213利胆片工艺规程.docx

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213利胆片工艺规程

目录

1.产品概述…………………………………………………………………2

2.生产处方…………………………………………………………………2

3.工艺流程图及环境区域划分……………………………………………4

4.生产场所及所用设备……………………………………………………6

5.中药材的前处理…………………………………………………………9

6.制剂操作过程及工艺技术参数…………………………………………12

7.中间产品质量标准及检查方法…………………………………………20

8.质量控制点………………………………………………………………20

9.原辅料质量标准及检查方法……………………………………………21

10.成品质量标准及检查方法………………………………………………21

11.包装材料质量标准………………………………………………………21

12.工艺用水质量标准………………………………………………………21

13.中间产品贮存条件………………………………………………………21

14.设备一览表及主要设备生产能力………………………………………21

15.技术安全、工艺卫生及劳动保护………………………………………23

16.工序收率限度、物料平衡及计算方法…………………………………23

17.原辅材料及包装材料消耗定额…………………………………………24

18.环境保护…………………………………………………………………25

19.附页：

印刷包装材料的实样或复制品

目的：

建立利胆片工艺规程，保证工艺控制和工艺步骤严格的按规定执行。

范围：

适用于利胆片的生产过程和中间控制。

职责：

生产部、技术部、质量管理部、生产车间对本规程的实施负责。

依据：

药品生产质量管理规范（2010年修订）、《中国药典》2010年版。

内容：

1.产品概述

1.1产品名称和产品代码

1.1.1药品名称：

利胆片

1.1.2汉语拼音：

LidanPian

1.1.3产品代码：

213

1.2成份：

大黄、金银花、金钱草、木香、知母、大青叶、柴胡、白芍、黄芩、芒硝、茵陈

1.3性状：

本品为糖衣片；除去糖衣后，显黄褐色；味苦。

1.4功能主治：

舒肝止痛，清热利湿。

用于肝胆湿热所致的胁痛，症见胁肋及胃腹部疼痛、按之痛剧，大便不通，小便短赤，身热头痛，呕吐不食；胆道疾患见上述证候者。

1.5用法用量：

口服，一次6~10片，一日3次。

1.6注意：

孕妇慎服；服药期间忌食油腻。

1.7有效期：

24个月

1.8贮藏：

密封。

1.9批准文号：

国药准字Z45020204

2.生产处方

2.1剂型：

片剂

2.2批量：

300万片

2.3处方来源：

《中国药典》2010年版一部763页

2.4质量标准：

《中国药典》2010年版一部763页

2.5产品处方

大黄58g金银花58g金钱草58g木香96.5g

知母58g大青叶58g柴胡58g白芍58g

黄芩29g芒硝19g茵陈58g

制成1000片

2.6生产处方

大黄174.0㎏金银花174.0㎏金钱草174.0㎏木香289.5㎏

知母174.0㎏大青叶174.0㎏柴胡174.0㎏白芍174.0㎏

黄芩87.0㎏芒硝57.0㎏茵陈174.0㎏糊精35.1～30.0㎏

硬脂酸镁2.7㎏蔗糖396.0㎏明胶5.4㎏滑石粉450.0㎏

柠檬黄0.3㎏虫白蜡1.8

制成300万片

2.7原辅料清单及物料代码

序号

原辅料名称

代码

生产处方

300万片处方量（kg）

1

大黄

YZ148

174.0

2

金银花

YZ050

174.0

3

金钱草

YZ064

174.0

4

木香

YZ076

289.5

5

知母

YZ195

174.0

6

大青叶

YZ147

174.0

7

柴胡

YZ036

174.0

8

白芍

YZ078

174.0

9

黄芩

YZ079

87.0

10

芒硝

YZ080

57.0

11

茵陈

YZ062

174.0

12

糊精

FL02

35.1～30.0

13

硬脂酸镁

FL09

2.7

14

蔗糖

FL01

396.0

15

明胶

FL16

5.4

16

滑石粉

FL04

450.0

17

柠檬黄

FL29

0.3

18

虫白蜡

FL02

1.8

19

饮用水

---

9684

备注：

实际领用量按本规程17.原辅料及包装材料消耗定额进行折算

3工艺流程图及环境区域划分

3.1中药材的前处理、提取、浓缩：

知母、大青叶、柴胡、白芍、黄芩、茵陈前处理

加水，煎煮二次，第一次2小时。

大黄、金银花、木香、金钱草、

前处理

