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第二讲临床研究问题的提出和选题,主要内容,第一节概述第二节如何提出和构建临床研究问题第三节如何选择临床研究问题第四节临床研究问题实例剖析,第一节概述,什么是临床问题?
临床医学是一门实践科学，其目的是通过准确及时地诊断疾病和采用适当的治疗及预防措施,最大程度地帮助患者恢复健康。
临床问题是医务人员和患者为达到上述目的所共同面临和需要解决的问题的统称。
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医生在给病人看病时需要解决的基本问题是什么?
我是什么病?
我为什么得病?
这病严重吗?
如何治疗?
能治好吗?
我会死吗?
花多少钱?
会有后遗症吗?
您得的是XX病，主要原因是.比较严重，需要住院治疗。
我们会尽力治疗您的病。
但是.,医生需要回答的基本临床问题是疾病的诊断、治疗和预后。
临床问题的类型,诊断问题（确定疾病类型和病因）。
治疗和预防问题（选择安全有效的防治方法）。
预后问题（判断和改善预后）。
什么是临床研究问题？
临床研究问题是尚无解决方法、尚无理性认识或尚无对策规范的临床问题；临床研究问题也可能是对一些已知的结论甚至已经建立的理论提出的质疑。
临床研究问题的来源,临床研究问题来源于临床需要解决的问题，而临床研究问题的解决可提高和改善临床实践中对临床问题的解决能力。
临床医学的发展就是基于不断更新的临床研究问题和这些研究问题所带动的临床和相关研究的进展。
疾病的诊断,疾病的诊断是临床医生面对患者时首先要解决的临床问题，正确的诊断是正确治疗的前提。
祖国传统医学中“诊”包括通过望、闻、问、切了解病情，而“断”则为在四诊的基础上对疾病做出判断；英语诊断一词“Diagnosis”中的Dia源自希腊语与拉丁语，意为识别（Cognitive,Recognize）,后缀-osis表示过程。
许多疾病的诊断尚需要改善,在理想状态下,医生通过了解患者的病史、症状和体征，在辅助检查的支持下做出正确和完整的疾病诊断（病因诊断、病理解剖诊断、病理生理诊断、疾病的分期和分型诊断及并发症的诊断）。
但在临床实践中，临床医生的诊断决策可受多种因素的影响，其结果可能导致对疾病的诊断不明、误诊或漏诊，这些影响因素常常是与诊断相关的研究问题的来源。
与疾病诊断相关的研究问题
（1）,病因问题随着人类社会的发展和自然环境的变化，新的未知疾病不断出现，准确识别和应对这些新的疾病常常需要进行病因的研究；绝大多数慢性病，如原发性高血压、糖尿病、动脉粥样硬化性血管疾病和肿瘤，均为环境和遗传共同作用的多病因疾病，因病因和发病机制的复杂和不明确尚无法进行准确的病因诊断,因此需要病因学的研究。
与疾病诊断相关的研究问题
（2）,不典型临床表现的问题相当比例的患者并不具有医生或患者本人所熟知的特定疾病的表现形式，这是误诊或漏诊的常见原因。
各种医学杂志经常发表一些具有不典型临床症状和体征的常见疾病病例报告，以分享实践经验，不断积累对疾病表现形式的更全面的认识。
与疾病诊断相关的研究问题（3）,需要早期诊断方法的问题早期发现疾病可以早期治疗，改善患者的预后，实验室检验技术和许多影像学的辅助诊断方法的快速发展，极大地拓展了人类认识疾病和健康问题的能力，并极大地提升了医生诊断疾病的能力，这些技术在依然在不断进步，推动着疾病早期诊断的研究进展。
与疾病诊断相关的研究问题（4）,需要制定新诊断标准的问题在临床诊断疾病时，对正常和异常的划分往往是二元的，即有病或无病。
但疾病的发展常常是渐变与突变、量变与质变相结合的过程，正常和异常之间常常缺少可明确感知的界限。
因此，对疾病的诊断标准或诊断切点往往会具有不同程度的主观性。
