ICH+医药创新药审行业分析报告.docx
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ICH+医药创新药审行业分析报告
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2017年6月
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ICH在90年代创立，目的是构建统一的药品注册规范，减少重复试验和申报，促进药品上市的国际化
ICH（InternationalConferenceonHarmonization），即人用药物注册技术要求国际协调会议。
ICH是由欧盟、美国、日本三方成员国在1990年发起，并由三方成员国的药品管理当局与三方成员国的制药企业管理机构为主要成员所组成。
由于流程和规则等的差异，不同国家对新药上市前进行审批的时间是不同的，
ICH成立的原因就是让新药申报技术要求趋向合理化和一致化。
美国在30年代发生磺胺醑剂事件后，FDA开始对上市药品进行审批；日本政府在50年代开始对上市药品进行注册；欧盟在60年代发生反应停惨案后认识到新的一代合成药既有疗效作用，又存在潜在的风险性。
许多国家在六、七十年代分别制定了产品注册的法规、条例和指导原则。
制药工业趋向国际化并开始进军全球市场，但是要在国际市场销售一个药品，需要长时间和昂贵的多次重复试验和重复申报，导致新药研究和开发的费用逐年提高，对药品的国际化进程造成了限制。
为了制定统一的药品注册规范，美国、日本、欧盟开始商讨成立国际性协调组织。
1989年，美日欧在巴黎召开的国家药品管理当局会议后，开始联系、讨论由注册部门和工业部门共同发起国际协调会议。
1990年4月，欧洲制药工业联合会在布鲁塞尔召开由三方注册部门和工业部门参加的国际会议，讨论了ICH议题和任务，成立了ICH指导委员会。
会议决定每两年召开一次ICH会议，由三方轮流主办。
第一次指导委员会协调了选题，一致认为应以安全性、质量和有效性三个方面制定的技术要求作为药品能否批准上市的基础，并决定起草文件。
每个文件成立专家工作组，讨论科学技术问题。
目前，ICH由欧盟、美国和日本三方的药品注册部门和生产部门组成，六个参加单位分别为：
欧盟、欧洲制药工业协会联合会、日本厚生劳动省、日本制药工业协会、美国食品与药品管理局、美国药物研究和生产联合会。
在2015年改革之后，其成员已从原来的美欧日三地区六成员扩大到全球范围，
图1：
ICH主要结构
磺胺醑剂事件
磺胺醑剂事件是上世纪30年代美国由于药物监管的漏洞引起的大规模中毒事件。
1935年，磺胺的抗菌作用被发现，于是只做了各种磺胺片剂、胶囊剂。
1937年，美国马森基尔制药公司为使小儿服用方便，制作了磺胺醑剂：
用二甘醇和水作溶媒，配制口味较好的口服液体制剂。
当时美国法律允许制剂未做动物实验上市。
1938年，磺胺醑剂造成107人中毒死亡。
后来经动物试验证明磺胺本身并无毒性，而造成中毒死亡的是工业用的二甘醇。
美国联邦法院以在醑剂中用二甘醇代替酒精，掺假及贴假标签为由，对该制药公司罚款1688美元，主任药剂师瓦特金斯因内疚而自杀。
反应停事件
反应停事件是欧洲由于对药物副作用检测的疏忽而引起的大规模新生儿畸形的事件。
“反应停”，即沙立度胺。
上世纪60年代，欧美多个国家使用“反应停”治疗妇女妊娠反应。
反应停可以使孕妇在孕期没有呕吐的反应，恶心的症状得到改善。
“反应停”被大量生产、销售，仅在德国就有近100万人服用过“反应停”，许多患者甚至不需要医生处方就能购买到“反应停”，其月销量达到了1吨的水平。
但随即发现许多出生的婴儿都是短肢畸形，形同海豹，被称为“海豹肢畸形”。
1961年，这种症状被证实是孕妇服用“反应停”所导致的。
虽然该药被禁用，但是受影响的婴儿已多达1.2万名。
后经披露，有关机构并未仔细检验“反应停”可能产生的副作用。
