无菌粉针剂分装过程的验证pptjie.ppt

无菌粉针剂分装过程的验证pptjie.ppt

《无菌粉针剂分装过程的验证pptjie.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《无菌粉针剂分装过程的验证pptjie.ppt（27页珍藏版）》请在冰点文库上搜索。

,无菌粉针剂分装过程验证（培养基模拟分装试验）,B1李洁丽陈碧娴莫榕彬卢立焙,目录,一.培养基模拟分装试验目的二.验证前的准备三.无菌模拟试验的通常流程四.实验记录表五.粉针剂对培养基灌封的要求六.培养基分装的合格标准七.培养基灌装失败的原因分析八.其他,一.培养基模拟分装试验目的,证明在无菌粉针分装过程中所采用的各种方法和各种规程以防止微生物的水平达到可接受的合格标准的能力，或提供保证所生产产品的无菌性的可信限度达到可接受的合格标准的证据。

二.验证前的准备,

（一）需要完成的验证1.公用设施确认和验证空调系统的确认和验证水系统的确认和验证其它设施的验证2.设备的确认和验证（IQ,OQ,PQ等）,3.灭菌工艺的验证无菌室消毒验证湿热，干热灭菌工艺在线灭菌验证除菌过滤的验证过滤器的泡点测试4.清洗验证胶塞的清洗瓶子的清洗5.计算机验证,

（二）主要程序的建立人流，物流的确定设备使用要求和参数无菌室消毒和维护的要求粒子和微生物监控的要求和频率.（三）人员培训设备使用的培训人员的更衣培训和无菌技术的培训取样的培训,三.无菌模拟试验的通常流程,1.将培养基暴露于设备、容器胶塞密封系统的表面和关键环境条件中，并模拟实际生产完成工艺操作。

2.对装有培养基的密闭容器进行培养以检查微生物的生长。

3.评价结果，确定实际生产中（如灌装前的调试、加入无菌原辅材料、无菌连接、灌装和密封）产品污染的可能性。

（一）、培养基灌装试验的培养基和模拟替代物1.培养基CASO-brothUSPXXII（胰酶酪胨大豆培养基）培养基的要求无菌性试验合格抑菌性试验合格2.模拟替代物抑菌性试验合格物理、化学性质相似试验,

（二）MFT的前期工作1.模拟灌装试验人员的培训

（1）模拟灌装试验人员无菌操作知识培训

（2）模拟灌装试验人员无菌检验知识培训（3）模拟灌装装备检修人员的无菌设备维修知识培训（4）模拟灌装试验SOP培训（含生产、QC、计量、装备）（5）模拟灌装试验SOR培训（含生产、QC、计量、装备）2.环境验证

（1）HVAC系统的微生物、尘粒验证

（2）洁净区压差验证（3）洁净区风速验证（4）B级背景下A级单向层流验证,3.无菌生产设备的灭菌验证（注意：

模拟分装设备应在无菌效期内进行）

（1）灭菌设备如隧道烘箱、干热灭菌柜、湿热灭菌柜灭菌效果验证

（2）直接接触无菌药品的设备、容器、管道灭菌效果验证（3）除菌过滤器除菌效果验证4.物料、用品及用具的灭菌

（1）无菌培养基的准备

（2）分装模拟替代物的灭菌（3）中间体无菌验证。

（如果需要的话）（4）直接接触无菌药品的内包材灭菌A塑料袋无菌验证B安瓿、西林瓶无菌验证。

C胶塞无菌验证（5）进、出器具的消毒（6）装载容器、用品及用具灭菌（7）无菌物料检测仪器、物品灭菌（8）蠕动泵、管道输送灭菌,5.生产检验人员的无菌或微生物验证无菌服无菌验证人员的手套、手臂、口罩、胸部、前额（或眼罩）的微生物验证,（三）培养基灌装流程,1.实验用培养基和培养温度的选择选择时的注意事项适应广谱微生物生长，包括细菌和真菌较好的澄明度，较小的粘度易于除菌过滤常用培养基：

3大豆胰蛋白肉汤（TSB）厌氧培养基仅在特殊情况下使用培养温度FDA-20-35，目标值2.5，不少于14天；如选择两个温度，则每一温度下至少培养7天，从低温开始。

PIC-20-25下至少14天，或，先20-25下7天，然后30-35下7天。

2.灌装体积与数量灌装体积每只容器的灌装体积不少于总容积的1/3同样，灌装体积也不宜过大既要考虑到瓶倒转或旋转时，培养基能充分接触到容器和密封件的内表面，又要保证容器内有足够的氧气支持微生物生长。

