原料药 GMP 指南Q7A.docx
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原料药GMP指南Q7A
原料药GMP指南（Q7A）
2001年8月
美国卫生及公众服务部
食品及药物管理局
药物研究及评估中心（CDER）
生物制品研究及评估中心（CBER）
人用药物注册技术要求国际协调会（ICH）
1引言5
1.1目的5
1.2适用对象5
1.3范围5
2质量管理8
2.1原则8
2.2质量部门的职责8
2.3生产部门的职责9
2.4自检10
2.5产品质量的回顾性审核10
3人员10
3.1人员的资质10
3.2人工的卫生11
3.3咨询人员11
4厂房和设施11
4.1设计与结构11
4.2公用设施12
4.3水13
4.4特殊要求13
4.5照明13
4.6排污和垃圾14
4.7清洁和保养14
5工艺设备14
5.1设计和建造14
5.2设备保养和清洁15
5.3校准15
5.4计算机控制系统16
6文件和记录16
6.1文件系统和质量标准16
6.2设备的清洁和使用记录17
6.3原料、中间体、原料药的标签和包装材料的记录18
6.4生产工艺规程（基准生产和控制记录）18
6.5批生产记录（批生产及控制记录）19
6.6实验室控制记录20
6.7批生产记录的审核20
7物料管理21
7.1管理通则21
7.2接收和待验21
7.3进厂物料的取样和检验22
7.4储存22
7.5重新评估23
8生产和中间控制23
8.1生产操作23
8.2时限控制24
8.3中间体的取样和控制24
8.4中间体或原料药的混合24
8.5污染的控制25
9原料药和中间体的包装和贴签26
9.1总则26
9.2包装材料26
9.3标签的发放和控制26
9.4包装和贴签操作27
10贮存和分发27
10.1贮存程序27
10.2分发程序28
11实验室控制28
11.1控制通则28
11.2中间体和原料药的测试29
11.3分析方法的验证—参见12章30
11.4化验证书30
11.5原料药的稳定性监测30
11.6有效期和复验日期31
11.7留样31
12验证31
12.1验证方针31
12.2验证文件32
12.3确认32
12.4工艺验证的方法33
12.5工艺验证计划33
12.6已验证系统的定期审核34
12.7清洁验证34
12.8分析方法的验证35
13变更的管理35
14物料的拒收和再用36
14.1拒收36
14.2返工36
14.3重新加工37
14.4物料和溶剂的回收37
14.5退货37
15投诉和撤回38
16委托生产厂（包括实验室）38
17代理商、经纪人、贸易商、经销商、重新包装和重新贴签者39
17.1适用范围39
17.2经销原料药和中间体的可追溯性39
17.3质量管理40
17.4原料药和中间体的重新包装、重新贴签和贮藏40
17.5稳定性40
17.6信息的转递40
17.7投诉和召回的处理40
17.8退货的处理41
18用细胞繁殖发酵生产的原料药的特殊指南41
18.1总则41
18.2细胞库的维护和记录的保存42
18.3细胞繁殖/发酵43
18.4收取、分离和精制43
18.5病毒的去除/灭活步骤44
19用于临床研究的原料药44
19.1总则44
19.2质量45
19.3设备和设施45
19.4原料的控制45
19.5生产45
19.6验证46
19.7变更46
19.8实验室控制46
19.9文件46
20术语表46
1引言
1.1目的
本文件旨在向读者提供具有适当质量保证系统的活性药用成分（以下简称原料药）GMP指南，以保证原料药达到预期的,应当具有的质量特性与纯度要求。
