兰州HIB安全性观察方案.docx
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兰州HIB安全性观察方案
兰州生物制品研究所有限责任公司
b型流感嗜血杆菌结合疫苗
安全性观察研究方案
（省生物所方案）
研究负责单位：
研究实施单位：
1.研究目的
对3月龄-18月龄人群，评价使用兰州生物制品研究所有限责任公司b型流感嗜
血杆菌结合疫苗接种后的安全性。
2.研究方法及时间
2.1研究地区及人群
对知情同意的3月龄-18月龄人群进行免疫接种，评价疫苗的安全性。
2.2样本量
2.2.1样本量
暂定观察人数为14万人。
2.3研究时间
研究时间暂定为2014年9月-2016年2月，若未完成，则顺延至14万名接种者观察全部完成为止。
3.方法和程序
3.1接种对象的选择
满3月龄-18月龄儿童，已接种过HIB疫苗或已患过HIB的除外。
3.2疫苗接种
接种疫苗使用兰州生物制品研究所有限责任公司b型流感嗜血杆菌结合疫
苗，规格为0.5ml/剂，经批签发检定合格。
本次观察采用有价接种的方式进行，接种价格按照当地价格执行。
3.3不良反应观察
3.3.1观察时限
主动监测：
所有受种者在疫苗接种后应于接种现场观察即时反应30分钟及在接种后1个月内的疑似不良反应发生情况，专业人员应对受种者采用上门回访或电话回访方式观察不良反应发生情况，并将结果填写《b型流感嗜血杆菌结合疫苗安全性观察登记表》。
其他监测：
从接种疫苗后第4天起至第10天止，告知受种者监护人自主报告疫苗接种后的AEFI情况，并将结果填写《b型流感嗜血杆菌结合疫苗安全性观察登记表》。
3.3.2观察内容
所有观察对象在疫苗接种后应于接种现场观察即时反应30分钟，经过培训合格的研究者对每一个观察对象进行系统地观察和体检。
记录30分钟内的局部和全身疫苗接种反应的症状和体征。
现场应备有应急设备、药品和医务人员。
在疫苗接种后1个月内的不良反应发生情况，研究人员应对观察对象进行系统地不良反应观察，受种者监护人根据观察到的情况及时填写《b型流感嗜血杆菌结合疫苗安全性观察登记表》。
受种者监护人主动报告与研究者定期随访相结合观察疫苗接种后的不良反应/事件发生情况，及时填写《b型流感嗜血杆菌结合疫苗安全性观察登记表》。
对于有不良反应或异常反应发生的观察对象，应按AEFI个案调查表填表说明填写表2疑似预防接种异常反应（AEFI）个案报告卡和表3疑似预防接种异常反应（AEFI）个案调查表。
3.3.3不良反应观察分级标准：
根据国食药监注[2005]493号《预防用疫苗临床研究技术指导原则》中关于“预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则”，局部和全身反应判断标准如下：
局部反应:
局部反应
轻度（1级）
中度（2级）
严重（3级）
潜在的生命危胁（4级）
疼痛
不影响活动
影响活动或多次使用非麻醉性止痛药
影响日常活动或多次使用麻醉性止痛药
急诊或住院
皮肤粘膜
红，瘙痒
弥散，斑丘疹样皮疹，干，脱屑
泡状，潮湿，脱屑或溃疡
脱皮性皮炎，累及粘膜，或多型性红斑，或疑似Stevens-Johnsons综合症
硬结*
<15mm
15～30mm
>30mm
坏疽或剥脱性皮炎
红*
<15mm
15～30mm
>30mm
坏疽或剥脱性皮炎
肿**
<15mm且不影响活动
15～30mm或影响活动
>30mm或限制日常活动
坏疽
疹（注射部位）
<15mm
15～30mm
>30mm
瘙痒
注射部位微痒
注射肢中度痒
全身痒
全身反应:
在排除偶合病例后，观察全身反应：
发热、头痛﹑头晕、乏力、肌痛或关节痛﹑咳嗽﹑咽痛、流涕、皮疹、水肿、紫癜、兴奋/易怒、食欲不振、呕吐、腹痛、腹泻等。
生命体征*
轻度（1级）
中度（2级）
严重（3级）
潜在的生命危胁（4级）
发热，腋温*
37.1～37.5℃
37.6～39.0℃