灌封数量综合考虑统计学要求和实际生产批量。

FDA（5000瓶）：

如果正常生产的批次量低于5000瓶，则培养基灌封至少应为实际生产线的最大批次量。

PIC（3000瓶）：

如果正常生产的批次量低于3000瓶，则培养基灌封至少应为实际生产线的最大批次量。

3.灌封时间与批次量控制,灌装时间对于初始性验证，培养基灌封实验应安排在一周内的不同时间进行。

对于再验证，可选择在一周结束或其它最差条件下进行。

灌封时间要涵盖实际生产班次。

批次量控制初次验证，至少要连续成功灌封3个批次。

再验证至少需要成功灌封1个批次。

（四）试验结果和分析,结果判定：

经试验灌装好的培养基按以上要求培养14天后，应将每瓶培养基对着灯光仔细目测。

透明、澄清、无混浊的培养基判为无微生物生长；培养基混浊或有悬浮的菌丝或菌落，则需做进一步的微生物生长检查，以确定培养基是否真正染菌。

一旦确认染菌，应明确记录瓶号、瓶数，同时应检查铝盖、胶塞的密封情况；若有破损应记录并检查其破损原因。

对微生物污染的样品应进行鉴别试验，鉴别的内容至少应包括菌落、细胞形态学及革兰氏染色特性等。

1.样品的培养置于3035的温度下至少培养7天，然后转入2025至少培养7天。

在第三天和第七天至少观察培养基样品微生物的生长情况一次，并且在检测期间的最后一天至少再观察一次。

2.结果的分析对微生物污染的样品应进行鉴别试验，鉴别的内容至少应包括菌落、细胞形态学及革兰染色特性等。

不成功（染菌）原因

（1）环境（生产.检验.储存.）

（2）设备（3）物料（4）转移过程的容器（5）水（6）检测,（7）人员更衣?

消毒?

操作过程?

操作人员?

QC人员?

管理人员?

其它人员?

（如外来参观人员等）（8）细菌种类鉴别及污染源A.链菌、球菌人员B.杆菌水系统C.其它细菌其它,四.实验记录表,（实验记录表在Word文件里）,五.粉针剂对培养基灌封的要求,第一种方法在灌装线上直接灌装液体培养基，灌装后压塞-轧盖或熔封。

第二种方法先灌装干粉培养基，再加入注射用水第三种方法先灌装惰性剂，再加入液体培养基要点采用第二、三种方法时，所用惰性剂或干粉培养基需事先经过辐射灭菌。

常用惰性剂有聚乙二醇8000、羧甲基纤维素、乳糖。

六.培养基分装的合格标准,WHO1973合格标准：

0.3%PDAmid-1970s合格标准：

0.1%PDAmid-1980s引入了统计学的概念当样本3000瓶，可信限为95%时污染率小于等于0.1%为合格标准计算公式：

实际污染率（95可信限的控制上限）100模拟分装的瓶数实际污染率应小于等于0.1%，判为合格,污染瓶数，灌装瓶数和95置信限值的关系,污染瓶数01234595可信值34.746.37.759.1510.51的控制上限最少的灌装3000475063007760916010520数量举例：

模拟分装了5000瓶，发现有一瓶污染，问结果是否合格？

答：

有一瓶污染，其95%可信值的控制上限为：

4.74实际污染率=4.74/5000*100%=0.0949%0.1%判为合格。

培养基灌装的合格标准FDA和EU要求,10000瓶1瓶污染，调查原因，重复一次验证2瓶污染，调查原因，3批再验证,培养基灌装的合格标准企业的要求,5000瓶0污染，合格1污染，调查原因，回顾最近3批验证最近3批0污染，重复一次验证最近3批有1污染，3批的再验证2污染，调查原因，3批的再验证,七.培养基灌装失败的原因分析,八.其他1.再验证（3批验证）,新设施新的设备或过程，并使用不同的操作原则生产线被安装到新的厂房或新的房间超过一年以上停止无菌生产无菌区域多个地方同时进行房间或设备的整修任何首次验证或确认验证失败任何环境或无菌测试失败，质量部根据调查结果，所作出再验证的决定,2.确认验证（1批验证）,一年二次验证（间隔48个月）非计划的空气流向的改变（如停电等），并且根据QA判断，需要验证无菌灌装间重大的，单个设备的维修或设备的改变无菌灌装间灌装设备布局的重新调整超过半年以上停止无菌生产灌装验证中有一个阳性非过程原因导致的模拟灌装验证的失败,谢谢！