mannich反应
entry
catalyst
（mol%）
sovlvent
time
（h）
yield（%）
ee
（%）
1
5
CH2Cl2
2
65
>99
2
5
wetMeCN
2
49
>99
3
5
wetTHF
2
37
>99
4
1
CH2Cl2
16
70
>99
2002年，Cordova[24]等报道了（S）-2-甲氧基甲基吡咯烷（SMP，2）催化的未修饰脂肪醛与α-亚胺基乙醛酸乙酯的不对称Mannich反应，得到了反式β-甲酰基氨基酸衍生物，产率中等（44％–78％），ee值在74％–92％之间。
2006年，Barbas[25]小组又合成了另一种能催化不对称Mannich反应的脯氨酸衍生物—5-甲基-3-吡咯烷羧酸（3）。
它能有效地催化未修饰的醛与α-亚胺基乙醛酸乙酯的反应，反应具有优异的反式非对映选择性和对映选择性（anti：
syn=94：
6–98：
2，94％–99％ee），但它不能催化酮参与的Mannich反应。
由于吡咯环3-羧基的存在对于立体选择性十分重要，后来，该小组又对3-吡咯烷羧酸（4）催化的未修饰脂肪酮和六元环酮与α-亚胺基乙醛酸乙酯的不对称Mannich反应进行了研究，收率达到68％—96％，也得到了良好的反式非对映选择性（anti：
syn=95：
5->99：
1）和对映选择性（82％—99％ee）。
结果表明，由于4的吡咯环上没有α取代基，不存在取代基与酮的空间相互作用，因此酮与4形成烯胺的速度要比其与3的反应速度快。
与脯氨酸相比，反应产物的立体选择性也由顺式改为反式。
1.3.3咪唑啉、噻唑啉类催化剂
为了筛选到催化效率更好的有机催化剂，Barbas等[19]以庚醛和α-亚胺基乙醛酸乙酯的Mannich反应为模型，分别以5—10为催化剂进行了研究。
结果表明，这些五元杂环催化剂都会对反应收率以及立体选择性产生不利影响（表3）。
表3不同催化剂催化的庚醛和α-亚胺基乙醛酸乙酯的不
对称Mannich反应
entry
catalyst
time
（h）
yield（%）
dr
（syn:
anti）
ee
（%）
1
5
24
12
3.5:
1
73
2
6
18
78
19:
1
62
3
7
22
56
1.7:
1
64
4
8
4
<5
1.3:
1
11
5
9
4
<5
1:
1
53
1.3.4哌啶类催化剂
2006年，Barbas小组[26]研究发现，（S）-α-吡啶烷甲酸（10）催化的不对称Mannich反应可产生顺式和反式两种非对映异构体，这为同时合成具有高对映选择性的两种非对映体提供了一条新途径。
产物收率为77％～86％，ee值均大于98％，催化效率与相同条件下脯氨酸催化的反应结果相当。
图1.3.4.1（S）-α-吡啶烷甲酸催化的醛和α-亚胺基乙醛酸乙酯的
不对称Mannich反应
1.3.5磷酸类催化剂
近年来手性Bronsted酸有机催化剂备受瞩目，是一个正在快速发展的研究领域[27-29]。
手性磷酸分子中磷原子本身处于一环状结构中，使其不能绕单键旋转，从而具有一定的立体构型，通过调节其周围的取代基便可改变分子在催化过程中的对映选择性；磷上所连的羟基可作为Bronsted酸的酸性位点提供质子或与底物形成氢键，而磷上的双键氧又可以作为Lewis碱性位点提供孤对电子。
因此手性磷酸类化合物本身具有双功能催化剂的特点，与天然酶催化剂类似，它可同时活化亲电与亲核试剂。
这不仅可进一步提高其催化活性，而且还可以在反应中更有效地进行立体控制，从而实现高对映选择性合成。
2004年Akiyama小组[30]首次报道了手性磷酸11催化的N-邻羟基苯基醛亚胺与烯酮硅烷基缩醛的不对称Mannich反应，并考察了11分子中3,3'-位的芳取代基对反应对映选择性的影响（图1.3.5.1），结果表明，（R）-11e催化活性最高（表5，entry6）。
图1.3.5.1手性磷酸11催化的N-邻羟基苯基醛亚胺与烯酮硅烷基缩醛的不对称Mannich反应
表5催化剂11分子中芳取代基的影响
entry
catalyst
time
（h）
yield（%）
ee
（%）
1
11a
