吉林省医疗机制剂注册实施细则.docx
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吉林省医疗机制剂注册实施细则
吉林省医疗机构制剂注册实施细则
第一章总则
1.1为加强吉林省医疗机构制剂的监督管理，规范医疗机构配制制剂的注册行为，保证制剂质量及临床使用安全有效，根据《中华人民共和国药品管理法》及其实施条例，国家食品药品监督管理局颁布的《医疗机构制剂注册管理办法》（试行），制定本省实施细则。
1．2吉林省食品药品监督管理局负责辖区内医疗机构制剂的审批和监督管理工作，各市、州食品药品监督管理局受省食品药品监督管理局委托进行本辖区医疗机构制剂的形式审查、现场考核及抽样工作。
1.3医疗机构制剂，是指医疗机构根据本单位临床需要经批准而配制、自用的固定处方制剂。
1.4凡从事医疗机构制剂配制、使用和监督管理的单位或个人，必须遵守《医疗机构制剂注册管理办法》（试行）的有关规定，并按本实施细则进行医疗机构制剂注册申请。
第二章制剂注册申请的管理
2.1申请医疗机构制剂，应当进行相应的临床前研究，包括处方筛选、配制工艺、质量指标、药理、毒理学研究等。
2．2申请医疗机构制剂注册所报送的资料应当真实、完整、规范。
2.3申请制剂所用的中药材、化学原料药必须符合法定标准；且化学原料药及实施批准文号管理的中药材、中药饮片必须具有药品批准文号。
2.4申请人应当对其申请注册的制剂或者使用的处方、工艺、用途等，提供申请人或者他人在中国的专利及其权属状态说明；他人在中国存在专利的，申请人应当提交对他人的专利不构成侵权的声明。
2.5医疗机构制剂的名称，应当按照国家食品药品监督管理局颁布的药品命名原则命名，不得使用商品名称。
2.6医疗机构配制制剂使用的辅料和直接接触药品的包装材料或容器等，应当符合国家食品药品监督管理局有关辅料、直接接触药品的包装材料或容器的管理规定。
2.7医疗机构制剂的说明书和包装标签由省食品药品监督管理局根据申请人申报的资料，在批准制剂申请时一并予以核准。
医疗机构制剂的说明书和包装标签应当按照国家食品药品监督管理局有关药品说明书和包装标签的管理规定印制，其文字、图案不得超出核准的内容，并需标注“本制剂仅限本医疗机构使用”字样。
2.8有下列情形之一的，不得作为医疗机构制剂申请：
；
；
；
；
；
；
第三章 医疗机构制剂注册申请的分类
3.1制剂注册申请分为制剂申请、补充申请、调剂申请、再注册申请。
3.2制剂申请是指本单位临床需要而市场上没有供应、常规配制的固定处方制剂的注册申请。
已有批准文号的制剂改变剂型的按新制剂管理。
制剂申请分为临床研究申请和配制申请。
3.3补充申请，是指制剂批准后，改变、增加或取消原申请事项或内容的注册申请。
对于已受理但未批准的制剂注册申请、已批准的临床研究申请，需进行相应变更的，按补充申请办理。
3.4调剂申请，是指在发生灾情、疫情、突发事件，或因临床急需而市场没有供应时，医疗机构需要调剂使用时提出的申请。
3.5再注册申请，是指对医疗机构制剂批准证明文件有效期满后继续生产的医疗机构制剂实施的审批过程。
第四章各类申请的申报与审批
4.1制剂申请的申报与审批
，申请人应当填写《医疗机构制剂注册申请表》，向所在地市、州食品药品监督管理部门提出申请，报送有关资料和制剂实样。
，符合要求的予以受理，出具《**食品药品监督管理局医疗机构制剂注册申请受理通知单》；），并为其编发原始编号和申请编号，受理号。
（原始编号与申请编号、受理号的编制原则见附件五）；不符合要求的，应当自收到申请材料之日起5个工作日内书面通知申请人并说明理由，出具《**食品药品监督管理局医疗机构制剂注册申请不予受理通知单》。
；发出《**食品药品监督管理局医疗机构制剂注册现场核查通知书》；