>39.0℃
口温**
37.7～38.5
38.6～39.5℃
39.6～40.5℃
＞40℃
心动过速（次/min）
101～115
116～130
>130
由于心率不齐就急诊或住院
心动过缓（次/min）
50～54
45～49
<45
由于心率不齐就急诊或住院
高血压（收缩压mmHg）***
141～150
151～155
>155
由于严重高血压就急诊或住院
高血压（舒张压mmHg）***
91～95
96～100
>100
由于严重高血压就急诊或住院
低血压（收缩压）mmHg***
85～89
80～84
<80
由于低血压休克就急诊或住院
呼吸频率（次/min）
17～20
21～25
>25
需气管插管
全身反应
轻度（1级）
中度（2级）
严重（3级）
潜在的生命危胁（4级）
变态反应
瘙痒无皮疹
局部荨麻疹
广泛荨麻疹，血管性水肿
严重变态反应
头痛
不影响活动，无需治疗
一过性，稍有影响活动，需治疗（多次使用非麻醉性止痛药）
严重影响日常活动，初始麻醉剂治疗有反应
顽固性，重复麻醉剂治疗。
急诊或住院
疲劳、乏力
正常活动减弱＜48小时，不影响活动
正常活动减弱20%～50%＞48小时，稍影响活动
正常活动减弱＞50%，严重影响日常活动，不能工作
不能自理，急诊或住院
恶心、呕吐
1～2次/24小时，摄入基本正常且不影响活动
2～5次/24小时，摄入显著降低，或活动受限
24小时内＞6次，无明显摄入，需静脉输液
由于低血压休克需要住院或其他途径营养
腹泻
轻微或一过性，2～3次稀便/天，或轻微腹泻持续小于1周
中度或持续性，
4～5次/天，或腹泻＞1周
＞6次水样便/天，或血样腹泻，直立性低血压，电解质失衡，需静脉输液＞2L
低血压休克，需住院治疗
肌肉痛
不影响日常活动
非注射部位肌肉触痛，稍影响日常活动
重度肌肉触痛，严重影响日常活动
症状明显，肌肉坏死，急诊或住院
咳嗽
一过性，无需治疗
持续咳嗽，治疗有效
阵发咳嗽，治疗无法控制
急诊或住院
其它不适或临床上的不良反应（依据相应的判断标准）
不影响活动
稍有影响活动不需药物治疗
严重影响日常活动需要药物治疗
3.3.4不良反应报告及处理
不良反应：
在按规定剂量和程序接种疫苗过程中，产生非预期或有损害的反应，通常与疫苗接种有关。
严重不良反应：
是指与死亡、入院治疗、住院期延长、持续性残疾或无自理能力等与疫苗接种有关的有生命危险的不良反应。
受种者如果接种疫苗后出现任何有临床意义的疾病/事件，应尽快报告。
按照国家有关规定，应到临床医院接受适当地治疗。
不良反应的处理：
本次临床观察过程可能出现不良反应应按照国家及广东省的相关规定进行处理，处理费用由疫苗生产企业承担。
4.疫苗管理
建立疫苗交接、登记、使用收回工作表格，按要求填写，并保存于工作记录中。
5.统计分析
数据的评估将主要包括总结临床反应性终点，所有受种者在观察期内发生的局部和全身临床反应以及相关不良反应/事件的发生率，并出具相应的总结报告。
1）安全性仅对每次接种进行评估并描述；
2）在疫苗接种后的第0-10天间的全身反应和局部反应的受试者比例；
3）总结从入选到接种后阶段导致住院、急诊或就诊的不良反应的频率。
6.临床试验的质量控制
6.1研究者培训
1）所有参加临床试验人员均为研究者，要求具有医（护）专业资格证书（包括执业医生资格证书、医技人员上岗证等），经以下内容培训考核合格后，参与本项研究。
2）临床观察方案：
重点是疫苗用途及保存运输、研究对象入选标准、给药途径与剂量等。
3）知情同意书；
4）兰州生物制品研究所有限责任公司b型流感嗜血杆菌结合疫苗苗安全性观察登记表；
5）AEFI个案调查表填表说明；疑似预防接种异常反应（AEFI）个案报告卡；疑似预防接种异常反应（AEFI）个案调查表。
6）疫苗接种不良反应的处理、个案的记录和报告；
7）《药物临床试验质量管理规范》（GCP）
6.2临床数据统计