切点的确定曾经主要依据人群中相关生理指标的正态分布，但目前越来越多的诊断切点是依据观察指标与危害性结局之间的关系来确定的。
与疾病诊断相关的研究问题（5）,如何避免误诊和漏诊的问题误诊和漏诊的原因可大致分成三类：
第一类：
无错之误，如疾病缺少症状或出现不典型的临床表现、患者拒绝必要的检查或医学领域对疾病的认识不足或仪器设备的精度限制导致；第二类：
系统之误，如仪器操作失误和医院管理系统中的缺陷导致的误诊；第三类：
认知性的错误，如因医生的经验、知识和医院的相关技术能力不足导致的误诊。
第一类错误是很难避免的，第二类、第三类是可以通过努力尽量避免的。
对这些问题的研究和分析属于诊断研究中实施环节的研究。
疾病的预后,临床医学中的预后是指疾病发展过程中可识别的结局和在不同疾病阶段对这些结局的预测。
英文预后Prognosis一词来源于希腊语的Prognostikos,意思为预知。
与疾病预后相关的研究问题
（1）,疾病自然史和临床过程的研究一个疾病从发生、发展到出现结局的过程称为疾病的自然史。
疾病的自然史可被划分为四个阶段，即生物学发病阶段（一般难于检出）、亚临床阶段（此阶段器官组织已经发生明显的解剖学变化，但尚未明显地影响生理功能，因此缺少临床症状和体征）、临床阶段（出现症状或生理功能指标出现异常变化）、结局发生阶段（出现并发症、死亡、疾病好转或痊愈）。
疾病的自然史代表疾病在人群中发生发展及结局的普遍规律。
与疾病预后相关的研究问题
（2）,影响预后的因素不明的问题疾病的预后受多种因素的影响，研究各种影响预后的因素及对预后的影响程度非常重要。
对疾病的治疗就是通过改变可改变的预后因素，促进疾病的良性转归。
由于疾病的预后是随病因的作用强度、患者的病情发展和所接受治疗的有效程度而动态变化的，所以往往需要动态的重复预测。
预后研究类似病因学研究，只是起点为已经患有疾病的人，而终点为疾病发展或接受治疗后出现的各种结局；而病因学研究起点为尚未患疾病的人群，终点为发生或未发生特定的疾病。
与疾病预后相关的研究问题（3）,疾病预后的预测模型和预测工具的研究疾病预后的预测模型以数学模型为基础，根据患者所具有的临床特征和出现良性/不良结局的概率，建立预后影响因素与不良结局危险的定量关系，并将其转换成简单的危险记分或危险分层标准，以及便于理解的图表，作为临床实践中患者预后的定量判断工具，以此帮助临床医生进行治疗决策。
如高胆固醇患者的危险分层，高血压患者的危险分层，心绞痛患者的危险分层和脑卒中复发的预测模型等等。
这些疾病预后的预测模型和预测工具的研究在临床实践中有很高的应用价值。
疾病的预防和治疗,疾病的治疗是临床医学的核心，医学（medicine）一词本身就有治疗（Artofhealing）的含义。
疾病诊断和预后判断是为了确定健康问题和可能的结局，而治疗则是为了解决健康问题。
治疗关注的是患者，目标是最大程度地去除或减轻疾病的损害。
预防和治疗的主要方法,临床医学的治疗方法包括药物和非药物，后者又包括手术,理疗、生活方式调整和心理治疗等。
治疗也可以分成病因治疗（如感染性疾病的抗生素治疗），解剖学治疗（去除或改变异常病变结构,如肿瘤手术切除和冠状动脉内搁放支架解决血管狭窄的问题），病理生理治疗（通过干预人体的代谢和生理过程纠正异常,如大多数降血压药物、调脂药物等）。
预防和治疗的目标,因临床医学面对的主要为已经患有各种疾病的患者,预防目标主要为预防疾病的再发生，也包括预防或延缓已经发生的疾病的进展和预防对生命和健康危害较大的并发症的发生。
疾病预防的分级,慢性病预防通常根据所关注的人群和预防的目标分为三级：
一级预防：
关注具有一定的危险因素但尚未出现某种严重疾病的人群，预防的目标是减少发病的危险；二级预防：