公众产生极大的震怒，最终沙立度胺的销售者进行了赔偿。
ICH统一了日本与全球的新药临床标准，加快了欧美新药在日本上市，也迫使落后的日本工业提高自身新药研发水平，推动新药研发的国际化
回顾ICH创立国之一的日本，加入ICH对其医药市场的发展完善和国际化进程都起到了重要的作用。
改革前夕：
七八十年代，日本医药市场在贸易保护的封闭环境中茁壮成长，完成了早期的资本积累
上世纪70年代，由于日本对跨国企业进入本国市场的限制，日本医药市场相对封闭，日本药企借助政府贸易壁垒积累了大量资本。
政府规定外企不能单独在日本国内申请药品的有效性和安全性研究或进行新药临床试验，必须要同时有日本本土企业的参与。
外企只能开展外资代理业务。
这造成日本狗医药市场对外资企业的依赖度高，行业整体水平相对落后，在研发和技术上进展很少。
与此同时，此时日本药品市场成为仅次于美国的全球第二大市场。
此时日本的市场主要集中在国内。
整体市场规模从1970年的10025亿日圆，增长至1988年的50595亿日圆，占世界药品市场的18%，仅次于美国的全球第二大市场。
图2：
1975年—1987年日本制药技术进出口额（单位：
百万日圆）
上世纪80年代，日本政府开始控制医保支出，开始降价，药企的好日子到头，纷纷开始进行新药研发。
1981年，政府规定新药上市第一年定高价后，以后每年平均递减5%。
这个举措终结了日本国内制药企业的巨额利润，迫使制药企业开始进行新药研发。
由于日本制药工业缺乏新药研究方面的经验，此时的日本制药工业主要以仿创药的为主。
图3：
1982年—1988年主要药品市场销售额最大的处方药价格变化
MHLW保守的药审政策，导致最早的研发重安全，轻疗效，产生很多只在日本上市的“本土性新药”，无法在欧美上市。
由于当时日本厚生劳动省注重药物安全性而忽略有效性，使得日本出现了许多安全性高但有效性低的产品。
例如，抗肿瘤药云芝多糖K，其在80年代每年的销售额可以达到500多亿日元，占据20%左右的肿瘤药市场规模。
这使得许多日本新药只能在本土上市而无法通过FDA批准，但是由于巨大的利益驱使，本土新药数量一度超过新药总数40%。
表1：
1987年美日两国畅销抗肿瘤药对比
70年代的保护政策和80年代的本土创新药盛行，使得日本药企发展主要集中在国内市场，其国际化程度十分有限，远远落后于日本汽车、电子行业的发展。
表2：
1990年日本本土企业和外企出口额占销售比例
图4：
80年代（1980年—1994年）发达国家本土新药占上市新药的比例
90年代加入ICH，日本临床试验日益规范化，新药研发不断国际化
90年代加入ICH后，ICH向日本厚生劳动省提供了许多的帮助，使日本药品管理达到了可接受的国际标准。
外国临床数据可接受性的种族因素（E5）和药物临床试验质量管理规范（E6）是在推动日本厚生劳动省重大法规变化的众多ICH指南中，最为重要的两个法规。
其推动了日本药品评审的进步，并激起了日本药品管理的重大突破。
1）ICHE5推动的桥接试验和国际多中心临床试验
从具体准则上来看，ICH对日本最直接的影响是促进了其桥接实验和国际多中心临床试验（MRCT）的开展，为本土药品的出口和进口药品的进入提供了数据基础。
桥接试验是指在地区进行附加的小规模研究，提供新地区药动学、有效性、安全性的临床资料，使得国外临床资料能外推至新地区人群。
其目的是利用外国数据，外推有效性和安全性数据，以缩短开发周期、降低开发成本、促进全球化，从而使新药在新地区迅速获得批准。
国际多中心临床试验是指多个区域的多个中心按照同一临床试验方案同时开展临床试验，则该试验为多区域临床试验，又名跨区域临床试验。
药物在不同地区的人群中，其药效会存在差异，因此不能直接将国外的临床试验数据应用于不同的地区。
这种差异由多种因素决定，包括外源性因素和内源性因素。
例如，华法林对不同地区的人群的周维持剂量存在着较大的差异。
表3：
药物人种差异的原因
