抗生素合理应用(全).ppt

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急诊科抗生素的合理应用,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,内容,感染的有关概念抗生素的分类时间依赖型抗生素的药动学/药效学参数临床常见抗生素的药动学/药效学参数目前临床上抗生素的给药方式不规范的给药方式所导致的后果急诊科抗生素的合理应用,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,合理使用抗生素的概念,合理使用抗生素的临床药理概念为安全有效使用抗生素，即在安全的前提下确保有效，这就是合理使用抗生素的基本原则。

首先要掌握抗生素的抗菌谱根据致病菌的敏感度选择抗生素根据感染疾患的规律及其严重程度选择抗生素,重症深部感染选择抗菌作用强，血与组织浓度均较高的抗生素根据抗菌药物的药动学特点选择抗生素严格掌握适应症,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,全身性感染的概述,按传统习惯，全身性感染指“弥散性感染”（disseminatedinfection）全身性感染是感染引起的全身炎症反应综合征（1992年）,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,全身性感染是多脏器功能障碍综合征（MODS）的重要原因。

1982至1999年间，北京协和医院ICU收治3760名危重病患者，其中MODS800余名，由严重感染诱发者占60%。

Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,流行病学调查,非心脏ICU患者的首要死亡原因年死亡率与心肌梗塞相同在美国人口的所有死因中居第11位每年约750,000例严重感染发病率：

3/1000每年死亡者超过225,000例死亡率：

约30常见的致死率高的临床综合征,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,全身性感染-发展趋势,人口老龄化（不仅限于西方国家）医疗水平提高，生命支持治疗发展免疫功能低下（肿瘤治疗、器官移植）介入性技术和装置推广应用细菌耐药性与院内感染增多,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,全身性感染:

与其它主要疾病相比,NationalCenterforHealthStatistics,2001.AmericanCancerSociety,2001.*AmericanHeartAssociation.2000.AngusDCetal.CritCareMed.2001,AIDS*,Colon,Breast,Cancer,CHF,SevereSepsis,Cases/100,000,严重感染的发病率,严重感染的死亡率,AIDS*,SevereSepsis,AMI,BreastCancer,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,*AngusDC.CritCareMed.2001,严重感染：

临床的重大挑战,目前,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,全身性感染的相关概念进展,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,ACCP/SCCM联席会议定议,感染对微生物的炎症反应,或微生物对正常无菌组织的入侵全身炎症反应综合症（SIRS）体温、呼吸、脉搏及血像全身性感染（sepsis）感染加2SIRS诊断标准,严重感染（severesepsis）全身性感染器官功能不全感染性休克全身性感染扩容后仍低血压多器官功能不全综合症（MODS）,BoneRCetal.Chest.1992;101:

1644-55.,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,全身性感染：

一个复杂的疾病,Chest.1992;101:

1644-55.CritCareMed.2000;28:

S81-2.,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,SIRS,SIRS:

2个以上下述条件体温38C或36CHR90呼吸20/minWBC数12,000/mLor4,000/mLor10%未成熟中性粒细胞,BoneRCetal.Chest.1992;101:

1644-55.,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,全身性感染：

不仅仅是炎症反应,全身性感染:

确认或怀疑有感染2个或多个SIRS标准,BoneRCetal.Chest.1992;101:

1644-55.,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,严重感染,严重感染:

全身性感染伴有1个以上器官功能不全心血管肾脏呼吸肝血液CNS无法解释的代谢性酸中毒,BoneRCetal.Chest.1992;101:

1644-55.,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,感染/创伤,SIRS,全身性感染,严重感染,MODS,感染引起的SIRS,全身性感染的演变过程,具有二项以上下列临床表现：

体温38oCor36oC心率90次/分呼吸频率20次/分白细胞计数12,000/mm3或4,000/mm3或幼粒细胞10%,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,器官功能不全的表现,心动过速低血压CVPPAOP,黄疸肝酶白蛋白PT,神志改变昏迷精神异常,呼吸急促PaO270mmHgSaO290%PaO2/FiO2300,少尿无尿血肌酐,血小板PT/APTTD-dimer,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,严重感染的常规治疗,感染源的控制抗菌素循环支持机械通气肾脏替代治疗,镇静/止痛营养支持血制品其它,WheelerAP,BernardGR.NEnglJMed.1999;340:

207-14.,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,抗生素使用理想目标,1.有效控制感染，达到最佳疗效；2.有效预防和减少抗生素的毒副作用；3.剂量和疗程合理，防止产生耐药菌株；避免导致病人体内正常菌群失调；选药、给药途径、给药方式合理。

Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,目前临床抗生素使用情况,普遍、大量、长时间、不规范地预防性使用抗菌药物，药物资源浪费巨大不重视、不了解抗生素药物的药动学/药效学，随意制订给药剂量、途径、分配方案和疗程，使很多抗菌药物没有发挥应有的作用抗菌药物滥用，不但是造成医药费用增加的重要原因，同时还可引发大量耐药菌产生，对社会造成危害,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,抗菌药物按杀菌活性分类,时间依赖型抗生素浓度依赖型抗生素,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,抗菌药物按杀菌活性分类,第一大类：

时间依赖杀菌作用持续后效应-无或轻、中度b-内酰胺类（青霉素类、头孢菌素、氨曲南、碳烯类），克林和大环（红、克）、四环、链、万古在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和杀菌范围主要依赖于接触时间血药浓度超过MIC时间（TMIC）是与临床疗效相关的主要参数,PAE（post-antibioticeffect）：

PAE也称抗生素作用后效应：

是指在体外经短时间接触药物后细菌延迟再生长的时间,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,抗菌药物按杀菌活性分类,第二大类：

浓度依赖杀菌作用药物持续后效应氨基糖苷类和喹诺酮类，甲硝唑投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高，杀菌率及杀菌范围也越大24小时AUC（浓度时间曲线下面积）/MIC、峰浓度/MIC是疗效相关的主要参数,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,时间依赖杀菌浓度依赖杀菌抗生素后效应,细菌数量死亡率症状和体征的识别,抗菌药物在体内的作用主要决定于药代动力学和MIC.,时间,浓度,Total,Free,MIC,DudleyMN,GriffithD.Animalmodelsofinfection.In:

NightingaleCH,MurakawaT,AmbrosePG,eds.AntimicrobialPharmacodynamicsinTheoryandPractice.1sted.NewYork,NY:

MarcelDekker;2001.,药动学,药效学,起效,剂量,抗菌药物在体内起效的过程,溶解吸收分布代谢排泄,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,抗菌药物合理应用的药效学考虑,药动学/药效学参数与抗菌效力（动物模型）,TMIC:

血浆浓度高于细菌MIC值的时间24hrAUC/MIC:

24小时浓度时间曲线下面积与MIC比值峰值/MIC：

血浆峰浓度与MIC比值,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,药效学及药代动力学重要参数-时间依赖型的抗生素,TMIC：

血药浓度超过MIC的维持时间TMIC%：

血药浓度超过MIC的维持时间与给药间隔时间的比值，即,MIC90,时间,浓度,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,-内酰胺类：

血药浓度高于MIC时间最主要参数给药间期并不需要都超过MICTMIC3040%起效TMIC4050%保证有效细菌清除,药效学及药代动力学重要参数-时间依赖型的抗生素,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,100806040200,020406080100TimeaboveMIC（%）,BacteriologicCure（%）,药效学及药代动力学重要参数-时间依赖型的抗生素,肺炎链球菌感染动物的模型,青霉素,头孢菌素,有效的细菌清除：

青霉素：

TMIC%40%头孢菌素：

TMIC%50%,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,100806040200,020406080100TimeaboveMIC（%）,Mortalityafter4daysoftherapy（%）,药效学及药代动力学重要参数-时间依赖型的抗生素,肺炎链球菌感染动物的模型,青霉素,头孢菌素,有效的细菌清除：

青霉素：

TMIC%40%头孢菌素：

TMIC%50%,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,临床常见抗生素药动学/药效学特点以及主要药效学参数,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,临床常见头孢菌素的半衰期,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,头孢西丁,头孢甲肟,头孢孟多,头孢噻肟,头孢呋辛,头孢磺啶,头孢唑肟,头孢唑啉,头孢他啶,头孢派酮,拉他头孢,头孢替坦,头孢曲松,1克静脉注射,小时,T,Knotheetal.,1984,头孢曲松是半衰期最长的头孢菌素：