，填写《**食品药品监督管理局医疗机构制剂注册抽样记录单》及《**食品药品监督管理局医疗机构制剂检验（复核）通知书》通知其所在地市、州药检所进行样品检验和质量标准技术复核工作；
；
，并通知申请人。
，可提出修订意见，并在40日内完成样品检验和质量标准技术复核，出具《**市食品药品检验所医疗机构注册申请检验报告书》，并提出质量标准复核报告（附加盖骑缝章的质量标准草案），报送至省食品药品监督管理局，并抄送申请人。
，在40个工作日内组织完成技术审评，对符合规定的，发给《吉林省食品药品监督管理局医疗机构制剂临床研究批件》；不符合规定的，发出《吉林省食品药品监督管理局医疗机构制剂审批通知件》。
申请配制的化学制剂已有同品种获得制剂批准文号的，可以免于进行临床研究。
，应当在取得受试者知情同意书以及伦理委员会的同意后，按照《药物临床试验质量管理规范》的要求实施。
临床研究用的制剂，应当按照《医疗机构制剂配制质量管理规范》或者《药品生产质量管理规范》的要求配制，配制的制剂应当符合经省局审定的质量标准
，应当在本医疗机构按照临床研究方案进行，受试例数不得少于60例。
，申请人直接向省食品药品监督管理局报送临床研究总结资料。
，通知省审评中心进行技术审评，根据审评意见做出是否准予许可的决定（40个工作日内完成）。
符合规定的，应当自做出准予许可决定之日起10日内向申请人核发《医疗机构制剂注册批件》及制剂批准文号，同时报国家食品药品监督管理局备案。
不符合规定的，应当书面通知申请人并说明理由，同时告知申请人享有依法申请行政复议或者提起行政诉讼的权利。
，分别从A-J，为各市、州局代码。
4.2制剂补充申请的申报和审批
，以及改变可能影响制剂质量的生产工艺等事项，应当提出医疗机构制剂补充申请。
，一类由省食品药品监督监督管理局审批；一类由市、州食品药品监督监督管理局审批报省局备案，具体事项见附件四。
4.2.3由市、州局审批的补充申请
，提交相关申请资料（具体资料要求见附件四）报送至所在地市、州局。
，应在20个工作日内完成审查，认为符合规定的，发给《医疗机构制剂补充申请批件》，并报省食品药品监督管理局备案；认为不符合规定的，发给《医疗机构制剂补充申请审批意见通知件》，并说明理由。
其中第8项补充申请需进行现场考核及抽样，送所在地市、州药检所进行样品检验合格者方可批准。
4.2.4由省局审批的补充申请
，由省食品药品监督管理局审批。
，提交相关申请资料（具体资料要求见附件4）报送至所在地市、州局进行初审。
，提出审核意见，报吉林省食品药品监督管理局。
必要时，各市、州食品药品监督管理局组织对研制现场进行考察，抽取检验用样品，通知所在地市、州药检所进行样品检验和标准复核，并将结果直接报省局。
，对符合要求的，发给《医疗机构制剂补充申请批件》，需换发制剂批准证明文件的，原制剂批准证明文件应予缴销或废止；需增发制剂批准证明文件的，原制剂批准证明文件继续有效。
制剂补充申请批准证明文件的有效期与原批准证明文件相同，有效期满应一并申请再注册。
，不得改变剂型、给药途径。
4.3调剂申请的申报与审批
，但发生灾情、疫情、突发事件，或因临床急需而市场没有供应时，需要调剂使用的，属省级辖区内医疗机构制剂调剂的，必须经省局批准。
4.3.2省级辖区内医疗机构申请调剂使用的，应由使用单位填写《医疗机构制剂调剂使用申请表》及有关资料向所在地市、州局提出申请，并由当地市、州局签署意见后报省局批准。
跨省医疗机构间的调剂，如使用单位是本省医疗机构，将上述有关申报资料一式三份报吉林省食品药品监督管理局审核后报国家药品监督管理局批准。
，20个工作日内做出是否批准的决定，发给《医疗机构制剂调剂使用批件》
4.3.4取得制剂批准文号的医疗机构应当对调剂使用的医疗机构制剂的质量负责。
接受调剂的医疗机构应当严格按照制剂的说明书内容要求保管理和使用制剂，并对超范围使用或者使用不当造成的不良后果承担责任。