基于药效差异的存在，一种新药在进入一个新的国家时，往往需要新的临床试验来验证其在当地人群中的安全性和有效性，而桥接试验和MRCT可以将该流程优化。
新药进入一个新的国家时，再次进行完整的临床试验需要耗费大量资源：
①桥接试验可以将国外临床试验数据进行外推至该地区，因此可以大大缩短相应的成本；②MRCT可以在临床试验进行时同时关注不同地区的人种，其优势是可以利用全球最大的资源，在较短时间内完成要求庞大病例数的临床试验。
MRCT同时在全球较多国家，多种种族基因，多种生活条件，治疗环境的条件下完成临床试验，能够在不同地区不同种族中收集数据对药物的安全性、疗效进行更真实可靠的评价。
这使得结果有较大的外延性的数据，更利于结论的可信性；提高了新药研发的效率，缩短了时间。
表4：
桥接试验优缺点
进行药物桥接试验或MRCT的前提是要拥有高质量的临床试验数据和原研数据。
而ICH国家之间使用通用的GCP准则和标准，其可以为临床试验数据提供保证。
而原研企业在桥接试验当中的角色也更为重要，因为其拥有更完整的产品信息。
表5：
原研数据是否可以外推（桥接试验和原研数据的比较）
表6：
种族差异研究主体对比分析
2）从ICHE5桥接试验（1998年）到MRCT替代桥接试验（2002年-2007年）ICH的E5，即《接受国外临床试验数据中有关种族因素的指导原则》于1998年发布，是桥接策略和MRCT全球临床研发最基本和最重要的指导文件之一。
E5专家工作组自上世纪90年代初期就开始考虑临床数据中种族因素的影响。
当时日本要求来自日本以外的申请必须包括针对日本人群的药代动力研究、II期剂量确定研究、III期比较研究的结果。
专家组提出对待外国临床数据的政策，及平衡人种和种族之间药效的差异，保持申请材料的科学严谨性的方案，提出了桥接研究的概念。
在ICHE5发布6个月后，日本厚生劳动省用E5指南取代了日本以前的指南。
其提高了国内的审批效率，减轻了日本的注册管理负担，缩短了外国开发药品的审批时间。
“E5问与答”提出了MRCT的重要意义，提出了关于数据全面外推的新的复杂问题的解决方案。
2002年后，国际药品研发的趋势朝向MRCT发展。
E5专家工作组于2003年再次汇集对该问题进行讨论，并于2006年编写了“E5问与答”，进一步阐明了MRCT在全球临床研发环境中的重要意义。
2007年，在ICH的E5指南和随后的“问与答”基础上，日本厚生劳动省发布了《全球临床试验的基本原则》指南，它鼓励将日本患者早期纳入全球临床试验，并描述了设计此类试验时需考虑的要点。
之后日本又陆续发布了《全球临床试验基本原则》和《全球临床试验前日本I期临床试验的基本原则》。
这三份有关MRCT指南的发布和实施，大大地缩短了创新药在日本的临床研发时间，加快了创新药物在日本上市，同时对在日本开展创新药早期临床研究规划了清晰的路线图：
鼓励开展早期临床研究、尽早获得日本人的药代动力学数据和临床数据，降低日本参加后期验证性MRCT的风险，包括新药研发失败的风险、参加试验病人的风险和监管风险。
ICH正制定E17指南以鼓励在新药研发中采用MRCT方式开展临床试验，并从科学的角度提高和完善MRCT的计划、设计和实施，其有望在2017年正式定稿。
ICHE17指南的出台，对所有创新药研发的主要国家和地区的监管部门和制药企业都会产生深刻的影响。
表7：
ICHE5问答及日本三大MRCT准则主要内容
3）美日欧MRCT策略比较:
日本更关注本国人群的药代动力学特征
与美国和欧盟相比，日本的药品监管部门对MRCT以及之前的桥接试验的策略、设计和监管更早也更具体。
三者在对伦理准则、GCP合规、临床试验数据的质量和可靠性上要求相似。
但欧美更关注临床试验整体数据，而日本则更关注本国人群的药代动力学特征。
随着其他地区的临床试验快速发展，不同地区的异质性问题也越来越受到欧美监管部门的关注。
而日本对于本土数据的关注为其本土流程提供了便利，也为其本土企业的出口提供了便利。
表8：
美日欧监管部门关注不同点比较
4）ICH-E6（1997年）：