关注已经具有某种严重疾病的人群，预防的目标是减少复发的危险、减少并发症和提高长期生存率；三级预防：
关注的是终末期患者，而预防的目标是延长生命，提高短期生存率。
与疾病治疗和预防相关的研究问题
（1）,新的治疗方法的研究包括对新的药物和仪器、器械装置等治疗方法的研究，如对新药或新仪器的临床阶段的评价或对已有的治疗药物和仪器的新的治疗功能的评价。
主要的研究方法是随机对照临床试验（RCT），评价的主要指标是药物和治疗仪器的安全性、有效性、等效性和非劣效性（和同功能现有治疗方法相比）。
对新的治疗方法的研究是促进疾病治疗进展的重要科学源泉。
与疾病治疗和预防相关的研究问题
（2）,临床诊治指南的更新新治疗方法的研究不断产生大量新的临床证据，不断更新疾病治疗的相关知识，促进了“临床疾病防治指南”在形式、内容和制定过程上的标准化、科学化和不断的更新。
临床指南应代表当前某类疾病诊断和治疗的最新认识，是临床实践的规范和指导性文件。
世界卫生组织和一些发达国家的学术机构发布了指导指南制定的指南和判断一部指南是否具有科学性的标准。
一部好的临床指南不仅指导临床医生为患者选择当前最佳的治疗方案，同时也能让临床医生明确地了解哪些治疗方法尚需要进一步的研究。
目前已经有系统的研究方法作为指南更新过程的科学支撑。
与疾病治疗和预防相关的研究问题（3）,疾病临床指南的实施研究不断更新的临床治疗知识和指南只有被临床医生应用于临床实践才能真正使患者受益，但在更新的诊治指南和实际应用之间普遍存在差距。
影响更新的治疗方法和治疗理念在临床实践中应用的因素很多，包括患者的依从性、医生对新治疗方法的知晓程度、信任程度和实施程度，社会保障程度和是否有医疗质量的监督系统，这些问题催生了一个新的治疗研究领域，即实施研究（lmplementationstudy）。
实施研究的主要研究内容是评价临床指南在临床实践中的应用状况和影响因素，建立规范治疗的评价指标体系（performancemeasure），建立规范的疾病诊治的临床路径，促进临床治疗的优化和规范，最大程度地改善临床实践的质量，提高患者的依从性，使患者受益，并避免医疗错误，减少医疗纠纷。
与疾病治疗和预防相关的研究问题（4）,新的治疗方法在真实的临床实践中的评价研究主要是大规模的疾病注册研究，通过持续大量的收集在常规临床实践接受治疗的患者信息和进行随访，了解一些治疗方法在“真实世界”（realworld）的效果、不良反应和影响治疗效果的因素，也被称为疗效比较研究（comparablestudy）或真实世界研究（realworldstudy）。
这些注册研究可为RCT研究提供补充，可对已经上市后的药物进行持续的监测。
与疾病治疗和预防相关的研究问题（5）,药物流行病学和药物基因组学研究药物流行病学以研究人群中某种药的药效和安全性的变异及影响因素为主要目标。
分子生物学技术的快速发展也促进了药物基因组学的研究。
药物基因组学主要研究遗传基因变异与药物代谢和药物效果的关联，希望能通过高通量的基因芯片识别对药物具有不同反应的个体，促进更有针对性的治疗。
药物流行病学和药物基因组学研究进展正在不断挑战以RCT结果指导的同一化的临床治疗策略，并将促进个体化治疗领域的开拓和发展。
第二节如何提出和构建临床研究问题,临床实践中提出临床研究问题,在临床实践中，临床医师一方面不断地将更新的疾病知识转化为解决患者临床问题的具体决策，改善患者的健康，同时，也在反复验证现有知识和诊治技术是否能完全地解决患者的问题。
临床实践是临床研究问题的基本来源，而尚未解决的问题和不断产生的新问题是不断驱动临床医学的发展的动力。
提高在临床实践中提出临床研究问题的能力,临床医生如何提高自己在临床实践中发现问题的能力呢?