，不得超出规定的期限和数量。
需继续调剂使用的品种，调剂使用单位须重新申报。
4.4制剂的再注册申请与审批
，有效期满，需要继续配制的，应当在有效期满前3个月申请再注册。
，按规定填写《医疗机构制剂再注册申请表》并提供有关申报资料。
，报省局备案。
，不予再注册，并注销其制剂批准文号：
；
；
；
；
，同时撤销其制剂批准文号。
，未申请再注册或者经审查不符合国家药品监督管理局及吉林省食品药品监督管理局关于再注册的规定的，由各市、州食品药品监督管理局发出不予再注册的通知，同时将不予再注册的品种目录上报省局，由省局注销其药品批准文号。
第五章 现场考核及抽样管理
5.1现场考核
，以及对品种研制、生产的原始记录进行审查、并做出是否与申报资料相符评价的过程。
，对临床试验有药物制备的情况以及条件进行现场核查。
，研制、生产情况及条件没有变化的，不再对该制剂品种重复进行核查。
，应当具备相应的专业知识，并经过药品管理法律、法规和医疗机构制剂管理法规、现场核查、抽样相关知识的培训。
，可以组织相关专家参与核查。
现场核查组由2人以上组成，一般不超过4人。
，现场核查人员应根据核查情况在《医疗机构制剂研制现场核查报告》中填写相应意见。
5.2抽样工作
，对所受理医疗机构制剂注册申请的试制样品进行现场取样、封样、通知检验的过程。
样品抽样工作应当参照国家食品药品监督管理局制定的《药品抽样指导原则》进行，保证抽样的代表性。
抽样操作应当规范，不影响所抽样品的质量。
，所抽样品批次必须经申请人检验合格。
抽样步骤：
（1）检查样品的贮藏环境是否符合要求；
（2）、确定抽样批号、检查该批样品的内包装是否完整，标签情况；
（3）、核实该批药品的总量，抽取全检量的3倍样品；贵重样品可抽取2倍量。
（4）、封样，在封样单上填写有关内容，签字盖章。
（5）、填写抽样记录。
抽样人员封好样品后，应当在现场填写《医疗机构制剂注册检验抽样记录单》。
被抽样单位应当仔细核对后，由负责人签名并加盖公章。
，开具《医疗机构制剂注册（复核）检验通知单》，将封签的样品、与该品种检验有关的申报资料，在5日内送达所在地市、州药品检验所。
第六章技术审评与注册检验、标准管理
6.1技术审评
，由省药品医疗器械审中心（以下简称审评中心）负责组织完成技术审评工作。
，对需要补充资料的，发出医疗机构制剂申请补充资料通知书，要求申请人在40个工作日内完成补充资料（补充资料期间不计入审评时限）。
，将审评意见及申请人的全部申报资料报送省食品药品监督管理局审批。
申请医疗机构制剂注册必须进行制剂注册检验。
制剂注册检验，包括对申请注册的制剂进行的样品检验和制剂标准复核。
6.2注册检验
，是指药品检验所按照申请人申报的制剂标准对样品进行检验。
，是指药品检验所对申报的制剂标准中检验方法的可行性、科学性、设定的项目和指标能否控制药品质量等进行实验室检验和审核工作。
6.2.3 医疗机构制剂由所在地市、州药品检验所承担医疗机构制剂品种注册的检验与质量标准技术复核工作。
，除进行样品检验外，还应当根据制剂的研究数据和国家有关要求，对制剂的质量标准、检验项目等提出复核意见。
药品检验所在出具复核意见之前，必要时应当告知申请人。
申请人有异议的，应当在10日内将申诉意见报该药品检验所。
药品检验所如不同意申请人的申诉意见，应当将复核意见及申请人的申诉意见一并报送省食品药品监督管理局，同时抄送通知其检验的市州局和申请人。
，申请人不得委托提出原复核意见的药品检验所进行该项制剂标准的研究工作；该药品检验所不得接受此项委托。
6.3制剂注册标准的管理
，是指吉林省食品药品监督管理部门为保证制剂质量所制定的质量指标、检验方法及生产工艺等的技术要求。
吉林省食品药品监督管理局负责审批并颁布吉林省医疗机构制剂质量标准。