规范临床试验标准，促进日本产生全球通用的临床数据
在临床试验的规范性方面，ICEE6准则使得日本药品临床试验走向规范化。
20世纪90年代，日本仅有不完整的《药物临床试验质量管理规范》指南，基本上只有临床研究主要研究者、研究申办方和其他主要参与人员的职能大纲，监管和审计方面的规定非常薄弱。
允许在获得口头同意的基础上招募研究参与者。
在E6指南发展和专家工作组取得进步之时，知情同意、质量保证、质量控制等概念还没有被日本医药行业所完全接受。
1996年，E6指南达到了第四阶段，日本厚生劳动省开始着手对《日本药事法》进行重大修订，旨在通过强化法律效应和执行力度来实施E6指南。
日本议会通过修正案后不久，日本厚生劳动省颁布了相关的药物临床试验质量管理规范。
1997年4月1日，日本的临床试验实施了全球认可的质量准则，为日本产生全球可用的临床数据铺平了道路。
ICHE6的推行使得日本厚生劳动省的检查人员可以在海外开展药物临床试验质量管理规范检查，外国检查人员可以在日本开展药物临床试验质量管理规范检查，并能够与其它药物管理机构交换检查报告。
日本厚生劳动省正在通过全球合作小组活动和其它合作方式分享临床试验数据，并可以协助非ICH国家采用ICH药物临床试验质量管理规范。
ICH对日本的影响之一：
加快新药审评，满足日本患者对全球新药的需求
日本作为ICH的初始成立国家之一，根据监管水平和自身利益出发，积极参与、主导了有关规则的制定，这为其在世界医药市场占据了更好的位置。
同时也为在日本长期存在的创新药品审批迟滞问题提供解决方案，逐步实现新药全球同步研发。
在加入ICH后，由于日本和欧美的标准相对一致，跨国企业在日本进行新药研发、临床试验等的数据可以得到PMDA认可，并作为药品注册时的依据，推动了国外药品在日本国内的上市速度。
MRCT和桥接试验的开展为药物直接提出上市注册申请提供了便利。
跨国药企主导的创新药及进口药品等进行新药注册时缩短了不少注册时间。
加上日本进行了相应的改革，使得PMDA的药品审批速度大大提高。
图5：
1999-2005年日本厚生劳动省批准的包含桥接数据的新药申请
20世纪以来，PMDA药物审评不断提速。
2014年，PMDA对新药（NewActive
Substances，NASs）的平均审批时间为306天，优于FDA，是当时审批最快的监
管机构。
PMDA用快速审评手段加速了创新药的诞生。
2005-2014年，FDA通过的快速审评大约占到总体数量的47%左右，而PMDA在此期间的快速审评增加了一倍。
PMDA作出变化主要是为了满足日本患者对新药的需求。
从2005-2014年的数据上来看，2014年是批准NASs最多的一年，并且PMDA是在ICH的3个监管机构中批准NASs最多的一个。
图6：
2005-2014年ICH监管机构批准NAS数量
历史上日本新药的批准时间相对较长，但随着PMDA资源的增加和更多的承诺，PMDA的审批时间目前已与FDA相当。
2006年以来PMDA的审批时间开始大幅度地下降，2014年PMDA是各大监管机构中批准NASs的平均时间最短的。
图7：
2006-2015年各大监管机构NAS审批时间中位值
快速审批是各国提高审批效率的重要途径，从快速审批和总审批时间中位值来看，日本的差距最小。
这从一个侧面也体现出日本的审批效率的提高。
图8：
2011-2015年各大监管机构标准审批途径和快速审批时间中位值
表9：
2015年六大机构加速审批途径的使用情况和时长
从提交滞后的时间来看，日本的提交滞后时间比较其他国家来看仍然很长。
但是提交申请的时间差和审批时间差都在减少。
这一方面是PMDA加速药品审评的举措所造成的积极结果；而另一方面也是各家公司战略改变的影响，比如药企现在选择更早地向PMDA提交申请。
图9：
2010-2014年日本药物申请滞后时间和审批时间
ICH对日本的影响之二：
规则制定指引临床试验标准提高，走向国际化