在诊治患者的实践中，善于观察，勤于思考；适度地对现有的临床医学知识持谨慎的态度，保持好奇心和学习的态度；对临床上遇到的问题时有锲而不舍的钻研精神，求同和害怕招非议的心理都可能扼杀提出问题的能力；学会查阅医学文献。
文献阅读是提出和深化临床研究问题的重要途径,阅读文献和专业书籍一方面帮助医生了解所提出的问题的研究现状，深化对所关注的问题的认识程度，得到方法学的启示，另一方面，定期无特定目的游览阅读本学科或综合的核心期刊的文章也会激发新的思路和提出新的想法。
好的文献综述可以使人在较短时间内对某一专题的研究问题、研究进展、已经获得的知识和尚需要继续研究的问题得到系统的认识。
临床诊治指南是查阅临床研究问题的工具书,标准的临床诊治指南对每一种治疗或预防措施均按证据级别分类，并会对特定疾病目前在诊断、预防和治疗上尚未解决的问题进行总结和论述，指明哪些治疗或哪些特殊人群的治疗还缺少证据并指出新的研究方向。
关注科研规划及资助的研究方向,科研管理机构和各种科研基金会定期发布研究规划和指南，指明研究的方向和需要研究的问题。
我国科技部、卫生部和地方科研管理机构的互联网网站都会定期公布各种科研计划或项目的招标指南，临床医生可以从中找到政府关注的健康问题和计划资助的研究方向和研究项目。
临床研究问题的构建,临床实践中每天都可以产生许多新的研究问题，但这些问题必须通过进一步的思考分析才能转化成完整的临床研究问题。
一个清晰完整的研究问题是选择合理正确的研究方法和组织研究的前提和基础。
构建临床研究问题的目的,构建研究问题的目的是为了使研究问题的定义、层次、涉及的范围和相关的影响因素更加清晰明确。
把研究问题和相关的因素界定清楚和考虑周全，继而指导对研究题目的可行性评价和选择研究设计。
如何构建临床研究问题打破砂锅问到底,临床研究问题常常是从大量已知的医学知识基础上提出的未知，临床医生首先应具备扎实的医学基础知识和其他相关学科的基础知识，在遇到疑惑的问题时可以通过连续地问为什么而触及问题的根源或从貌似偶然的现象中发现必然规律。
如何构建临床研究问题打破砂锅问到底,举例：
一名胸外科医师在做手术的肺癌患者中发现许多人伴有严重的骨质疏松，他的连续的问题包括，肺癌患者为什么会合并严重的骨质疏松呢？
骨质疏松与体内哪些物质的代谢密切相关？
哪些因素与骨的主要成分钙的代谢异常有关？
最后他确定的研究问题是维生素D的缺乏是否与发生肺癌的危险有关联。
通过检索研究文献，这位医生发现这的确是一个非常值得进一步研究的问题。
如何构建临床研究问题-建立工作模型,工作模型（workingmodel）的方法是把中心的研究问题考虑为一个回归模型的因变量。
例如，如果研究问题是如何改善某种疾病的长期预后，可以先将该疾病的长期预后作为工作模型的因变量考虑，并给予明确的定义，如长期是几年？
预后采用什么指标？
接着将所有可能影响该疾病长期预后的因素列为自变量，也分别给予明确的定义。
这样就比较容易把研究问题和相关的因素界定清楚和考虑周全。
如何构建临床研究问题-PICOT方法,PICOT方法于1995年提出，提供了临床研究问题构建时的逻辑框架或思路，当要提出一个研究问题时，特别是治疗方法相关的研究问题，可以按照PICOT的思路加以充实和完善。
如何构建临床研究问题-PICOT方法,P（Patientpopulationofinterest）:
代表需要研究的对象人群，或代表与研究对象相关的问题；I（Interventionorissueofinterest）:
代表对研究人群将采用的治疗干预措施或与观察的指标相关的问题；C（Comparisonwithanotherintervention/issue）:
代表对照组和将给予的治疗措施或观察的指标；O（Outcomeofinterest）：
代表与结局指标和相关的问题；T（Timeframe）：
代表时间，即拟开展的研究观察时间和其他相关的时间安排；,如何构建临床研究问题-PICOT方法,举例：
临床问题：
患感染性单核细胞增多症的患者何时能重新参加运动？
临床研究问题:
P:
患感染性单核细胞增多症的儿童;I:
在症状发生后的六周参加运动;C:
与不参加运动的患病儿童相比;O:
是否可增加脾脏破裂的危险？
T:
六周。
如何构建临床研究问题-充分论证,通过和相关专家、同事和相关人员的充分讨论及文献的检索阅读，进一步确定要研究的问题和范围,建立明确具体的研究目的和目标。
研究问题与研究目的密切相关，研究目的实际上是从研究问题转化而来，即研究问题往往为问题形式的研究目的，而研究目标则代表为了实现研究目的而确定的具体研究内容。