包括中药类制剂标准、化学药品类制剂标准。
其中中药类为注册标准，为特定申请人的标准。
，应当符合国家食品药品监督管理局发布的技术指导原则的有关要求。
第七章 制剂注册申请的复审
7.1制剂品种注册申请的复审，是指吉林省食品药品监督管理局依申请人提出的申请，对制剂品种审批结论有异议的注册申请重新进行审查。
7.2被驳回的制剂品种注册申请不得再次申请注册。
申请人如对被驳回的制剂品种注册申请有异议，可向吉林省食品药品监督管理局申请复审，填写《制剂品种注册复审申请表》，说明复审理由。
复审的内容仅限于原申报资料及样品，如申请人以未申报过的研究资料作为复审申请的依据，则不属于复审范围。
申请人可按新的注册申请重新办理。
7.3吉林省食品药品监督管理局接到复审申请后，应在50个工作日内完成对申报资料的审查。
审查通过的，发给相应的制剂品种批准证明文件；审查未通过的，吉林省食品药品监督管理局不再受理再次的复审申请。
7.4复审申请须在收到审批结果30个工作日内向原审批部门提出。
第八章附则
8.1医疗机构制剂的监督管理按照国家食品药品监督管理局第20号令《医疗机构制剂注册管理办法》有关内容执行。
8.2.申报医疗机构制剂应按规定缴纳审评费。
8.3样品注册检验需按规定向接受检验的药检所缴纳检验费用。
8.4本实施细则由吉林省食品药品监督管理局负责解释。
8.5本实施细则自颁布之日起实施。
附件：
一、医疗机构制剂注册申报资料要求
二、医疗机构制剂调剂使用申报资料项目
三、医疗机构制剂再注册申报资料项目
四、医疗机构制剂补充申请注册事项及申报资料要求
五、原始编号、申请编号和受理号的编制原则
六、医疗机构制剂有关的表格及批件格式
附件一、医疗机构制剂注册申报资料要求
一、申报资料项目
1．制剂名称及命名依据。
2．立题目的以及该品种的市场供应情况。
3．证明性文件。
4．标签及说明书设计样稿。
5．处方组成、来源、理论依据以及使用背景情况。
6．配制工艺的研究资料及文献资料。
7．质量研究的试验资料及文献资料。
8．制剂的质量标准草案及起草说明。
9．制剂的稳定性试验资料。
10．样品的自检报告书。
11．辅料的来源及质量标准。
12．直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及质量标准。
13．主要药效学试验资料及文献资料。
14．急性毒性试验资料及文献资料。
15．长期毒性试验资料及文献资料。
16．临床研究方案。
17．临床研究总结。
二、说明
1．资料项目3证明性文件包括：
（1）《医疗机构执业许可证》复印件、《医疗机构制剂许可证》复印件；
（2）医疗机构制剂或者使用的处方、工艺等的专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的保证书；
（3）提供化学原料药的合法来源证明文件，包括：
原料药的批准证明性文件、销售发票、检验报告书、药品标准等资料复印件；
（4）直接接触制剂的包装材料和容器的注册证书复印件；
（5）《医疗机构制剂临床研究批件》复印件。
（6）未取得《医疗机构制剂许可证》或《医疗机构制剂许可证》无相应制剂剂型的“医院”类别的医疗机构申请医疗机构中药制剂，需在申请制剂注册的同时提出委托申请；委托配制中药制剂双方签订的委托配制合同、制剂配制单位《医疗机构制剂许可证》或《药品生产质量管理规范》认证证书复印件及《药品生产许可证》复印件。
2．中药制剂的功能主治的表述必须使用中医术语、中医病名。
3．中药制剂应当与国家药品标准收载的品种进行比较，内容包括：
（1）处方组成；
（2）理法特色；
（3）功能主治。
4．资料项目10样品的自检报告书，是指由医疗机构对制剂进行检验并出具的检验报告书。
报送临床研究前资料时应提供连续3批样品的自检报告。