本指南中所指的"产品生产"包括物料的接收，加工，包装，重包装，贴签，重贴签，质量控制，放行，原料药的储存和分发及相关控制的一系列活动。
本指南用"应当"一词来表示"只要遵循，即符合cGMP要求"的各种建议，但也可采用其它的方法及手段，只要它们能满足实际情况的具体要求。
指南中术语"现行药品生产和质量管理规范（cGMP）"和"药品生产质量管理规范（GMP）二者目标相同。
本指南在总体上没有涵盖生产人员的安全和环保方面的内容，它们是生产者的责任，应按国家有关法律、法规管理。
本指南无意详细阐述注册/归挡的要求、修改药典的要求，也不左右药事主管部门在审批原料药注册/生产或药品申请中，行使确定注册/挡案具体要求的职权。
注册/档案中的所有承诺均必须做到。
1.2适用对象
在世界范围内，原料药的法定定义存在差异。
不管在哪个地区或国家，当某种物料被称为原料药生产，或用于药品生产时，均应实施本指南。
1.3范围
本指南只适用于人用药品（医药）所用原料药制造过程中无菌前的各种生产作业。
它不包括无菌原料药的灭菌和无菌操作的工艺过程，这些操作应遵循所在国或所在区域主管部门的药品GMP指南。
本文所适用的原料药包括化学合成、提取、细胞培养/发酵、自然资源利用或由这些工艺组合而制备的各种原料药。
对以细胞培养/发酵生产的原料药有特殊要求，详见指南第18章。
本指南不适用于疫苗、完整细胞、全血和血浆、全血和血浆的衍生物（血浆成份）和基因治疗的原料药。
但是，它适用于以血或血浆为原料生产的原料药。
应当说明，各种细胞酶底物（哺乳动物、植物、昆虫或微生物的细胞，包括转基因动物在内的动物脏器和组织）及其前道生产操作，可能需遵循GMP规范，但它们并没有不包括在本指南之内。
此外，本指南不适用于医用气体、待包装药品和放射性药品。
指南第19章只适用于用临床试验用药（研究性用药品）的原料药生产。
“原料药的起始物料”系指原料、中间体或用来生产某一原料药的某一活性原料（活性原料的关键结构将进入原料药中）。
原料药的起始物料可以是市售的、按合同或商业委托从一个或数个供货商处购得的，也可以是企业自行生产的。
一般说来，原料药的起始物料具有确定的化学性质和结构。
生产企业应当有文件说明原料药生产的起点并阐明确定起点的理由。
对于合成工艺而言，它即是“原料药的起始物料”开始加工的那一点。
对其他工艺如发酵、提取、纯化等，原料药加工的起点，应根据具体情况分别阐述。
表1给出了原料药的进入工艺过程的起点。
从这一步开始的中间体和/或原料药生产的各步操作，应当符合本GMP指南的相关要求。
它包括对原料药质量有影响的关键工艺步骤进行验证。
但是，应当注意一个事实，某企业选择某一步骤进行验证，并不一定意味着将该步定为关键步骤。
本指南通常适用于表1中的各加粗字体的步骤，然而表中所列操作可能尚不完善。
原料药生产中的GMP要求应当随着工艺的进行，从原料药生产的前几步到最后几步，精制和包装，越来越严格。
制粒、包衣或粉碎（如打粉、微粉化）等原料药的物理加工，均应遵循本指南。
本GMP指南不适用于原料药生产起点以前的各步操作。
表1：
原料药生产中本指南适用工序示例说明表
生产类型
本指南适用的生产中工艺步骤（黑体字）
化学品的生产
原料药起始物料的生产
加工原料药起始物料的工序
中间体的生产
分离和精制
物理加工和包装
从动物源得到的原料药
脏器、分泌物或组织的收集
切割、混合和/或初步加工
加工原料药起始物料的工序
分离和精制
物理加工和包装
从植物源得取的原料药
植物的收集
切割和初步提取
加工原料药起始物料的工序
分离和精制
物理加工和包装
草药提取用作原料药
植物的收集
切割的初步提取
进一步提取
物理加工和包装
由粉碎的或粉状药草组成的原料药
植物的收集和/或培养和收获