为保证临床试验数据统计的真实可靠，所有临床观察完成后，由监察员、研究者共同复核临床试验《病例报告表》，研究者签字完成后，所有资料由申办单位专业统计人员进行统计处理。
7保密性
确保在研究进行和生物样本采集以及报告、出版等条件下受试者个人机密。
严格限定为主要研究人员才能获得电子或书面复印。
广东省预防b型流感嗜血杆菌疫苗
接种知情同意书
【疾病简介】b型流感嗜血杆菌（Hib）是引起小儿严重细菌感染的主要致病菌，呼吸道传播，能造成脑膜炎、肺炎、菌血症、会厌炎、蜂窝织炎、关节炎等疾病。
【疫苗作用】预防b型流感嗜血杆菌引起的侵袭性疾病。
以下疫苗预防b型流感嗜血杆菌感染效果相近。
疫苗名称
b型流感嗜血杆菌
结合疫苗
吸附无细胞百白破和b型流感
嗜血杆菌联合疫苗（四联疫苗，DTaP/Hib）
吸附无细胞百白破灭活脊髓灰质炎和b型流感嗜血杆菌联合疫苗（五联疫苗，DTaP-IPV/Hib）
接种费用
自愿自费
自愿自费
自愿自费
接种禁忌
1.对该疫苗所含任何成分（含辅料及抗生素，以及破伤风类毒素）过敏者禁用。
2.患急性疾病、严重慢性疾病、慢性疾病的急性发作期和发热者禁用。
3.患严重心脏病、高血压，患肝脏疾病、肾脏疾病者禁用。
1.对该疫苗所含任何成分过敏者，或以往接种百日咳、白喉、破伤风和b型流感嗜血杆菌疫苗有过敏反应者。
2.有癫痫、神经系统疾病及惊厥史者。
3.对中度或严重疾病儿童，包括急性传染病（包括恢复期）及发热者暂缓接种。
1.对该疫苗所含任何成分过敏者，或是以前接种过含相同组份的疫苗出现过危及生命的不良反应者。
2.患进行性脑病者。
3.以前接种过百日咳疫苗后7天内患过脑病者。
4.发热或急性疾病期间推迟接种。
不良反应
1.常见不良反应：
轻微红肿、硬结、压痛，局部搔痒感，一过性发热。
2.罕见不良反应：
烦躁、嗜睡、呕吐、腹泻、食欲不振、非典型皮疹。
3.极罕见不良反应：
变态反应、血管性水肿、低张－低反应性发作、惊厥、晕厥、注射性血管迷走神经反应、嗜睡、呼吸暂停、荨麻疹、皮疹、整个注射肢肿胀、注射部位硬结。
1.常见不良反应：
发热、红肿、硬结、疼痛、腹泻、荨麻疹、瘙痒。
2.罕见不良反应：
硬结、肿胀、红斑直径大于3.0厘米、高热、哺乳或进食障碍、恶心呕吐、易激惹。
1.常见不良反应：
发热，注射部位触痛、红斑和硬结，食欲不振，呕吐，腹泻，易激惹，嗜睡，睡眠障碍。
2.罕见不良反应：
重度发热，下肢水肿。
注意事项
1.家族和个人有惊厥史、患慢性疾病、有癫痫史、过敏体质者慎用。
2.接受免疫抑制治疗或免疫缺陷患者注射本疫苗可能影响疫苗的免疫效果。
3.HIV感染不是接种本疫苗的禁忌症。
4.患急性严重发热性疾病者应推迟接种本疫苗。
1.注射第1针后若出现高热、惊厥等异常情况者，不建议注射第2针。
2.有血小板减少症和出血性疾病的患者慎用。
3.恶性肿瘤患者、正在接受免疫抑制治疗的患者或存在其他免疫功能缺陷接种后可能无法获得应有的免疫保护效果。
4.曾经接种疫苗出现以下情况者慎用：
①48小时内出现的非其他明确病因导致的≥40℃发热；②接种后48小时内出现虚脱或休克样症状（低张力低反应现象）；③接种后48小时内出现超过3小时、持续且无法安抚的哭闹；④接种后3天内出现惊厥；⑤接种后出现格林-巴利综合征或臂丛神经炎者慎用，但对于接种少于3剂次的婴儿，可继续接种。
1.极早早产儿（胎龄不超过28周），特别是既往有呼吸不成熟史者，接种后进行48～72小时的呼吸监测。
2.血小板减少症或凝血障碍者慎用。
3.戊二醛、新霉素、链霉素和多粘菌素B过敏者慎用。
4.曾经出现过与前一次疫苗注射无关的非热性惊厥者慎用。
5.曾经接种疫苗出现以下情况者慎用：
①48小时内出现的非其他明确病因导致的≥40℃发热；②接种后48小时内出现虚脱或休克样症状（低张力低反应现象）；③接种后48小时内出现超过3小时、持续且无法安抚的哭闹；④接种后3天内出现惊厥；⑤接种后出现格林-巴利综合征或臂丛神经炎者慎用，但对于接种少于3剂次的婴儿，可继续接种。