煎煮

第二次2小时。

过滤

粉碎过筛

合并滤液，静置12小时。

灭菌粉碎

滤液

上清液

微生物检查

混合液

加二倍水溶解过滤

芒硝

大黄金银花木香金钱草等细粉

浓缩

提取浓缩液

注：

灭菌粉碎、提取浓缩液的收集为D级洁净区。

3.2制剂部分：

知母、大青叶、柴胡、白芍、黄芩、茵陈等六味药材提取浓缩液

大黄、金银花、木香、金钱草等细粉

辅料

配料

粘合剂

混合

制粒

干燥

整粒

润滑剂

总混

检验

压片

注：

外包装为一般生产区，其他为D级洁净区。

4.生产场所及所用设备

4.1生产场所及所用设备说明

生产工序

操作间

洁净级别

温湿度

设备名称

设备编号

药材前处理

T02

清洗间

一般区

常温、常湿

XY-750型连续循环水洗药机

TTL03A02008

Q07

洗药间

一般区

常温、常湿

XY900型洗药机

TTL09A02002

T03

切制一室

一般区

常温、常湿

QC-260型草类药切碎机

TTL09A02003

T04

切制二室

一般区

常温、常湿

MSC-2030强力破碎机

TTL11A02001-1

一般区

常温、常湿

MSC-2030强力破碎机

TTL11A02001-2

Q09

切药间

一般区

常温、常湿

JQ-型截切机

TTL94A01003

Q10

带式干燥间

一般区

常温、常湿

DW-1.6×8带式干燥机

TTL03A03008

Q17

粗碎间

一般区

常温、常湿

CSJ-250粗碎机

TTL03A02015

一般区

常温、常湿

PS-200A型中药破碎机

TTL09A02009

Q19

粉碎室

一般区

常温、常湿

ZZKF-3-600微粉碎机

TTL03A02012

灭菌

Q25

药粉灭菌室

D级区

温度18～　26℃，相对湿度45～65%

DZG-1.2多功能中成药灭菌柜

TTL03A01003

DZG-5.0多功能中成药灭菌柜

TTL09A01003

灭菌粉碎

Q29

粉碎室

D级区

温度18～　26℃，相对湿度45～65%

30B型粉碎机

TTL03A02013

提取

T06

提取间

一般区

常温、常湿

RZZ-鄂261型多功能提取罐

TTL03A06003-1

TTL03A06003-2

QT-6000型多功能提取罐

TTL03A06008

6.0m3提取罐

TTL09A02030

6.0m3提取罐

TTL09A02031

TQ3.0-00型提取罐

TTL09A06001

浓缩

T10

浓缩间

一般区

常温、常湿

ZNWZS-1000型三效浓缩蒸发器

TTL92A06011

WZS-2000型三效浓缩蒸发器

TTL03A06005

WZS-1000二效浓缩蒸发器

TTL03A06002

2000型外循环浓缩机组

TTL9A06002

制粒工序

P14

湿法制粒高效沸腾干燥

D级

温度18～26℃，相对湿度45～65%

GHL-300高效混合制粒机

TTL03A02015

GFG-500型沸腾干燥机

TTL03A03010

整粒

总混

工序

P18

总混整粒

D级

温度18～26℃，相对湿度45～65%

YK-160型摇摆式颗粒机

TTL03A02016

EYH-4000型二维运动混合机

TTL03A02018

压片工序

P24

压片二室

D级

温度18～26℃，相对湿度45～65%

ZP-37D旋转式压片机

TTL03A02020-1

TTL03A02020-2

TTL03A02020-3

P25

压片三室

D级

温度18～26℃，相对湿度45～65%

ZP-37D旋转式压片机

TTL03A02020-4

包衣工序

P27

高效包衣

D级

温度18～26℃，相对湿度45～65%

BY-1000糖衣机

TTL90A02065-2

TTL90A02065-3

TTL90A02065-4

P29

包衣一室

D级

温度18～26℃，相对湿度45～65%

BY-1000糖衣机

TTL90A02065-5

TTL90A02065-6

TTL90A02065-7

TTL90A02065-8

TTL90A02065-9

TTL90A02065-10

TTL90A02065-11

TTL90A02065-12

TTL90A02065-13

TTL90A02065-14

P37

包衣二室

D级

温度18～26℃，相对湿度45～65%

糖衣机

TTL90A02034-1

TTL90A02034-2

TTL90A02034-3

TTL90A02034-4

TTL90A02034-5

TTL90A02034-6

TTL90A02034-7

TTL90A02034-8

TTL90A02034-9

TTL90A02034-10