610小时平均8小时,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,头孢曲松PD/PK特点,半衰期长（8h）蛋白结合率高（90%），但容易饱和，随着剂量增加，游离浓度增加，单次给药可产生相对较高的游离浓度,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,头孢曲松半衰期最长的头孢菌素,头孢曲松半衰期长的机理一、由于含三嗪环，罗氏芬与血浆蛋白的结合率高达60961二、罗氏芬体内不代谢2、不通过肾小管主动分泌3,1.Dudley,1985;Kowalskyetal.,1988;Stoeckeletal.,1982a2.L黷hy,19833.Richardsetal.,1984;Bergan,19864.Bergan,1986;Fraschinietal.,1984;Nakashimaetal.,1984;Richardsetal.,1984,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,头孢曲松1.0静脉单次给药,70公斤体重成年人注射1g药物后，总的药物浓度和游离药物浓度超过MIC90的时间（TMIC90）与MIC90A,A:

MIC90的资料取自Widderman和Atkinson,1991;其中流感嗜血杆菌和肺炎链球菌的MIC90取自Neu等，1986。

B：

药代动力学资料取自Vozeh等1980。

C：

这个数值很高，一般说头孢曲松和头孢噻肟对金黄色葡萄球菌的MIC差别不会这么大。

Pfaller等（1993）测得头孢曲松对苯甲异恶唑青霉素敏感的金黄色葡萄球菌的MIC是4.0,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,主要抗菌药物的药效学参数,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,目前临床使用抗生素的现状,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,青霉素400万u,bid青霉素200万u,q6h,西力欣1.5g,Bid/3.0g,qd西力欣1.5g,q8h,凯福隆2.0g,Bid凯福隆2.0g,q8h,头孢拉定6.0g,qd/3.0,Bid头孢拉定2.0g,q6h,Bid=q12h,Tid=q8h,医护人员认知不足：

各种药物的特性规范用药的重要性,如果医生完全规范给药，实际上有阻力：

造成护士的工作量增加门急诊的病人顺应性差,一天一剂使用的药物-方便，有效，经济,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,不规范的给药方式给临床带来的危害,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,临床不规范的给药方式将导致,药物浓度长时间低于细菌MIC值细菌不能彻底清除1可能有助于耐药细菌的产生2,1.CraigWAetal,PediatrInfectJ.1996;15;2562.CraigWARespirMed,95SupplA:

S12-19;discussionS26-272001,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,从感染部位彻底清除细菌,减少病人个体携带耐药菌数,治愈病人,减少耐药菌的选择性,减少耐药菌的传播,抗生素的作用,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,细菌学治愈:

97%临床治愈临床感染的症状与体症迅速消退防止耐药菌的传播,细菌学清除,规范的给药方式意味着足够的抗生素治疗,规范的给药方式-足量抗生素治疗的结果,敏感菌耐药菌,Daganetal.PediatrInfectDisJ1998;17:

776782,TMIC40-50%,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,细菌学治疗失败：

63%临床治愈临床的症状与体症消退缓慢临床治疗失败的危险性增加临床并发症的危险耐药菌的产生,耐药菌的传播,敏感菌耐药菌,不规范的给药方式意味着不足量抗生素治疗,耐药菌持续存在并繁殖,不规范的给药方式-不足量抗生素治疗的结果,Daganetal.PediatrInfectDisJ1998;17:

776782,TMIC30-40%,临床显效不等于细菌学治愈,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,不规范的给药方式-不足量抗生素治疗的结果,对于临床医生的潜在威胁：

病人治疗失败的可能性明显增加病人病情的延误以及并发症所带来精神和肉体的痛苦。

病人病情的延误以及并发症所带来经济上的损失。

整体病房对于此耐药菌株的抗生素敏感率下降，临床治疗的有效率下降实施医师法及“新条例”后，不规范用药易所造成的医疗纠纷。

为了保护病人利益，医生切身利益，避免医疗纠纷必须严格按照各产品说明书处方，并督促护士严格执行医嘱,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,急诊科抗生素的合理应用,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,我国抗菌药物应用现状医院住院病人抗生素应用情况,85家医院抗菌药物使用率调查使用率%二联%三联%按药敏%79311014（6780）（2150）（521）（435）1995年中华医院感染管理专业委员会调查（美国使用率20%，WHO调查为30%）,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,某医院01年6月27日医院感染横断面调查,当天住院病人1138458例使用抗菌药物使用率39.5%使用药物605种次,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,合理使用抗生素理论要求,合理：