6.正在接受免疫抑制剂的治疗或患有免疫缺陷者建议在治疗结束后进行接种。
患有慢性免疫缺陷如HIV感染的患者建议接种。
请您认真阅读以上内容，如实提供受种者的健康状况。
有不明事项请咨询接种医生。
因疫苗特性或受种者个体差异等因素，疫苗保护率并非100%。
接种后请在现场留观30分钟。
接种后如有不适，请及时告知接种医生，严重者请及时就医。
受种者姓名：
性别：
出生日期：
年月日
我同意选择接种：
①b型流感嗜血杆菌结合疫苗□；②四联疫苗（DTaP/Hib）□；
③五联疫苗（DTaP-IPV/Hib）□（请在方框内打“√”）。
受种者/监护人（签名）：
日期：
年月日
我不同意接种。
受种者/监护人（签名）：
日期：
年月日
接种者/医生（签名）:
日期：
年月日
广东省卫生和计划生育委员会制发
表1．b型流感嗜血杆菌结合疫苗安全性观察登记表
地区：
_____________接种单位：
__________________日期：
_________________
编号
姓名
性别
出生日期
监护人
电话
现住址
接种日期
主动监测
其他监测
是否有反应
备注
30min
6h
1天
2天
3天
填写说明：
1.编号，顺序编写；2接种日期，填写月/日；4.主动监测和其他监测完成后划“√”；5.是否有反应：
写“无”或“一般反应”或“异常反应”，有反应者应另外填写报告卡/调查表。
表2疑似预防接种异常反应（AEFI）个案报告卡
1.编码
□□□□□□□□□□□□□□
2.姓名*
3.性别*
1男2女
□
4.出生日期*
年月日
□□□□/□□/□□
5.职业
□□
6.现住址
7.联系电话
8.监护人
9.可疑疫苗接种情况（按最可疑的疫苗顺序填写）
疫苗
名称
*
规格
（剂/支或粒）
生产
企业
*
疫苗
批号
*
接种
日期
*
接种组织形式
*
接种
剂次
*
接种
剂量
（ml或粒）*
接种
途径
*
接种
部位
*
1
2
3
10.反应发生日期*
年月日
□□□□/□□/□□
11.发现/就诊日期*
年月日
□□□□/□□/□□
12.就诊单位
13.主要临床经过*
发热（腋温℃）*
137.1-37.5237.6-38.53≥38.64无
□
局部红肿（直径cm）*
1≤2.522.6-5.03＞5.04无
□
局部硬结（直径cm）*
1≤2.522.6-5.03＞5.04无
□
14.初步临床诊断
□□
15.是否住院*
1是2否
□
16.病人转归*
1痊愈2好转3后遗症4死亡5不详
□
17.初步分类*
1一般反应2待定
□
18.反应获得方式
1被动监测报告2主动监测报告
□
19.报告日期*
年月日
□□□□/□□/□□
20.报告单位*
21.报告人
22.联系电话
说明：
①*为关键项目；②按照“AEFI个案调查表填表说明”的有关项目填写。
表4疑似预防接种异常反应（AEFI）个案调查表
一、基本情况
1.编码*
□□□□□□□□□□□□□□
2.姓名*
3.性别*
1男2女
□
4.出生日期*
年月日
□□□□/□□/□□
5.职业
□□
6.现住址
7.联系电话
8.监护人
二、既往史
1.接种前患病史
1有2无3不详
□
如有，疾病名称
2.接种前过敏史
1有2无3不详
□
如有，过敏物名称
3.家族患病史
1有2无3不详
□
如有，疾病名称
4.既往异常反应史
1有2无3不详
□
如有，反应发生日期
年月日
□□□□/□□/□□
接种疫苗名称
临床诊断
三、可疑疫苗情况（按最可疑的疫苗顺序填写）
疫苗1
疫苗2
疫苗3
1.疫苗名称*
2.规格（剂/支或粒）
3.生产企业*
4.疫苗批号*
5.有效日期
6.有无批签发合格证书
7.疫苗外观是否正常
8.保存容器
9.保存温度（℃）
10.送检日期
11.检定结果是否合格
四、注射器情况
疫苗1
疫苗2
疫苗3
1.注射器名称
2.注射器类型
