注册药品临床试验稽查要点.docx
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注册药品临床试验稽查要点
注册药品临床试验稽查要点
蔡绪柳
北京经纬传奇医药科技有限公司
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caixuliu@
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定义
稽查（Audit）：
指由不直接涉及试验的人员所进行的一种系统性检查，以评价试验的实施、数据的记录和分析是否与试验方案、标准操作规程以及药物临床试验相关法规要求相符。
定义
视察（Inspection）：
药品监督管理部门对一项临床试验的有关文件、设施、记录和其它方面进行官方审阅，视察可以在试验单位、申办者所在地或合同研究组织所在地进行。
稽查和视察
全球重要法规
²《赫尔辛基宣言》（1964年）
²FDARegulations（1977年）
²JapaneseRegulations（1989年）
²EUClinicalTrialsDirective（1992年）
²WHOGCP（1993年）
²ICHGCPGuidelines（1997年）
²ISO19011-2002
国内现行法规
《药品注册管理办法》（局令第2号）20070710颁布，2007-10-1日开始实施，国家局成立后第四次修订。
《药物临床试验质量管理规范》（局令第3号）（2003-08-06）。
关于印发《药品临床研究的若干规定》的通知（2000-07-18）。
《药品注册现场核查管理规定》（国食药监注[2008]255号），2008-05-23日颁布实施。
国内现行法规
《中药注册管理补充规定》国食药监注[2008]3号2008-1-7起施行。
《关于印发药物临床试验伦理审查工作指导原则的通知》（2010-11-02）。
《关于印发药物临床试验生物样本分析实验室管理指南（试行）的通知》（2011-12-02）。
《关于印发药品技术转让注册管理规定的通知》（2009-08-19）。
国内GCP对稽查/视察的要求
第三十九条申办者应建立对临床试验的质量控制和质量保证系统，可组织对临床试验的稽查以保证质量。
第六十三条药品监督管理部门、申办者可委托稽查人员对临床试验相关活动和文件进行系统性检查，以评价试验是否按照试验方案、标准操作规程以及相关法规要求进行，试验数据是否及时、真实、准确、完整地记录。
稽查应由不直接涉及该临床试验的人员执行。
第六十四条药品监督管理部门应对研究者与申办者在实施试验中各自的任务与执行状况进行视察。
参加临床试验的医疗机构和实验室的有关资料及文件（包括病历）均应接受药品监督管理部门的视察。
现场稽查
²When，何时稽查？
²Which，稽查哪些项目，哪些中心？
²Where，在哪里进行稽查？
²What，稽查什么内容？
²How，如何进行稽查？
When，何时稽查—Anytime任何时间
²根据申办方要求（药企或CRO）；
²稽查计划；
²临床试验进度；
²监查报告；
²不良事件报告情况；
²研究中心情况（基地再评价、视察或更换研究者等）；
²有因稽查（如投诉）。
特别推荐的稽查时间点：
•入组10-20%病例；
•中期报告前后；
•入组完成时；
•总结报告完成时。
Which，稽查哪些—Anyproject任何项目
注册项目；
上市后药品再评价项目。
注册项目
1、成功申报项目：
准确、真实、可信的研究数据增强了药监部门对企业的信任，有利于成功申报项目。
2、节约研发成本：
通过稽查降低不合格病例的发生率，可控制在10%以下；
3、便于推广销售：
及早发现药品的特性，为销售推广找到亮点，或及时终止试验，避免更大的损失；
4、保护受试者权益，确保上市药品安全有效；
5、提高技术水平：
对申办者和研究者培训可提高两者的技术水平。
仿制药是否需要稽查？
——是！
第一、药物种族差异（ethnicdifferencesofdrug），指由于种族因素的差异导致同一种药物在不同种族人群安全性、疗效、剂量和给药方案的不同。
如服用普萘洛尔后的心血管反应，中国人比白人更敏感，而黑人的反应敏感性最差；
第二、中国人体质与欧美不同，安全剂量需要进一步探索；