加入ICH对日本制药工业的另一重大影响是使得日本药品临床试验走向规范化，并推动日本MRCT的开展。
将ICH指南融入日本法规直接影响了日本临床试验的数量。
刚融入法规时，在日本实施的临床试验数目发生了显著下降。
这主要是临床试验的要求越来越严格以及在日本实施临床试验的需求减少的结果。
之后日本厚生劳动省采取了一些措施，如改善试验基地的基础设施和鼓励临床研究协调员的培训，使得在日本实施的多国临床试验的数目持续增长。
也奠定了日本在国际药品创新市场的重要地位。
图10：
1996-2008年日本实施的临床试验数目
根据PMDA的数据，自2010年起，在日本批准的新药上市申请中，以MRCT数据作为临床试验资料的新药上市申请占的比例逐年增加。
至2014年财政年度，日本批准的新药上市申请中已有27%是以全球MRCT作为临床试验资料上报的，此外还有约4%是以亚洲地区MRCT作为临床试验资料的。
图11：
2007-2014年桥接试验和MRCT占日本批准的新药上市申请的比例
图12：
2007-2009年日本实施的MRCT数目
ICH对日本的影响之三：
本土药企通过兼并重组完成资本积累，参与到全球新药研发的竞争中来
日本实行ICH国际通用准则后，加速跨国制药企业进入日本市场，也推动了日本本土药企的国际化进程。
90年代，日本经济下滑，日本政府缩减财政支出、保护性条约的修改加上ICH的准则实行，使外资企业大量进入日本市场、国内药品价格受到控制、国内市场份额被跨国制药巨头的挤占。
随着市场的开放，越来越多跨国药企进入日本市场。
1990年，在日本10大制药公司中没有一家外国公司，到了2009，前五位中，已经没有一家日本本土的公司。
根据日本制药工业协会的数据统计，90年代的跨国医药企业在日本的市场份额达到30%—45%之多。
国内环境日趋严峻，日本制药企业加快了药物研发和全球布局的步伐，从而减小对本土市场的依赖。
在各方面的压力下，医药企业在本土的收入下滑，被迫向海外发展。
而ICH对
统一准则、桥接试验和MRCT的大力推行使日本本土品种更方便的走向世界。
表10：
1993年日本制药企业海外分支数
图13：
90年代日本十大制药企业研发投入（十亿日元）
图14：
90年代日本前34家制药企业研发投入占销售额比例
行业兼并重组为企业技术创新完成了资本积累，ICH也为日本本土药品的出口提供了便利：
①2000年以后，日本医药市场稳定发展，在一致性评审和控费的影响下，大量的中小公司退出了市场，行业集中度快速提升。
日本几大药企都进行了大规模的并购。
例如，2005年日本第一制药和三共制药合并成立了第一三共制药；山之内公司和藤泽公司宣布合并成立了日本第二大制药企业安斯泰来。
经过内部整合，日本企业为进一步的国际化战略提供了资金上的支持，奠定了良好的基础。
②ICH的国际化准则既为进口药物进入日本铺平了道路，也为日本本土药品的出口提供了便利，外资的压力迫使日本企业寻找国际化的发展道路，在夹缝中寻求生存之道。
韩国经验，ICH加快进口药物上市和临床试验发展
相较于日本，韩国与中国同属于世界医药研发力量的第三梯队。
韩国临床试验行业在发展的过程中也受到了ICH的影响。
图15：
2015年世界主要医药研发国家创新贡献
韩国食品药品管理局（KFDA）努力向ICH准则靠拢，并于2015年以观察员的身份加入ICH。
KFDA于1995年颁布韩国GCP准则后，于2001年将其修改与ICH-GCP一致，并实行了IND和NDA的分离。
KFDA还接受了桥接试验的方案，允许在审评进口新药时接受国外获得的试验数据。
到2004年，韩国建成了15个区域临床试验中心。
韩国于2007年成立KoNECT进一步推动区域临床试验中心的建设、人才的培养和技术的开发。
2014年，韩国开始实行KCGI，即韩国临床试验举措，来进一步规范临床试验并推动其发展。
图16：
韩国政府临床试验政策发展
桥接试验方案的采纳和IND与NDA的分离使韩国进口药品批准速度大大增加。