第三节如何选择临床研究问题,如何选择临床研究问题？
即使在提出和构建临床研究问题后，并不是每个研究问题都能够最终选择为真正可以开展的研究。
如何在众多的临床研究问题中选择出可能开展的研究题目呢？
临床研究问题选题的基本标准,临床研究问题选题的基本标准包括：
可行性重要性创新性符合伦理道德,临床研究问题选题的FINER标准,FINER标准由美国加州大学StephenB.Hulley教授等人在主编临床研究设计一书中提出，与上述基本标准类似。
F（Feasible）:
可行性I（Interest）:
研究者本人的科学兴趣N（Novel）:
创新性E（Ethical）:
符合伦理标准R（Relevant）:
与现有知识、临床策略和将来研究的关联性,选题的可行性,可行性是指完成拟开展的研究项目需要的条件是否具备。
可行性的内容
（1）,技术可行性（TechnicalFeasibility）研究项目需要的技术能力是否可以满足？
如研究者是否具有相关的专业知识背景,是否有前期工作基础,是否具有符合研究需要的仪器设备和其他技术能力。
可行性的内容
（2）,经费可行性（EconomicFeasibility）研究问题转化成研究项目一般需要经费或资源支持，应根据研究者可能得到的经费和相关资源支持强度判断选择的研究课题是否可行。
可行性的内容（3）,操作可行性（operationalfeasibility）操作可行性主要考虑拟开展的研究项目在具体实施阶段的各个环节所需要的条件是否可能具备，如研究需要入选某种疾病的患者，根据样本计算至少需要500名，而研究者无能力入选足够的病例数，这样，即使有技术能力和经费支持也很难在时限内完成研究课题。
可行性的内容（4）,时间进程可行性（schedulefeasibility）研究者本人和研究团队的时间安排，所申请的研究基金对项目的时间进程的要求和研究设计本身需要的时间是否符合。
对复合型或综合性、大团队项目，还要具备协调各子项目团队协同配合的能力。
选题的重要性,选题的重要性主要从研究需求的大小和来源，研究结果可能导致的变化或带来的效益的角度来衡量。
选题的重要性的标准
（1）,拟开展研究的疾病属常见病和多发病，研究问题的解决可惠及较大的病患群体。
如果属于罕见疾病，拟研究的疾病应对患者的健康有较大的损害。
选题的重要性的标准
（2）,拟开展的研究如果属于国家或地区的研究规划中列出的研究重点，研究的重要性将增加。
选题的重要性的标准（3）,研究结果应具有较高的临床应用价值，并能在一定程度上改善临床的诊断和治疗现状。
选题的重要性的标准（4）,研究结果是否可证实或推翻以往的研究结果?
是否可增加新的知识?
是否具有一定的科学影响力？
选题的重要性的标准（5）,研究结果是否能产生一定的社会影响力？
研究结果是否能被广泛推广或转化成具有自主知识产权的相关产品？
选题的创新性,创新性是指研究问题和采用的研究方法具有原创性、独特性和首创性，但在医学临床实践工作中提出的研究问题不一定是新的问题，也往往不是从未有人研究过的问题，在方法学上大部分需要参考标准化的研究设计，但任何研究问题都应当是尚无明确答案的问题，或已经有明确的阶段性答案，需要发展和完善。
研究结果应能增加新的知识或信息。
选题是否符合伦理标准,任何临床研究的研究目的和研究过程都应符合医学伦理标准。
医学研究的伦理性评价应遵照普遍接受的指南，包括被国内外广泛接受的赫尔辛基宣言和GCP标准。
第四节临床研究问题提出和选择的实例,研究实例名称,研究的中文名称:
美国多中心合作的雌激素/孕激素替代治疗对心血管病结局的影响的随机、双盲、安慰剂对照临床试验。
研究的英文名称:
HERS（HeartandEstrogen/ProgestinReplacementStudy）,背景,女性在进入更年期后女性相关激素水平明显下降，由此带来机体一系列病理生理变化和相关的临床症状，临床上称为更年期综合征。
1942年开始在临床应用的雌激素替代疗法（HRT）和其后改良的雌孕激素联合替代疗法，通过补充女性激素明显地缓解了许多女性更年期的症状，曾一度成为女性更年期后的常规治疗。
同时，一些观察性流行病学研究发现女性在更年期后心血管病发病死亡危险大幅度增加，而采用女性激素替代治疗的女性冠心病发病死亡危险较低，特别是那些已有冠心病病史的女性，复发的危险可降低35%到80%。
临床问题和临床研究问题,临床问题：
更年期后的女性发生急性心血管病事件的危险明显增加,临床医生是否应该给这些女性,特别是已经患有冠心病的患者采用激素替代治疗,以降低急性事件的危险?