切割/粉碎
物理加工和包装
生物技术发酵/细胞培养
主细胞库和工作细胞库的建立
工作细胞库的维护
细胞培养和/或发酵
分离和精制
物理加工和包装
“经典”发酵生产原料药
细胞库的建立
细胞库的维护
细胞引入发酵
分离和精制
物理加工
2质量管理
2.1原则
原料药生产的全体人员都应当对质量负责。
每个生产企业都应当以文件的形式建立有效的质量管理体系并予以实施。
质量体系要求全体管理人员和操作人员积极参与。
质量管理体系应当包括组织机构、各种规程、工艺和资源，以及确保原料药符合预期质量与纯度要求所需的一系列活动。
所有与质量相关的活动都应当有详细规定，并有相应的文件和记录。
应当设立一个独立于生产部门的质量部门，此部门同时履行质量保证（时间表）和质量控制（QC）的职责。
质量部门的形式应根据组织机构的规模来定，可以是独立的QA和QC，也可以是一个人或一个小组。
应当指定决定中间体和原料药放行的授权人员。
任何有关质量的活动均应即时记录。
任何偏离设定规程的情况都应当以文件形式记录并作出解释。
关键性偏差应当进行调查，调查及结论均应记录在案。
除建立了适当的系统，可允许有条件使用外（例如10.20所述待检情况下的使用，原料或中间体在待评价时的使用），在质量部门完全结束评价前，任何物料都不得放行或投入使用。
应当建立各种有关的制度和程序，以便确保公司管理层及时得到有关药政检查，严重的GMP缺陷，产品缺陷及其相关活动（如质量投拆，撤回，药监部门的管理措施等）的信息。
2.2质量部门的职责
质量部门应当参与与质量相关的一切活动。
质量部门应当审核并批准所有与质量相关的文件。
独立的质量部门的主要职责不得委派给他人。
应以文件形式详细阐明质量部门的职责，质量部门的职责通常包括（但不一定局限于）以下各项：
1.所有原料药的放行和否决。
非本企业使用的中间体的放行和否决；
2.建立原材料、中间体、包装材料和标签的放行或拒收系统；
3.在决定原料药放行前，审核已完成关键步骤的批生产记录和实验室控制记录；
4.确保各种重大偏差已进行调查并已解决；
5.批准所有的质量标准和工艺规程；
6.批准所有与原料药或中间体质量相关的各种规程；
7.确保进行内部审计（自检）；
8.批准中间体和原料药的委托生产单位；
9.批准对中间体或原料药质量可能造成影响的各种变更；
10.审核并批准验证方案和报告；
11.确保对质量相关的投诉进行调查并予适当处理；
12.确保确立有效的体系，用于关键设备的维护、保养和校准；
13.确保物料都经过适当的检测并有测试报告；
14.确保有稳定性数据支持中间体或原料药的复验期或有效期及储存条件；
15.对产品质量情况进行回顾及审核（详见2.5节）。
2.3生产部门的职责
应以文件形式阐明生产部门的职责，生产部门的职责通常包括（但不一定局限于）以下各项：
1．按书面程序起草、审核、批准和分发中间体或原料药的各种生产规程；
2．按照已批准的生产规程生产原料药/中间体；
3．审核所有的批生产记录，确保记录完整并已签名；
4．确保所有生产偏差均都已报告、评价，关键的偏差已作调查并有结论和记录；
5．确保生产设施已清洁并在必要时消毒；
6．确保进行必要的校准并有校准记录；
7．确保厂房和设备的维护保养并有相应记录；
8．确保验证方案、验证报告的审核和批准；
9．对产品、工艺或设备的变更作出评估；
10．确保新的（或经改造的）生产设施和设备通过确认。
2.4自检
应当按照批准的计划定期进行自检，以确认符合原料药的GMP要求。
自检结果及整改措施应当形成文件，并报公司管理层。
讨论决定了的整改措施应当及时、有效地完成。
2.5产品质量的回顾性审核
应定期对原料药的质量进行回顾性审核，以确认工艺的一致性。