未取得《医疗机构制剂许可证》或《医疗机构制剂许可证》无相应制剂剂型的“医院”类别的医疗机构申请医疗机构中药制剂者，应当提供受委托配制单位出具的连续3批制剂样品的自检报告。
5、处方中的药材必须具有法定标准，如无法定标准，申报单位应自拟标准草案，报三批药材样品送省药检所进行复核，由我局批准后方可执行。
6、质量标准应按着现行药典的格式进行制定，并依据处方实际制定切实可行、专属性强的鉴别或含量测定项。
7．根据中医药理论组方，利用传统工艺配制（即制剂配制过程没有使原组方中治疗疾病的物质基础发生变化的），且该处方在本医疗机构具有5年以上（含5年）使用历史的中药制剂，可免报资料项13－17。
但是，如果有下列情况之一者需报送资料项目14、15：
（1）处方组成含有法定标准中标识有毒性及现代毒理学证明有毒性的药材；
（2）处方组成含有十八反、十九畏配伍禁忌；
（3）处方中的药味用量超过药品标准规定的。
8．申请配制的化学制剂属已有同品种获得制剂批准文号的，可以免报资料项目13－17。
9．临床前申报资料项目为1－16项。
10．报送临床研究总结资料，应同时报送按复核后的质量标准所作的连续3批自检报告书。
11．申报资料须打印，A4纸张，一式三份。
附件二：
医疗机构制剂调剂使用申报资料项目
1．制剂调出和调入双方的《医疗机构执业许可证》复印件、调出方《医疗机构制剂许可证》复印件。
经批准委托配制的医疗机构中药制剂应当提供制剂配制单位的《医疗机构制剂许可证》或《药品生产质量管理规范》认证证书复印件；
2．拟调出制剂的《医疗机构制剂注册批件》复印件；
3．调剂双方签署的合同；
4．拟调出制剂的理由、期限、数量和范围；
5．拟调出制剂的质量标准、说明书和标签；
6．调出方出具的拟调出制剂样品的自检报告；
7．调剂双方分属不同省份的，由调入方省级药品监督管理部门负责审核上报，同时须附调出方省级药品监督管理部门意见。
附件三：
医疗机构制剂再注册申报资料项目
1．证明性文件。
（1）制剂批准证明文件及（食品）药品监督管理部门批准变更的文件；
（2）《医疗机构制剂许可证》复印件。
经批准委托配制的医疗机构中药制剂应当提供制剂配制单位的《医疗机构制剂许可证》或《药品生产质量管理规范》认证证书复印件；
2．3年内制剂临床使用情况及不良反应情况总结;
3．提供制剂处方、工艺、标准;
4．制剂所用原料药的来源。
附件四 医疗机构制剂补充申请注册事项及申报资料要求
一、注册事项
（一）、吉林省食品药品监督管理局审批的补充申请事项：
1、变更制剂规格
2、调整配制工艺可能影响产品质量的；
3、变更处方中已有药用要求的辅料；
4、修改质量标准或标准转正
5、增加制剂功能主治
6、变更服用剤量或适用人群范围；
7、委托配制已有批准文号中药制剂品种。
（二）吉林省食品药品监督管理局备案的补充申请事项：
8、变更医疗机构制剂批件中的医疗机构名称；
9、变更医疗机构制剂配制地址
10、修改制剂有效期
11、变更制剂包装规格
12、改变直接接触制剂品种的包装材料或容器等；
13、增加或完善制剂说明书安生性内容；
二、申报资料项目及其说明
1、医疗机构制剂批准证明文件及其附件的复印件：
包括与申请事项有关的本品各种批准文件，如医疗机构制剂注册登记表或批件、补充申请批件、调剂批件、委托批件等。
附件包括上述批件的附件，如质量标准、说明书、包装标签样稿及其他附件。
2、证明性文件：
包括医疗机构执业许可证、医疗机构制剂许可证等。
3、修订的制剂使用说明书样稿，并附详细修订说明。
4、修订的包装标签样稿，并附详细修订说明。
5、药学研究资料：
根据注册事项的不同要求，分别提供部分或全部药学研究试验资料。
6、药理毒理研究资料：
根据注册事项的不同要求，分别提供部分或全部药理毒理研究资料。
7、临床试验资料：
要求进行临床试验的，应当在临床试验前后分别提交所需项目资料。