从2000年到2005年，韩国进口药品审批速度从100多天缩短到30天以内。
图17：
2000-2005年韩国CTA审批时间
在韩国的政府的一系列政策下，韩国临床试验的数量显著增加。
从2000年到2014年，临床试验数量从33例增长到652例，增长近20倍，年复合增长率为19%。
图18：
1998-2014年韩国临床试验数量
ICH同样也为韩国企业走向国际化打下了基础。
2009年后，韩国政府允许跨国药企将韩国纳入全球发展策略中。
韩国企业在生物仿制药领域走在全球的前列，一个很大的原因是韩国相关的政策与欧洲生物仿制药的政策比较接近，方便了韩国本土的Biosimilar走向世界。
新加入ICH，中国医药创新与国际并轨，加快海外新药
进入中国，本土企业走向全球创新是未来的发展趋势
中国药审发展现状：
药审不规范，审评相对慢，国际化程度低
中国药品市场与日韩两国改革之前有着诸多相似之处，其主要表现在药审制度的不规范，药品审评速度慢，本土企业国际化程度低。
1）药品试验制度不规范，GCP规则与ICH差距大
中国药审规则与ICH的国际规范相比还存在较大差距。
从临床试验的GCP标准上来看，中国和ICH标准就不匹配。
ICH的标准相对来说更为具体、科学。
中国借鉴了ICH的部分原则，但是仍存在差距，执行程度也不够。
所以中国的新药评审制度和国际不接轨，国外新药进入中国市场必须重新临床试验，降低了进口新药上市的效率。
相比于ICH-GCP，中国的GCP注重临床研究的批准权和管理权的集中控制，但是对之后的环节，如结果优化、临床前研究、临床研究等的体系建设不够全面和均衡。
另外，临床试验经验不足、伦理关注、知情保护方面也存在着缺陷，与ICH标准存在着较大的差异。
表11：
ICH和CFDAGCP要求比较
2）中国药品审批速度缓慢
中国药品审批速度相对其他国家速度慢、积压严重。
从药学研究开始，一个药物的开发需要7-10年时间，其中临床批件和生产批件的审评时间加起来超过4年。
对于新药而言，中国的上市时间平均比欧美发达国家要慢4-5年。
中国实行医保制度，新药上市后进医保又需要另一个4-5年，中国普通老百姓享受可支付新药速度平均比美国晚8年。
中国药品审评速度慢的主要原因是行业集中度低、审评力量的不足和审评流程的缺陷。
国内低水平重复申请严重，药审中心每年收到大量重复申请的仿制药，降低了效率。
同时药审中心的人手和经费不足，过去中心的工作人员只有120人左右，相比发达国家差距巨大。
中国原本缺乏优先审评的路径，造成新药和临床急需药，与仿制药同时排队审批。
图19：
2004-2013年中国NDA批准平均时间
3）本土药企国际化程度不足
目前，中国本土药企逐渐开始了国际化发展的转变，但是其国际化程度相对其他国家来说远远不足。
在2007-2015年中，中国首发上市19个1.1类新药，但没有一个在ICH成员国中上市，而美国85%的新药在欧洲或日本上市，日本也有25%在其他地区上市。
目前中国创新药的国际化程度正在逐渐增加，企业也有了国际化的布局。
2015年申请临床的64个1.1类分子实体中，有13个是中国企业从国外购得开发权或与跨国药企共同开发的药物，2个是跨国药企在中国进行研发的新药。
图20：
2006-2015中美日首发上市新药数量
图21：
2015年国内在研产品国外同步开发数量
图22：
2015年化药1.1类临床申请
图23：
2015年治疗类生物制品1类临床申请
药审改革推动中国加入ICH与国际规范接轨
2017年6月1日，ICH在加拿大蒙特利尔举行会议，会议投票通过中国药监部门CFDA正式成为ICH会员。
这是一个里程碑式的事件从侧面反映出中国医药水平的进步和国际对于中国医药市场的认可。
2015年以来，CFDA发布了一系列文件进行药物评审、专利等的改革，使中国的药物评审和监管制度更加向ICH靠拢。
今年3月17日，CF
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