TTL90A02034-11

TTL90A02034-12

瓶装工序

P41

瓶分装

D级

温度18～26℃，相对湿度45～65%

片剂/胶囊瓶装生产线

TTL09A02016

外包装工序

W02

打码间

一般区

常温、常湿

F-30奇卡诺激光喷码机

TTL10A02001

C-50C02奇卡诺激光标刻机

TTL09A02017

W01

外包间

一般区

常温、常湿

KZBD半自动捆扎机

TTL03A02031

4.2关键设备操作规程编号

生产工序

设备名称

操作与维护规程

清洁消毒规程

药材前处理

XY-750型连续循环水洗药机

EM-SOP（TQ）021-01

EM-SOP（TQ）022-01

XY900型洗药机

EM-SOP（TQ）051-01

EM-SOP（TQ）052-01

MSC-2030强力破碎机

EM-SOP（TQ）096-01

EM-SOP（TQ）097-01

QC-260型草类药切碎机

EM-SOP（TQ）052-01

EM-SOP（TQ）053-01

JQ-型截切机

EM-SOP（TQ）048-01

EM-SOP（TQ）049-01

DW-1.6×8带式干燥机

EM-SOP（TQ）029-01

EM-SOP（TQ）030-01

CSJ-250粗碎机

EM-SOP（TQ）007-01

EM-SOP（TQ）008-01

PS－200A型中药破碎机

EM-SOP（TQ）064-01

EM-SOP（TQ）065-01

ZZKF-3-600微粉碎机

EM-SOP（TQ）044-01

EM-SOP（TQ）045-01

灭菌

DZG-1.2多功能中成药灭菌柜

EM-SOP（TQ）031-01

EM-SOP（TQ）032-01

DZG-5.0多功能中成药灭菌柜

EM-SOP（TQ）076-01

EM-SOP（TQ）077-01

灭菌粉碎

30B高效粉碎机

EM-SOP（TQ）027-01

EM-SOP（TQ）028-01

提取

RZZ-鄂261型多功能提取罐

EM-SOP（TQ）011-01

EM-SOP（TQ）012-01

QT-6000型多功能提取罐

EM-SOP（TQ）013-01

EM-SOP（TQ）014-01

6.0m3提取罐

EM-SOP（TQ）092-01

EM-SOP（TQ）093-01

TQ3.0-00型提取罐

EM-SOP（TQ）076-01

EM-SOP（TQ）077-01

浓缩

ZNWZS-1000型三效浓缩蒸发器

EM-SOP（TQ）037-01

EM-SOP（TQ）038-01

WZS-2000型三效浓缩蒸发器

EM-SOP（TQ）017-01

EM-SOP（TQ）018-01

WZS-1000二效浓缩蒸发器

EM-SOP（TQ）078-01

EM-SOP（TQ）079-01

2000型外循环浓缩机组

EM-SOP（TQ）094-01

EM-SOP（TQ）095-01

制粒

GHL-300高效混合制粒机

EM-SOP（GT）005-01

EM-SOP（GT）006-01

GFG-500型沸腾干燥机

EM-SOP（GT）007-01

EM-SOP（GT）008-01

整粒总混

YK-160型摇摆式颗粒机

EM-SOP（GT）003-01

EM-SOP（GT）004-01

EYH-4000型二维运动混合机

EM-SOP（GT）011-01

EM-SOP（GT）012-01

压片

ZP-37D旋转式压片机

EM-SOP（GT）015-01

EM-SOP（GT）016-01

包衣

BY-1000糖衣机

EM-SOP（GT）056-01

EM-SOP（GT）057-01

糖衣机

瓶装

片剂/胶囊瓶装生产线

EM-SOP（GT）073-01

EM-SOP（GT）074-01

外包装

F-30奇卡诺激光喷码机

C-50C02奇卡诺激光标刻机

EM-SOP（GT）066-01

EM-SOP（GT）067-01

KZBD半自动捆扎机

EM-SOP（GT）037-01

EM-SOP（GT）038-01

5.中药材的前处理：

5.1药材炮制依据《中国药典》2010年版一部附录炮制通则项下及药材项下规定。

5.2控制方法和操作过程：

5.2.1大黄:

按生产指令的处方量称取原药材，拣选除去杂质，清洗干净，药材表面应无泥沙、杂质、异物和非药用部位；在75-80℃干燥，取出，称重，挂状态标志牌，转入下道工序。

5.2.2金银花：

按生产指令的处方量称取原药材，拣选除去枯叶及杂质，在55-60℃以下干燥，取出，装入清洁包中，称重，挂状态标志牌，转入下道工序。

5.2.3金钱草：

按生产指令的处方量称取原药材，除去杂质，清洗干净，切成段，1-8厘米，药材表面应无泥沙、杂质、异物和非药用部位；在75-80℃干燥，取出装入清洁包中，称重，挂状态标志牌，转入下工序。