第三、仿制药在研发过程中同样也存在试验室的药学研究阶段，比如合成工艺（制剂处方）的摸索、化学结构的确证以及质量标准的研究和稳定性研究等。
当前我国的研发现状，就研制过程而言，仿制药涉及范围已接近新药的要求，仅在深度和难易程度有所区别。
上市药品再评价
1、以往报道出现不良反应的药品，通过大量数据证明安全有效；
2、采集有利数据为药品进医保基药提供依据；
3、已在医保基药目录内且临床应用多年，但缺乏临床试验数据，通过安全性再评价提供数据保证；
4、促进销售，使更多医生、患者了解和使用药品。
药品再评价项目稽查的好处
1、节约研发成本：
通过稽查减少不合格病例的发生率，控制在10%以内；
2、提升产品公信力：
准确、真实、可信的研究数据提升产品公信力，为产品进医保基药提供更有说服力的证据；
3、更好的保护受试者权益，确保上市药品安全有效。
Where，在哪里稽查—文件和试验现场
申办方和研究中心的文件夹；
研究科室或Ⅰ期试验室；
试验药物保存及配制处；
血样等样品的收集、处理及储藏处；
辅助检查处（生命体征采集、心电图、肺功能检查、影像科等）。
What，稽查什么内容？
临床试验条件
1.1临床试验单位及相关专业是否具备承担药物临床试验的资格，是否具有《药物临床试验批件》及伦理委员会批件。
1.2临床试验管理制度的制定与执行情况是否一致。
1.3试验人员是否从事过该项研究工作，其承担的相应工作、研究时间是否与原始记录和申报资料的记载一致。
1.4临床试验设备、仪器是否与试验项目相适应，其设备型号、性能、使用记录等是否与申报资料一致。
What，稽查什么内容？
²临床试验记录
2.1知情同意书的签署
知情同意书是否由受试者或其法定代理人签署。
必要时对受试者进行电话核实，以了解其是否在试验期间参加过该项临床试验，是否知情等情况。
What，稽查什么内容？
•2.2临床试验用药物的接收和使用
2.2.1试验用药物的批号是否与质量检验报告、临床试验总结报告、申报资料对应一致。
2.2.2试验用药物的接受、使用和回收是否有原始记录，发放者是否均有签名。
药物的接受数量、使用数量及剩余数量之间的关系是否对应一致。
2.2.3试验用药物的用法用量及使用总量是否与受试者用药原始记录、临床试验报告对应一致。
What，稽查什么内容？
2.3临床试验数据的溯源
2.3.1病例报告表（CRF）与原始资料（如：
原始病历、实验室检查、影像学检查、ECG、动态心电图Holter、胃镜、肠镜等检查的原始记录等）以及申报资料是否对应一致。
2.3.2原始资料中的临床检查数据是否能够溯源，必要时对临床检验部门（如临床检验科、影像室、各种检查室等）进行核查，以核实临床检查数据的真实性。
What，稽查什么内容？
2.3临床试验数据的溯源
2.3.3临床试验过程中是否对发生严重不良事件（SAE）、合并用药情况进行记录，是否与临床总结报告一致。
2.3.4申报资料临床试验总结报告中完成临床试验的病例数与实际临床试验病例数应对应一致。
What，稽查什么内容？
2.4药代动力学与生物等效性试验中原始图谱是
否能够溯源
2.4.1纸质图谱是否包含完整的信息，并与数据库中电子图谱一致。
2.4.2原始图谱及数据是否与临床试验总结报告对应一致。
2.4.3进样时间（或采集时间）是否与试验时间、仪器使用时间对应一致。
2.4.4图谱记录的测试样品编号是否与相应受试者血标本编号的记录对应一致。
2.5临床试验总结报告、统计报告、原始资料等是否对应一致。
How，如何进行稽查？
选择被稽查单位；
制定稽查计划；
通知被稽查单位；
稽查过程（开场会议、进行稽查、总结会议）
稽查结果与报告。
被稽查研究中心的选择
1、组长单位；
2、受试者入选率过高或过低；
3、入组最快；
4、入组最多；
5、不正常的安全性和有效性结果；
6、第一次合作的研究中心；
7、既往有不良记录；
8、临床试验超出其专业范围；
9、同时承担过多的试验项目；
10、临床试验涉嫌违规或监查员提出应关注的。
稽查报告的原则
独立；
简洁易懂；
稽查报告是一份重要的QA意见；
必须高质量；
必须反应稽查的执行；
必须带来附加值。
稽查报告的要点
²基本信息，包括：
唯一的稽查编号和标准页眉、被稽查的项目名称、研究中心、稽查过程、被稽查的操作人员、稽查员及稽查日期、稽查报告分发对象等；