此种审核通常每年需进行一次，并有记录，内容至少包括：
✧关键工艺控制和原料药关键测试结果的汇总及分析；
✧所有检验结果不符合质量标准产品批的汇总及分析；
✧所有关键偏差/不符合项及其调查的汇总及分析；
✧任何工艺或分析方法变更情况的汇总及分析；
✧稳定性考察结果的汇总及分析；
✧所有与质量有关的退货、投诉和撤回的汇总及分析；
✧整改措施充分与否的汇总及分析；
应当对质量回顾性审核结果进行评估，以作出是否需要采取纠偏措施或需进行再验证的结论。
应有文件和记录阐明此类纠偏措施的理由。
讨论决定了的整改措施应当及时、有效地完成。
3人员
3.1人员的资质
应当配备足够数量的受过适当教育、培训并具有一定生产经验的人员从事原料药和中间体的生产和管理。
从事原料药和中间体生产的所有人员的职责，应有详细的书面规定。
人员的定期培训应由适当资质（格）的人员承担，内容至少应包括员工所从事工作的岗位操作和相关的GMP。
应有培训记录并予存档。
应定期对培训情况进行评估。
3.2人工的卫生
人员应养成良好的卫生和健康习惯。
人员应穿着适合其生产操作的清洁工作服并在必要时更换。
必要时，头、脸、手和臂还应使用其它保护性用品，以免原料药和中间体受到污染。
人员应当避免直接接触中间体或原料药。
吸烟、吃东西、喝饮料、咀嚼口香糖及存放食品仅限于与生产区隔开的指定区域。
患传染性疾病或体表有开放性创伤的人员不应从事危及原料药质量的生产活动。
在任何时候，任何经临床检验或经观察患有危及原料药质量的疾病或创伤的人员均应调离生产作业，除非健康状况已恢复，或者有资质的医务人员确认该员工并不危及原料药的安全和质量。
3.3咨询人员
中间体或原料药生产和控制的咨询人员，应具备适当的学历、受过培训并有相应的生产经验，能胜任所承担的工作。
咨询人员的姓名、地址、资质和提供服务的类型都应记录在案。
4厂房和设施
4.1设计与结构
用于中间体和原料药生产的厂房和设施的选址、设计和建造应便于清洁，维护和适应一定类型和阶段的生产操作。
设施的设计应考虑到最大限度地控制可能的微生物污染。
当中间体或原料药有微生物控制标准时，还应考虑到减少设施的暴露，以防止微生物污染。
厂房和设施应有足够空间，以便有序地放置设备和物料，防止混淆和污染。
自身具有充分保护物料能力设备（如密闭系统或可关闭的系统），可以在户外放置。
通过厂房和设施的物流和人流的设计，应考虑到防止混淆和污染的要求。
以下活动应有专用区域或其它控制系统：
✧来料的接收、鉴别、取样和待检，等待放行或拒收；
✧中间体和原料药放行或拒收前的待验；
✧中间体或原料药的取样；
✧不合格物料处理（如退货，返工或销毁）前的暂存；
✧已放行物料的贮存；
✧生产操作；
✧包装及贴标签操作；
✧实验室操作。
应当为员工提供足够的清洁及盥洗设施。
这些盥洗设施应当装有冷热水（必要时）、肥皂或清洁剂，烘手机和一次性毛巾。
盥洗室应与生产区隔离，但应方便去生产区。
应当根据情况提拱足够的淋浴和/或更衣设施。
实验室区域/操作通常应当与生产区隔离。
有些实验室区域，特别是用于中间体控制的，可设在生产区内，只要生产工艺操作对实验室测定的准确性没有负面影响，与此同时，实验室及其操作对生产过程，或中间体，或原料药也没有负面影响。
4.2公用设施
所有对产品质量可能有影响的公用系统（如蒸汽、气体、压缩空气、加热、通风及空调）都应确认并有适当监控。
在超出限度时，应采取纠正措施。
应有这些公用设施的图纸。
应当根据需要，配置足够的通风、空气过滤和排气系统。
这些系统的设计和建造应有利于降低污染和交叉污染的风险。
应视生产步骤的要求，设气压、微生物、灰尘、湿度和温度的控制设备。
应特别注意原料药暴露的环境。
如果空气经再循环回到生产区域，应采取适当的措施控制污染和交叉污染的风险。