5.2.4木香：

按生产指令的处方量称取原药材，分拣除去杂质，清洗干净，药材表面应无泥沙、杂质、异物和非药用部位；在55-60℃干燥，取出，装入清洁包中，称重，挂状态标志牌，转入下工序。

5.2.5知母：

按生产指令的处方量称取原药材，除去杂质，清洗干净，切段1-8厘米，药材表面应无泥沙、杂质、异物和非药用部位；装入洁净容器中，挂状态标志牌，转入下工序。

5.2.6大青叶：

按生产指令的处方量称取原药材，除去杂质，清洗干净，药材表面应无泥沙、杂质、异物和非药用部位；切成1-8cm，装入洁净容器中，挂状态标志牌，转入下工序。

5.2.7柴胡：

按生产指令的处方量称取原药材，除去杂质，清洗干净，切段1-8厘米，药材表面应无泥沙、杂质、异物和非药用部位；装入洁净容器中，挂状态标志牌，转入下工序。

5.2.8白芍：

按生产指令的处方量称取原药材，清洗干净，切段1-8厘米，药材表面应无泥沙、杂质、异物和非药用部位；装入洁净容器中，挂状态标志牌，转入下工序。

5.2.9黄芩：

按生产指令的处方量称取原药材，除去杂质，用热水清洗，切段1-8厘米，药材表面应无泥沙、杂质、异物和非药用部位；装入洁净容器中，挂物料状态标志牌，转入下工序。

5.2.10茵陈：

按生产指令的处方量称取原药材，拣选，切段1-8厘米，装入洁净容器中，挂状态标志牌，转入下工序。

5.2.11粉碎：

分别称取规定量的大黄、金银花、金钱草、木香药材按ZZKF-3-600微粉碎机操作规程分别粉碎成细粉，灭菌，装入洁净容器中，称重，挂标志牌。

5.2.12灭菌粉碎：

将大黄细粉、金银花细粉、金钱草细粉、木香细粉分别按DZG-1.2多功能中成药灭菌柜或DZG-5.0多功能中成药灭菌柜操作规程进行灭菌，每盘装量不超过2/3处，每柜最大装量不超过260kg；600kg：

灭菌温度115℃灭菌时间30分钟，干燥时间30分钟，结束取出，按30B高效粉碎机操作规程将灭菌大黄细粉、金银花细粉、金钱草细粉、木香细粉分别装入洁净的聚乙烯塑料桶中，称重，贴上标签，挂状态标志牌，转入下道工序。

（单柜不用混合，两柜和两柜以上需要混合）

5.2.13混合：

将粉碎好的灭菌大黄细粉、金银花细粉、金钱草细粉、木香细粉分别加入混合机中，按EYH-4000二维运动混合机操作规程混合20分钟，取出装入洁净的聚乙烯塑料桶中，称重，贴上标签，密封，挂状态标志牌，按《中间产品取样操作规程》取样，按《利胆片中间产品质量标准及检验操作规程》检验性状、微生物限度，合格后，方可转入下道工序。

5.2.14生产结束后，按一般生产区清洁规程及相应设备、用具容器清洁规程进行清洁和清场，经QA现场监控员检查，挂状态标示牌。

5.2.15按本规程第16.工序收率、物料平衡值的计算方法计算工序收率、物料平衡值。

粉碎工序收率限度≥98.0%

物料平衡：

98.0%～100.0%

5.2.16工序收率和物料平衡应符合设定的要求。

如出现偏差，必须查明原因，做好偏差记录，按偏差操作规程处理并进行质量风险评估，确认无潜在质量风险后，方可流入下道工序。

5.3提取浓缩液的制备：

5.3.1将清洗的知母、大青叶、柴胡、白芍、黄芩、茵陈等六味药材按处方比例置多功能提取罐中，每罐药材投入总量≤1200kg，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次2小时，第一次加水量为药材量的5倍，第二次加水量为药材量的5倍，提取过程中蒸汽压：

0.01～0.1MPa，温度：

95～100℃，二次滤液滤过，合并滤液，静置12小时，取上清液备用；芒硝（投料≤1300kg）加二倍的水，加热0.5小时，待溶解后，滤过，加热过程中蒸汽压：

0.01～0.1MPa，温度：

95～100℃，滤液加入上清液中，混匀，转入三效浓缩蒸发器中，浓缩至相对密度1.28～1.30（80℃）提取浓缩液，然后用洁净采样车进行收膏（洁净采样车的洁净级别为D级），按《收膏标准操作规程》进行。