不要求进行临床试验的，可提供有关的临床试验文献。
一、药品补充申请申报资料项目表
注册事项
申报资料项目
1
2
3
4
5
6
7
吉林省食品药品监督管理局审批的补充事项
1、变更制剂规格
＋
＋
＋
＋
＋
_
＊1
2、调整配制工艺可能影响产品质量的；
+
+
-
-
+
-
-
3、变更处方中已有药用要求的辅料；
+
+
*2
*2
+
-
-
4、修改质量标准或标准转正；
+
+
*2
*2
*3
-
-
5、增加制剂功能主治；
+
+
+
+
_
_
*4
6、变更服用剤量或适用人群范围
+
+
+
+
_
_
*5
7、委托配制已有批准文号中药制剂品种。
＋
*11
+
+
*12
吉林省食品药品监督管理局备案的补充申请事项
8、变更医疗机构制剂批件中的医疗机构名称
+
+
+
+
_
_
_
9、变更医疗机构制剂配制场地
+
+
+
+
*6
_
_
10、修改制剂有效期
+
+
+
+
*7
_
_
11、变更制剂包装规格
+
+
+
+
_
_
_
12、改变直接接触制剂品种的包装材料或容器
+
+
+
+
*8
_
_
13、增加或完善制剂说明书安全性内容
+
+
+
+
_
*9
*10
注：
带*的请按此提供资料
*1、应提供临床使用情况报告。
*2、如有修改的应该提供。
*3、仅提供质量研究工作的试验资料及文献资料、制剂标准草案及起草说明、连续3个批号的样品自检报告书。
有的品种批准时为试行标准，应在标准中的规定的转正期满前3个月提出转正申请。
修改标准的在市、州局受理申请后，应当提供3批样品连同修改后的质量标准草案报所在地市、州药检所进行检验及标准复核工作。
*4、增加新的功能主治，应当提供临床使用过程中的发现该药具有该项功能主治的临床观察总结报告，积累的病例数不少于60例。
*5、改变改变用法、用量、适用人群，应当提供支持该项改变的临床使用过程中的观察总结报告及安全性内容，积累的病例数不少于60例。
*6、改变配制场地包括异地改建，原址改建和原址增建。
药学研究资料只需提供3批自检报告书。
*7、药学研究资料只需提供制剂稳定性考察的试验资料和连续3个批号的样品检验报告书。
*8、药学研究资料只需提供连续3个批号的样品检验报告书、药物稳定性考察的试验资料、直接接触制剂品种的包装材料或容器的选择依据及质量标准。
*9、可提供毒理研究的试验资料或文献资料。
*10、提供临床使用过程中的临床观察总结报告。
*11、申请委托配制已有批准文号的中药制剂品种，其证明性文件还应当提供委托配制中药制剂双方签订的委托配制合同、制剂配制单位《医疗机构制剂许可证》或《药品生产质量管理》认证证书复印件及《药品生产许可证》复印件。
*12委托配制的需要提供配制方三批自检报告书。
其他说明：
1、大蜜丸改为水蜜丸或小蜜丸等各类丸剂的变更，不论标准中［规格］项是否有规定，都按变更制剂规格的补充申请办理。
2、合剂、口服溶液、颗粒剂、软膏剂、滴眼剂、贴剂、橡胶膏剂、煎膏剂在制剂处方不改变时，其装量尺寸的改变可按变更包装规格办理。
3、标准中对制成量和服用量已做规定的丸剂品种，装量的变化可以按变更包装规格的补充申请办理。
附件五：
原始编号、申请编号、受理号的编制原则
为了使医疗机构制剂注册申请资料管理更加规范，各市、州食品药品监督管理局接受辖区内医疗机构制剂注册申请时，按统一规则编发原始编号、申请编号、受理号。
原始编号是对一个进入注册审批程序的医疗机构制剂品种所给予的基本和永久的资料代号，申请人对该制剂注册申请继续提交任何变更和补充的资料，都应当注明其原始编号。
对同一申请人的不同制剂品种，按剂型编发不同的原始编号，对同一剂型的品种的不同规格使用相同的原始
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