永久性安装的管道应有适宜的标识。
可采用不同的方式完成标识，如将每根管道分别标识、用记录及文件表识、用计算机控制系统或其它变通方法。
为避免中间体或原料药污染及交叉污染的风险，管道安装的位置应当合理。
下水道应有足够大小并设有空气阻断器或其的它适当装置，以防止倒吸。
4.3水
应能证明，原料药生产中使用的水适合于其预定的用途。
除非有其它理由，工艺用水至少应符合世界卫生组织（WHO）指南的饮用水标准。
如果饮用水尚不足以保证原料药的质量而要求更高的化学和/或微生物水质指标，应制定合适的理化特性、微生物总数、控制菌和/或内毒素的质量标准。
当制水工艺由生产企业承担时，为达到规定的质量，水处理工艺应予验证，并用适当的限度标准加以监测。
当非无菌原料药生产厂打算或者声称该工艺用水适用于生产无菌药品时，则最终分离和精制阶段的用水应作微生物总数、致病菌和内毒素的监测和控制。
4.4特殊要求
高致敏性物质，如青霉素或头孢菌素类的生产应在专用的生产区进行，使用专用的设施、净化空调系统和/或工艺设备。
易感染、高药理活性或毒性物料的生产，也应在专用的生产区进行，除非经过验证，确立了灭活和/或清洁规程并始终实施这些规程。
应采取有效措施，防止人员和物料在各专用区之间的流动造成交叉污染。
剧毒的非药用物质，如除草剂、杀虫剂的任何生产活动（包括称重、粉碎或包装）都不应使用生产原料药所使用的厂房和设备。
这类剧毒非药用物质的处理和储存都应当与原料药分开。
4.5照明
所有区域都应有充足的照明，以便于清洁、维修保养或其他操作。
4.6排污和垃圾
厂房建筑及其周围排放的污水、垃圾和其他废物（如生产中的固态、液态或气态的副产物）应当以安全、及时、卫生的方式加以处理，废物的容器和/或管道应有明显标志。
4.7清洁和保养
生产中间体和原料药的厂房应适当保养、维修并保持清洁。
应建立各种书面规程，以明确卫生的职责并详细阐述厂房和设备清洁的计划、所采用的方法、设备和材料。
必要时，为防止对设备、原料、包装材料/标签、中间体和原料药造成污染，还应制订使用适当灭鼠药、杀虫剂、杀真菌剂、烟熏剂和清洁/消毒剂的书面规程。
5工艺设备
5.1设计和建造
中间体和原料药生产中使用的设备应当设计合理并有足够的大小，其安装或放置的位置应方便使用、清洁、消毒（必要时）和保养。
设备的建造应保证接触原料、中间体或原料药的设备表面不改变原料、中间体或原料药质量并导致超出法定或其它已定的质量标准的结果。
生产设备只应在规定的操作范围内运行。
中间体或原料药生产过程中使用的主要设备（如反应釜、贮存容器）和永久性安装的工艺管道，应有适当的标志。
设备运转所需的任何物质，如润滑剂、加热液或冷却剂，不应与中间体或原料药接触，以免影响质量，使其超出法定或其它已定的质量标准。
应对任何偏离这一要求的做法作出评估，以确保它们对各种物料的适用性无不良影响。
可能的话，应当使用食用级的润滑剂和油类。
应尽量使用可关闭的设备或密封设备。
若使用敞口式设备或须将设备打开，应采取适当的预防措施，将污染的风险降至最小。
应当保存一套与实际设备和系统（如测试设备和公用系统）相符的图纸。
5.2设备保养和清洁
应制订设备预防性维修保养计划和规程（包括分工与职责）。
应制订设备清洁及清洁后可用于中间体和原料药生产的规程。
清洁规程应当足够详细，使操作者能以有效、重复性好的方式对各类设备清洁。
规程的内容应包括：
✧设备清洁的分工及职责；
✧清洁计划（周期），必要时包括消毒计划；
✧对清洁方法和材料的详细描述，包括设备清洁用清洁剂的稀释方法；
✧必要时，对设备拆卸和重新装配的方法，以确保清洁效果；
✧去除或抹掉上一批标识的具体方法；
✧保护已清洁的设备在再次使用前免遭污染的方法；