绝对适应证；细菌对药物敏感；剂量、给药方法正确、无配伍禁忌，疗程37天；预防用药为术前10天；预防用药为术前1天或术后8天。

Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,合理使用抗生素理论要求,“经得起时间考验的”抗生素应该经受5年以上时间的考验有足够的时间广泛了解药物（尤其副作用）对患者而言，价格相对便宜没有一个患者愿意一天用3次药以上；没有一个患者愿意进行5天以上的连续治疗；没有一个患者愿意用使他们感到病情加重的药物；没有一个患者愿意为一昂贵的处方付钱。

Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,急诊抗生素治疗特点,往往需要先治疗再诊断（shootfirst,askquestionslater.）在某些患者（如怀疑脑膜炎、G-菌败血症）早期经验性治疗是急诊抢救重要组成部分。

一般在抗生素治疗前先做血或其他体液培养。

对怀疑脑膜炎患者，诊断性腰穿取得脑脊液前或同时进行应立即开始抗生素治疗。

Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,急诊抗生素选用时应考虑,选择的抗生素应覆盖常见病原菌不同部位的常见病原差别不同地区与不同年代的耐药性变迁患者具体情况（年龄、既往病史、经济能力等）价格低,毒性小良好大的药代动力学特性青霉素和头孢菌素过敏病人的替代方案,发热患者肯定存在感染，应使用抗生素血象升高患者肯定存在感染，应使用抗生素只要有炎症，就应使用抗生素某些免疫力低下患者容易感染，应使用抗生素使用激素患者，应使用抗生素,抗生素应用过程中的某些误区,抗生素滥用的现状,各种药店可以随意购买抗生素饲料中加用抗生素很常见医疗处方中抗生素最常见家庭中常备抗生素感冒发烧常用抗生素,临床上抗生素不合理应用情况,预防用药偏多抗生素剂量不当联合用药不当给药方法不当用药起点高频繁更换抗生素，不断升级,细菌耐药延误治疗增加医疗费用破坏机体正常菌群对肝肾等脏器的毒性反应增加感染性疾病的发病率及死亡率增加,抗生素滥用后果,细菌耐药-全球性难题,19201960年G+菌葡萄球菌链球菌19601970年G-菌铜绿假单胞等70年代末今G+G-菌MRSA耐甲氧西林葡萄球菌VRE耐万古霉素肠球菌PRP耐青霉素肺炎链球菌ESBLs超广谱-内酰胺酶（G-）IB诱导性-内酰胺酶（G-）,临床医生对抗生素的基本知识缺乏病人对细菌耐药和抗生素应用常识缺乏病人常在无抗生素指征的情况下要求应用抗生素医院不重视合理用药生产厂家及广告的负面影响经济利益驱使,滥用抗生素的原因,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,肾功能损害时抗生素的选择,主要经肾排泄的药物宜减量或延长给药时间。

对肾有毒的药物，如两性霉素B、万古霉素及氨基甙类等，宜避免使用。

对肾功能无损害或损害不大的药物在一般情况下，可按常规给药，但要求肝功能必须正常。

肾功能轻、中和重度减退的给药量分别为正常剂量的2/31/2，1/21/5和1/51/10。

Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,肝功能障碍时抗生素的选择,某些药物虽然主要由肝脏清除，但肝功能减退时，并无明显毒性反应发生，这些药物仍可应用，必要时减量，如红霉素、林可霉素。

某些药物主要经肝清除，肝功能减退时，有明显毒性反应发生，应避免使用这类药物，如氯霉素、利福平、异烟肼、磺胺类、两性霉素B、四环素类。

药物经肝、肾双途径排泄，同时有肾功能损害时，需减量应用，如哌拉西林、头孢曲松。

药物主要由肾排泄，肝功能减退时不需调整剂量。

如氨基糖甙类、青霉素、万古霉素。

二、急诊常用抗生素,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,1.氨基糖甙类,杀菌效应有剂量依赖性；毒性作用有时间依赖性；较长时间的抗菌药物后效应；具有首次暴露效应每日一次剂量理论基础抗菌谱：