3.规格（ml/支）
4.生产企业
5.注射器批号
6.有效日期
7.送检日期
8.检定结果是否合格
五、接种实施情况
疫苗1
疫苗2
疫苗3
1.接种日期*
2.接种组织形式*
3.接种剂次*
4.接种剂量（ml或粒）*
5.接种途径*
6.接种部位*
7.接种单位
8.接种地点
9.接种人员
10.有无预防接种培训合格证
11．接种实施是否正确
六、临床情况
1.反应发生日期*
年月日
□□□□/□□/□□
2.发现/就诊日期*
年月日
□□□□/□□/□□
3.就诊单位
4.主要临床经过*
发热（腋温℃）*
137.1-37.5237.6-38.53≥38.64无
□
局部红肿（直径cm）*
1≤2.522.6-5.03＞5.04无
□
局部硬结（直径cm）*
1≤2.522.6-5.03＞5.04无
□
5.初步临床诊断
□□
6.是否住院*
1是2否
□
如是，医院名称
病历号
住院日期
年月日
□□□□/□□/□□
出院日期
年月日
□□□□/□□/□□
7.病人转归*
1痊愈2好转3后遗症4死亡5不详
□
如死亡，死亡日期
年月日
□□□□/□□/□□
是否进行尸体解剖
1是2否
□
尸体解剖结论
七、其他有关情况
1.疫苗流通情况及接种组织实施过程
2.同品种同批次疫苗接种剂次数及反应发生情况
3.当地类似疾病发生情况
八、报告及调查情况
1.反应获得方式
1被动监测报告2主动监测报告
□
2.报告日期*
年月日
□□□□/□□/□□
3.报告单位*
4.报告人
5.联系电话
6.调查日期*
年月日
□□□□/□□/□□
7.调查单位
8.调查人
九、结论
1.做出结论的组织*
1医学会2调查诊断专家组3疾控机构4医疗机构5接种单位
□
组织级别*
1省级2市级3县级4乡级5村级
□
2.反应分类*
1一般反应2异常反应3疫苗质量事故4接种事故5偶合症6心因性反应7待定
□
如为异常反应，机体
损害程度
（参照《医疗事故分级标准》）
□
3.最终临床诊断*
□□
如为其它，其它临床诊断
4.是否严重AEFI
1是2否
□
是否群体性AEFI
1是2否
□
如是，群体性AEFI编码
□□□□□□□□□□□□
说明：
①*为关键项目；②按照“AEFI个案调查表填表说明”填写。
AEFI个案调查表填表说明
一、基本情况
1.编码*：
县国标码6位＋发生年份4位＋流水号4位，系统自动生成。
2.姓名*：
填写病人真实姓名，尚未取名的儿童可填写父或母姓名+“子”或“女”。
3.性别*：
选填1-男2-女。
4.出生日期*：
按年月日格式填写，日期指公历日期（下同）。
5.职业：
选填01-幼托儿童02-散居儿童03-大学生04-中学生05-小学生06-教师07-保育员及保姆08-餐饮食品业09-商业服务10-医务人员11-工人12-民工13-农民14-牧民15-渔（船）民16-干部职员17-离退人员18-家务及待业19-孕妇20-产妇21-其他
6.现住址：
填写病人当前的家庭住址，包括省、市、县、乡、村各级名称和门牌号。
7.联系电话：
填写病人的联络电话，如为儿童，填写其监护人电话，号码内包括地区码。
8.监护人：
如果病人为儿童，填写其监护人姓名。
二、既往史
1.接种前患病史：
接种前1个月内有无患过或现患某种疾病（如发热、感冒、传染病、遗传病、慢性病等），选填1-有2-无3-不详。
如有，疾病名称：
填写所患全部疾病的名称。
2.接种前过敏史：
选填1-有2-无3-不详。
如有，过敏物名称：
填写过敏物（如疫苗、血清、药物、花粉、食物等）的名称。
3.家族患病史：
三代以内直系亲属成员中有无遗传病、传染病、精神病、癫痫、过敏或惊厥等病史，选填1-有2-无3-不详。
如有，疾病名称：
填写所患全部疾病的名称。
4.既往异常反应史：
在既往接种疫苗中有无发生异常反应，选填1-有2-无3-不详。
如有，反应发生日期：
按“年月日”格式填写。
接种
升级会员 