²执行稽查摘要；
²稽查目的、范围和方法；
²相关背景信息；
²发现和建议；
²附件或附录，如需要；
²保密协议；
²稽查员签署姓名及日期。
问题的表述原则
1、将问题分类，根据重要性分级；
2、问题的描述必须做到：
言简意赅；
有客观事实依据，举出违反规定的例子；
附参考的法规要求及SOP；
相关纠正和/或预防措施。
3、被稽查者的回应及行为计划，包括：
计划或完成措施的说明；
相关纠正和预防措施的预期完成日期；
执行计划的责任人。
问题描述指南
问题描述指南
KISS
保持简短和简单
安全性数据的重要性
对药物安全性数据的报告与评估贯穿新药临床试验的各个阶段；
不良事件是临床试验中最重要的数据之一，也是最具挑战性的；
安全性数据可以通过多种方式显示和报告：
—临床观察到的不良事件，如：
皮疹、高血压
—实验室检验发现的不良事件，如：
ALT升高、血红蛋白降低
安全性数据管理现状
1、安全性数据的相关质疑未得以恰当澄清；
2、研究者未及时报告及处理（严重不良事件应在24小时内处理和报告）；
3、研究者未提供准确报告；
4、研究者瞒而不报。
在进行了真实全面的临床研究后，沙利度胺分别于1998年和2006年通过了美国FDA审查，应用于治疗麻风结节性红斑和多发性骨髓瘤，发挥了真正的药用价值。
因此，进行科学的临床试验质量管理，获取真实、全面的临床试验数据就显得非常重要。
²SFDA撤销甲磺酸培高利特（1988-2008年）
美撤市:
增加心脏瓣膜损害的风险
²SFDA撤销盐酸芬氟拉明（1973-2009年）
-引起心脏瓣膜损害、肺动脉高压、心力衰竭、心动过速、心慌、胸闷、血尿、皮疹、恶心、头晕等严重不良反应
-用于减肥风险利弊
SFDA2010年9月25日发布：
关注罗格列酮及其复方制剂（2000-2010年）；
2010年9月23日EMEA建议暂停文迪雅（罗格列酮片）和其复方制剂；
同日，FDA发布信息，严格限制文迪雅的使用。
——与液体潴留和增加心衰风险有关，目前累积的数据支持其可增加心血管风险这一结论。
2010年11月FDA做出右丙氧芬撤市的决定
SFDA2011年国食药监安[2011]55号-关于将含右丙氧芬的药品制剂逐步撤出我国市场的通知（1957-2010年）
存在严重的心脏毒性，且过量服用可危及生命。
2011年4月，美国FDA发布了一份有关药品安全性的新指南，即《上市后研究和临床试验指南<联邦食品、药品和化妆品法案>第505（o）（3）章的实施》。
²从本指南并结合相关FDA法规可以看出：
美国所有研究/临床试验基本都基于安全性需要，建立了完备的药物上市后研究/临床试验的法律、法规体系，对药物上市后研究/临床试验进行全过程监管。
从要求的提出，到研究的进程，以致是否按时完成，都有按时点的监管措施，并有罚则，使监管落到了实处。
国内临床试验现状
临床试验机构：
我国临床试验机构的专业化专职化研究团队建设还滞后；设施设备建设投入不足，技术支撑不到位，不能满足临床试验需要；质量管理体系不健全，质量控制与质量保证措施落实不到位；伦理委员会的伦理审查能力不足。
CRO公司：
国内大部分CRO公司规模较小，技术水平低，人员流动性大，培训和管理不到位，员工执行力差。
少数不规范的CRO公司责任感缺失，以追求低成本和短期利益为中心，使GCP流于形式。
医药企业:
研发实力弱，投入不足，缺乏专业的临床试验团队，更缺少合格的质控稽查人才。
有一个项目：
•某试验，疗程14天，每个编号大包装有16支药物，1支/天；
•发药记录：
发药16支，回收2支，实际使用14支
•首次用药日期：
2009年11月2日
•末次用药日期：
2009年11月16日
基本所有受试者都是15天用药14支？
！
与研究者沟通情况
•稽查员：
请问，您是怎么得知受试者的首次、末次用药日期的？
•研究者：
发药的那天为首次用药日期，他实际使用了14支，那么末次用药日期就是往后推14天。
数据由推理得来，这是国内临床试验普遍存在的问题！
一个皮肤外用药的试验，发现剩余药品药管上挤压的痕迹都在同一个位置。
一般情况是不同病人挤药膏习惯不同，有的在管口，有的在管尾，有的在中间。
可以怀疑是由同一个人挤的。
CRF填写出生日期为：