需氧G-菌，肠球菌，无抗厌氧菌作用可损伤胎儿第八对脑神经，妊娠期不应使用可使重症肌无力、帕金森病神经病变加重需要机械通气丁胺卡那霉素0.4静脉入壶,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,2.内酰胺类,青霉素：

青霉素G、V，氧哌嗪、阿莫西林头孢菌素：

I代头孢：

头孢唑林、头孢拉定代头孢：

头孢呋辛、头孢克洛代头孢：

头孢噻肟、头孢曲松（G+G-）头孢他定抗绿脓杆菌，抗G+差代头孢：

头孢匹罗/比肟兼三代头孢优点BL/BLI：

安灭菌、优立新、舒普深、特治星,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,3.非典型内酰胺类,氨曲南：

可用于其他内酰胺类抗生素过敏者泰能：

更耐酶、广谱、高效，尤ESBL（+）菌。

但嗜麦芽黄单胞菌耐药，长时间接受泰能治疗患者黄杆菌属细菌感染常见，后者最佳治疗药物TMP/SMX、替门汀头孢美唑：

具有代头孢抗需氧菌抗菌谱，且具有抗脆弱类杆菌等厌氧菌作用，对绿脓杆菌效果差,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,4.克林霉素,抗菌谱：

G+球菌和厌氧菌，对许多葡萄球菌（MRSA外）有抗菌活性选择性用于肺厌氧菌脓肿和侵袭性A族链球菌感染潜在致畸作用，妊娠期禁用,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,5.甲硝唑,抗菌谱：

厌氧菌和寄生虫感染对厌氧菌有良好抗菌活性，包括难辨梭菌，尤其对脆弱类杆菌有优势可选择性用于滴虫病、阿米巴病治疗联合治疗幽门螺杆菌,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,6.喹诺酮类,大多G+、G-菌有效不典型菌（分支杆菌、军团菌、衣原体）新型喹诺酮类药物（左旋氧氟沙星、司帕沙星、托法沙星）有抗厌氧菌和耐青霉素肺炎双球菌作用优点：

口服吸收好、临床应用方便、较少有过敏、抗菌谱广、组织穿透力强（尤其肺）潜在骨病，妊娠期不应使用,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,7.大环内酯类,罗红霉素和阿奇霉素抗菌谱比红霉素广，包括更多的呼吸道致病菌（尤其流感嗜血杆菌）具有良好的抗支原体、衣原体、鸟衣原体复合物、军团菌作用阿奇霉素单剂量治疗无并发症的衣原体感染最易与其他药物起相互反应：

茶碱、地高辛、阿司咪唑、麦角胺等,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,8.万古霉素,只作用于G+球菌，罕有例外情况发生红颈综合征（组织胺介导皮疹，上部躯干潮红、喘鸣、低血压）国产去甲万古霉素效可，但纯度低,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,9.抗真菌药物二性霉素B,抗菌谱最广，是抗真菌疗法的金标准传统用法：

试验性小剂量（1mg）开始，逐渐增加剂量（2.5mg/d）至0.50.7mg/kg/d。

避光、加入中性葡萄糖溶液缓慢静脉滴注（46h以上）现代观点：

免去试验剂量是安全的；只要滴注时间不短于12h，大多患者能耐受；避光保存是以往习惯，其实没有必要,三、急诊抗生素经验性应用,Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】,1.潜在威胁生命细菌感染,一般选用广谱抗生素进行经验性治疗可单独应用最常用广谱抗生素：

-内酰胺酶类（、代头孢菌素，亚安培南，BL/BLI）、喹诺酮类、氯霉素。

但不加区别地使用广谱抗生素可导致耐药和二重感染。

价格*（日耗费）亚胺培南（￥711/1.5g）氨曲南（￥564/3g）头孢曲松（￥317187/2g）安灭菌（￥165/3.6g）头孢噻肟（￥266145/3g）优立新（￥307/4.5g）环丙沙星（￥29032/0.4g）特治星（￥62