22
57
0
2
11b
20
100
27
3
11c
27
100
60
4
11d
46
99
52
5
11e
4
96
87
2005年，Akiyama小组[31]用手性磷酸12催化了N-邻羟基苯基醛亚胺与烯酮硅烷基缩醛的不对称Mannich反应（图1.3.5.2）。
结果表明，手性磷酸12的结构对反应的产率和对映选择性有显著影响（表6），R1、R2为氢且芳取代基为4-CF3CH4时效果最好。
图1.3.5.2手性磷酸12催化的醛亚胺与烯酮硅烷基缩醛的
不对称Marmich反应
表6催化剂12的取代基对反应的影响
entry
Ar
R1,R2
time（h）
Yield（%）
ee%）
1
Ph
H,H
24
0
-
2
4-C6H5C6H4
H,H
66
47
31
3
4-FC6H4
H,H
26
63
34
4
4-CF3C6H4
H,H
21
97
73
5
4-CF3C6H4
Me,Me
21
62
56
6
4-CF3C6H4
H,Ph
48
82
65
7
4-CF3C6H4
H,1-naphthyl
38
48
68
1.3.6（硫）脲类催化剂
手性（硫）脲衍生物具有弱的Lewis酸性，通过氢键或发生一定程度的质子转移来稳定反应的过渡态，从而促进反应的进行。
与基于金属的Lewis酸催化剂不同，（硫）脲衍生物与底物的结合能力相对较弱，这反而可使人们通过合理设计催化剂的结构来更有效地控制反应的选择性，同时也避免了过渡金属催化剂存在的产物抑制与对空气／水敏感等问题。
此外，手性（硫）脲催化剂具有易于制备和修饰以及使用量少等独特优点。
手性（硫）脲催化剂，可有效地催化亚胺与烯醇型亲核试剂的不对称Mannich反应，如在5mol％硫脲衍生物13a催化下，烯醇硅酯与N-叔丁氧羰基亚胺的加成反应，取得了84％~99％的产率和86％~98％ee的对映选择性（图1.3.6.1）[32]。
结果表明，13a的催化活性和反应的对映选择性基本不受N-叔丁氧羰基亚胺分子中芳环上取代基的种类和位置的影响。
图1.3.6.1硫脲衍生物催化的烯醇硅酯与N-叔丁氧羰基亚
胺的加成反应
1.3.7金鸡纳碱类催化剂
金鸡纳碱是一类天然光活性生物碱，分子中含有4个手性碳原子。
依据取代基和C8、C9的构型不同，金鸡纳碱包括辛可宁（CN，14）、辛可尼定（CD，15）、奎宁（QN，16）、奎尼啶（QD，17a）及其盐类。
金鸡纳碱廉价易得，在不对称催化反应中有较高的立体选择性。
2005年，Schaus等[33]以14～17为催化剂，催化β-酮酸酯和芳香醛亚胺的反应，产率很高（8l％～99％），ee值为60％～96％（图1.3.7.1）。
其中16、17a催化的反应产率很好（86％～98％），但对映选择性较差（60％～65％ee）。
与其它金鸡纳碱及其衍生物相比，14的催化效果最好，可催化各类烷氧羰基醛亚胺与β-酮酸酯的不对称Marmich反应。
图1.3.7.1金鸡纳碱催化的β-酮酸酯的不对称Mannich反应
1.3.8小结
目前有关有机催化不对称Mannich反应的研究正成为一个热门研究领域，引起了化学工作者极大的关注，并已取得了重要的成果。
许多新型有机小分子催化剂不断被报道，催化活性和对映选择性不断提高。
但是目前报道的催化剂在适用范围以及通用性等方面还存在一定的局限性。
因此，设计合成结构新颖、催化效能更好的能广泛应用于不对称Mannich反应的有机催化剂成为今后的发展趋势。
这对于利用不对称Mannich反应构建含碳．碳键以及碳一氮键的手性药物、生物代谢的活性产物和其它手性化合物具有重要意义。
二、课题的研究内容及拟采取的研究方法（技术路线）、难点及预期达到的目标
研究的内容：
1.新型吡咯烷类手性有机分子催化剂的合成
2.新型吡咯烷类手性有机分子催化剂在不对称Mannich反应中的应用研究
3.相关手性物的表征与测定。
我们的催化剂的合成路线：
2.1脯氨酸类催化剂的设计
不对称催化研究的关键是设计合成具有高对映选择性和催化活性的手性
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