1970年3月1日，研究病历填写年龄为42岁（知情同意书签署日期2010年4月2日）
造假现象在国内临床试验中非常普遍！
特别是中药项目的疗前疗后症状评分，都是根据需要填写评分。
有的涂改，有的换页，聪明一点的索性在预统计后一次性填写。
患者日记卡——应该是最原始的数据，但是绝大部分内容都是试验完成后根据研究病历上数据补充填写，有时是同一个人笔迹。
受试者筛选入选表、
药物发放回收登记表、
受试者签认代码表等
后补的理由：
有的是为了追求美观，有的是平时没时间及时记录，有的就是故意编造了。
但是，临床试验有一个评判标准：
只要是凭回忆填写的数据都属于造假！
Fraud与misconduct
fraud,是故意欺骗伪造数据，misconduct则指无意识地错误，性质有本质的区别。
举例：
如某试验方案中规定育龄女性首次访视需要做妊娠试验，研究者由于对方案不熟悉，没有对女患者进行妊娠测试，这种行为是misconduct。
但是如果这位研究者为了试验的完整性，没有作妊娠测试却在CRF表中填写“阴性”，这种行为就是fraud，属于造假。
用药后实验室检查异常，如尿常规的血尿、蛋白尿，大便常规+OB的潜血阳性，肝功的ALT、AST异常升高等，一律判定为异常无临床意义，这是对受试者权益最大的侵害。
原因：
1、医生，避免被受试者过多纠缠；
2、监查员大部分是药学专业，对临床医学知识不够了解。
实验室检查异常值判定
《药物临床试验质量管理规范》（GCP）第四十五条:
监查的目的是为了保证临床试验中受试者的权益受到保障，试验记录与报告的数据准确、完整无误，保证试验遵循已批准的方案和有关法规。
方案与知情同意书的版本号、定稿日期
：
20120606
伦理委员会批准日期:
20120505
GCP第十条 试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方可实施。
在试验进行期间，试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准
分中心启动培训会
培训时间与第1例受试者入组时间
参与试验的研究者是否都参加培训
药物交接问题
1、当面交付，签字？
2、邮寄交付，邮寄单？
3、药品破损？
1、医生签名栏空白；
2、受试者和医生签名的日期填写笔迹一致，有的直接空白；
3、受试者家属代签，没有注明与受试者本人关系
、、、、、、
住院病历的临时医嘱、长期医嘱
“方案豁免”protocolwaiver是指：
放宽入选标准而导致不符合条件的病人纳入试验；当实验室检查异常时，根据方案应停止或减少试验用药，但是研究者没有按照方案执行。
²举例：
糖尿病新药临床试验中，入选标准规定为糖化血红蛋白FBG7.0~13.9mmol/L，那么糖化血红蛋白为6.9可不可以入组？
如果经咨询主要研究者，CRO或者申办方的医学顾问，同意豁免并签字和给出理由，该受试者就被入组。
这就叫“方案豁免”，属于“严重违规”事件。
建议：
及早发现，
如实记录，
加强培训，
避免再次发生。
“发展民族医药产业，鼓励自主创新，就必须规范药物临床试验。
这是科学评价创新药物、确保上市药品安全有效的坚实基础；是提高创新能力，顺利实施重大专项的有力保障；是融入国际新药研发，实施国际化战略的必由之路”。
全国人大常委会副委员长桑国卫2011年底在“全国药物临床试验质量管理工作会议”上指出。
《国家药品安全“十二五”规划》：
严格药品研制监管，完善药品研制规范，制订药品研制技术指导原则和数据管理标准，促进数据国际互认。
建立健全药物非临床安全性评价实验室、药物临床试验机构监督检查体系和监管机制，探索建立分级分类监督管理制度。
在国内临床试验质量普遍堪忧的今天，独立的第三方稽查代理公司的出现具有重大意义。
1、稽查公司的专业团队可弥补临床试验机构的不完善；
2、稽查公司的独立性可以监督CRO公司的临床试验质量；
3、稽查公司的专业团队可以为医药企业提供专业的技术咨询服务。
经纬传奇成立于2008年，正直、专业、服务是我们不变的宗旨，在此我们承诺：
经纬传奇从国内第一步开始，为着提高临床试验质量，保障国人用药安全，促进医药行业健康发展不懈努力，永无止息！
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