临床研究问题:
对更年期后的女性采用激素替代治疗是否可使她们近期和远期的冠心病复发和死亡的危险低于服用安慰剂的对照组女性。
临床研究问题的构建,可以根据PICOT的研究问题构建思路，将上述的研究问题在HERS研究中转化成完整的研究问题。
临床研究问题的构建-PICOT方法,P（patient）:
研究人群
（1）5580岁的更年期后女性,自然停经至少5年；或虽然自然停经不到5年或接受了双侧卵巢切除术，但血清FSH（follicle-simulatinghormone）水平高于40IU/L和雌激素水平低于92pmol/L;,临床研究问题的构建-PICOT方法,P（patient）:
研究人群
（2）患有冠心病（心肌梗死病史、曾接受过冠脉动脉血管成型术或冠状动脉造影发现1支或多支冠状动脉主要血管的管腔阻塞超过50%）。
临床研究问题的构建-PICOT方法,P（patient）:
研究人群（3）排除严重的未控制高血压、未控制的糖尿病病和甘油；排除严重心功能不全的患者；排除在接受筛查前3个月内曾采用性激素治疗的患者。
临床研究问题的构建-PICOT方法,I（intervention）:
干预措施
（1）治疗组（Interventiongroup）随机分配到治疗组的入选女性给予每日1片雌激素和孕激素的联合制剂（马雌激素+甲孕酮）
（2）对照组（comparisongroup）随机分配到对照组的入选女性给予外形和治疗药物完全一样的安慰剂。
临床研究问题的构建-PICOT方法,O（outcome）:
结局
（1）主要终点为急性冠心病事件,包括非致死性心肌梗死或冠心病死亡;
（2）次要终点为冠脉搭桥手术、经皮冠状动脉成型术、不稳定心绞痛入院、复苏成功的心跳骤停、充血性心力衰竭、脑卒中和暂时性脑缺血发作和周围血管疾病。
临床研究问题的构建-PICOT方法,T（time）:
研究进程所有入选女性每4个月随访一次，连续随访4年。
临床研究问题的构建-PICOT方法,经过上述对研究问题的构建过程，研究问题所涉及的范围、层次和必要因素变得更加具体和明确。
构建后的研究问题可陈述为“与安慰剂治疗组相比，雌孕激素联合治疗是否可以降低停经且患有冠心病的5580岁女性4年中发生致死和非致死急性冠心病事件的危险？
”,HERS的主要研究结果,HERS研究1998年在著名的JAMA杂志发表了出乎许多人意料的研究结果。
这项采用严格的随机、双盲和安慰剂对照的临床试验发现HRT不能降低已患有冠心病的5580岁女性的冠心病急性复发和死亡的危险，在治疗的第一年,治疗组的冠心病急性复发和死亡的危险甚至明显高于对照组。
HERS研究因此做出HRT治疗不应作为冠心病的二级预防的治疗措施的结论。
HERS研究结果对临床实践的影响,HERS的研究结果发布后,其他研究发现将HRT作为更年期后女性心血管病一级预防的措施亦是弊多利少。
因此，目前各国的心血管病防治指南，特别是女性心血管疾病防治指南均明确将更年期后的女性补充雌激素和孕激素列为不宜采用的治疗方法。
本章总结,临床研究问题是尚无解决方法、尚无理性认识或尚无对策规范的临床问题；临床研究问题也可能是对一些已经建立的理论提出的质疑。
临床研究问题来源于临床实践，而临床研究问题的解决可提高和改善临床实践中对临床问题的解决能力。
本章系统地介绍了临床研究问题的概念、临床研究问题的主要来源和类型、临床医生如何在临床实践中提出研究问题、如何构建临床研究问题方法和如何选择临
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