✧如果可行，在使用前对设备的清洁情况进行检查的方法；
✧必要时，确定生产结束至设备清洁允许的最长时间间隔；
设备和用具应当清洁，必要时进行消毒或灭菌，妥善存放，以防止污染或残留物质影响中间体或原料药的质量，使其超出法定或其它已定的质量指标。
若设备用于同一中间体或原料药的连续生产，或连续批号的阶段性生产，应定期对设备进行清洁，以防止污染物（如降解产物）的积累，或降解产物和微生物的污染。
为防止交叉污染，通用设备用于不同物料时，应进行清洁。
对残留物的标准、清洁规程和清洁剂的选择，应有明确规定并说明理由。
应采用适当的方法标明设备的内容物及其清洁状况。
5.3校准
应按照书面规程并在规定的周期内，对用于保证中间体或原料药质量的控制、称量、测量、监控和测试设备进行校准。
必要时，应当用可溯源到已鉴定标准的各种标准对设备进行校准。
校准记录应予保存。
关键设备当前的校准状态应当清楚并有档可查。
不符合校准标准的仪器均不得使用。
关键仪器存在校准偏差时，应进行调查，以确定这些偏差对自上次有效的校准后，用该设备生产的中间体或原料药的质量是否受到影响。
5.4计算机控制系统
与GMP相关的计算机系统应当验证。
应根据计算机系统应用的范围、复杂性和重要性，来决定验证的内容和深度。
安装确认和运行确认应能证明计算机硬件和软件能完成预期的指令。
经确认的商用软件不需要进行同一水平的验证试验。
如果系统在安装时没有进行验证，要是有足够的文件记录时，可进行回顾性验证。
应对计算机化系统进行有效的控制，防止未授权人员存取或改动数据。
应当有防止数据丢失（如系统关闭时，数据没保存）的控制措施。
任何数据的更改、上一次输入、谁作的更改和什么时候更改都应当有记录。
应当有计算机化系统操作和维护的书面规程。
手工输入关键性数据时，对输入的准确性须另行复核。
这可由第二位操作人员或系统完成。
对与计算机系统相关并可能影响中间体或原料药质量、影响记录或和测试结果可靠性的偶发事件，应当记录并进行调查。
对计算机系统所作的变更应当按照变更管理的规程进行。
这类变更应经正式批准、有文件记录并进行测试。
所有变更的记录都应保存，包括对系统的硬件、软件和任何其它重要部件的修改和升级。
这些记录应能证明系统处在已验证过的受控状态。
如果系统的故障或失效会导致记录的永久丢失，则应设有备份系统。
所有计算机系统都应当有数据保护措施。
除计算机系统之外，数据可以用第二种方式记录。
6文件和记录
6.1文件系统和质量标准
与中间体或原料药生产有关的所有文件都应当按照书面规程起草、审核、批准和分发。
这些文件可以是纸张或电子形式。
所有文件的发放、修订、替换和收回应有完整的记录。
应当制订一个文件归档规程，以保存所有有关文件如开发试验报告、放大试验报告、技术移交报告、工艺验证报告、培训记录、生产记录、控制记录和分发记录。
应当规定这些文件的保存期。
所有生产、控制、销售记录都应保留至该批有效期后至少一年。
对于有复验期的原料药，所有记录应当保留至该批全部发放后至少三年。
记录应当在刚做操作后即时完成，将内容填入预留的空位并由记录人签名。
填写的内容应能永久保留。
修改记录时应注明日期、签名并保持原来的记录易于辨认。
记录的原件或副本在其有效期内应保留在相关活动发生的地方，以方便查阅。
能以电子或其它方式从另一地点获得的记录方式也可以接受。
质量规格、指南、规程和记录保存方式可以是原件，或者真实的副本如影印本、缩微胶卷、缩微平片，或其它原始记录的准确复制件。
在使用压缩技术如缩微胶卷或电子记录时，应有获得相应纸张副本的设备和方法。
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