浓缩过程中蒸汽压：

0.04～0.09MPa。

一效真空：

0.02～0.04MPa，温度：

90～95℃。

二效真空：

0.04～0.06MPa，温度：

75～85℃。

三效真空：

0.06～0.08MPa，温度：

60～65℃。

收膏率约10.0～11.0%，干膏对提取浓缩液收率约50%，取出装入清洁容器中，称重，挂状态标志牌，转入下工序。

5.3.2按《利胆片中间产品质量标准及检验操作规程》检验，合格后方可转入下道工序。

5.3.3生产结束后，按一般生产区清洁规程和D级洁净区及相应设备、用具容器清洁规程进行清洁和清场，经QA现场监控员检查，挂状态标示牌。

5.3.4按本规程第16.工序收率计算方法计算工序收率。

提取浓缩液收率限度：

10.0～11.0%

5.3.5工序收率应符合设定的要求。

如出现偏差，必须查明原因，做好偏差记录，按偏差操作规程处理并进行质量风险评估，确认无潜在质量风险后，方可流入下道工序。

6.制剂过程及工艺技术参数：

6.1颗粒的制备：

6.1.1制粒处方:

提取浓缩液全部量大黄细粉174.0㎏金银花细粉174.0㎏

木香细粉289.5㎏金钱草细粉174.0㎏糊精35.1～30.0㎏

硬脂酸镁2.7㎏（外加）

制成300万片0.3g/片

6.1.2操作前准备:

操作人员必须对管理文件、工艺卫生、设备状况等进行检查，并使之符合生产要求。

检查内容如下：

6.1.2.1检查所生产品种的主配单、岗位SOP、设备操作规程等生产

管理文件和空白生产记录必须齐全。

6.1.2.2检查操作间清洁卫生，必须符合清场要求并有清场合格证（在有效期内）。

6.1.2.3对所使用的设备进行严格检查，须悬挂“已清洁”状态牌。

6.1.2.4对所需计量器具进行检查，必须有检定合格证且在有效期内。

6.1.2.5检查工具、容器必须清洁。

6.1.2.6对设备、工具、容器直接接触药品部位进行消毒。

6.1.2.7经QA现场监控员检查上述项目合格，填写工序状态牌，进入生产状态。

6.1.3操作:

6.1.3.1按主配单从中间站和原辅料暂存间领取物料。

6.1.3.2制湿颗粒：

将每槽量物料投入高效混合制粒机，按GHL-300型高效混合制粒机操作规程进行操作，先干混合8min，再加入提取浓缩液混合切割1-3min。

6.1.3.3干燥：

将制好的湿颗粒送入高效沸腾干燥机，控制物料在65℃以内干燥,按GFG-500高效沸腾干燥机操作规程干燥约30min，待颗粒干燥至水分为4.0～5.5%时，停止干燥，取出颗粒。

6.1.3.4整粒：

将干燥后的颗粒加入整粒机料斗，按YK-160摇摆式颗粒机操作规程过14目筛整粒。

6.1.3.5将颗粒装入聚乙烯塑料桶中，密闭，称重，挂上物料卡，交中间站挂上相应的物料状态标示牌。

6.1.4生产结束后按相应的设备清洁规程和洁净区清洁规程对设备、工器具及生产的场地进行清洁和检查。

6.1.5按本规程第16.工序收率、物料平衡的计算方法计算工序收率、物料平衡值

制粒、干燥、整粒工序：

收率限度：

≥96.0%

物料平衡值：

97.0～100.0%

6.1.6工序收率和物料平衡应符合设定的要求。

如出现偏差，必须查明原因，做好偏差记录，按偏差操作规程处理并进行质量风险评估，确认无潜在质量风险后，方可流入下道工序。

6.2颗粒的总混：

6.2.1总混处方：

本批干颗粒总量硬脂酸镁2.7kg

6.2.2操作前准备:

操作人员必须对管理文件、工艺卫生、设备状况等进行

检查，并使之符合生产要求。

检查内容如下：

6.2.2.1检查所生产品种的主配单、岗位SOP、设备操作规程等生产管理文件和空白生产记录必须齐全。

6.2.2.2检查操作间清洁卫生，必须符合清场要求并有清场合格证（在有效期内）。

6.2.2.3对所使用的设备进行严格检查，须悬挂“已清洁”状态牌。

6.2.2.4对所需计量器具进行检查，必须有检定合格证且在有效期内。

6.2.2.5检查