提取车间生产线清洁验证方案.docx
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提取车间生产线清洁验证方案
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颁发部门：
质量部
拷贝号：
变更记载
修订号
批准日期
生效日期
变更内容
00
01
02
分发部门
质量部QA[]
质量部QC[]
提取前处理车间[]
固体制剂车间[]
动力维修室[]
采购仓储部[]
行政部[]
销售部[]
财务部[]
提取车间生产线清洗验证方案
验证小组会签
验证起草
签名
日期
工艺员
验证审核
签名
日期
质量管理员
工艺员
质量部QA
质量部QC
动力维修室主任
固体制剂车间主任
生产部经理
验证批准
签名
日期
质量部经理
1概述
四川宇妥藏药股份有限公司提取生产线目前主要用于赶黄草提取物的生产，于2013年6月启动新建，并购进了相关设备，以适应生产与GMP要求。
GMP要求，在每次提取中药材时，要认真按清洗规程，对设备、容器、生产场地进行清洁。
设备清洁在制药生产中有特殊地位，是防止交叉污染的有效措施。
生产设备的清洗是指从设备表面去除可见及不可见物质的过程。
这些物质包括中药材活性成分及杂质、环境污染物质、冲洗水残留物及设备运行过程中释放出的异物。
为正确评估清洗程序的效果，需定期对直接接触药品的设备进行清洗验证。
中药生产环境相对于化学药生产环境更适宜微生物繁殖和生长，特别是提取浓缩设备及管道，设备死角处如果清洁不彻底，残留药液不仅会污染下批产品，而且还非常容易滋生霉菌、细菌等微生物，从而污染药品。
中药材提取及制剂生产过程中直接接触药品的生产设备、容器、管道，在生产完成后，就要对其进行清洗，以防药物活性成分残留物及微生物对下一生产批次物料的污染。
但由于药材原料成分复杂，有的中药材有效成分可以检测含量，有的中药材有效成分却没有含量检测，只能作一些定性分析检查，所以应根据生产品种的具体情况确定清洁验证方法及清洁验证可接受的标准。
我们根据已制定的清洁规程要求，对中药提取液设备、管道进行在线进行清洁，视镜、孔板等能拆下的拆下清洗，管道能拆的逐段拆开清洗，以避免管道接口、盲管及某些死角清洁不干净而造成污染。
1.1产品相关信息
产品参数
赶黄草提取物
产品批量（kg）
1500
罐投料量（kg）
250
罐加水量（kg）
2500*3
乙醇用量
约660L
1.2生产设备信息
设备名称
设备型号
用途
提取罐
DT-3m3
中药煎煮提取
提取液储罐
ZJ-8000
提取液储存
双效节能浓缩器
SJN-2000B
提取液浓缩
高位贮罐
ZJ-1m3
浓缩液储存
醇沉罐
JC-3000
浓缩液醇沉
上清液储罐
JC-3000
醇沉后上清液储存
单效浓缩器
DJN-500A
上清液再浓缩
1000L配制罐
PYG-1000
浸膏配制
喷雾干燥机
ZLPG-100
喷雾干燥
2验证目的
按相关设备清洗清洁SOP进行清洗后，能将设备上残留污染物的量清除到规定的限度标准要求，以证实提取车间清洁SOP的有效性、可靠性。
以保证设备上残留物量符合规定的限度标准要求，消除了生产产品受前批产品遗留物及清洗过程中所带来的污染的风险，从而给患者提供安全、有效的药品
3验证范围
本方案适用于提取车间生产线设备的清洗验证。
4引用标准
《药品生产质量管理规范》（2010年修订）
《药品生产验证指南》
5验证管理
5.1验证计划
工作内容
负责人
实施时间
备注
VP
验证管理员
2014年10月
——
清洁SOP
工艺员
2014年10月
风险评估
验证管理员
2014年10月
验证实施
车间主任
2014年11月
——
VP总结
验证管理员
2014年11月
——
5.2验证小组人员名单
成员姓名
部门
职务
c
生产部
制剂车间主任兼工艺员
生产部
提取车间主任兼饮片车间主任
质量部QC室
QC主任
质量部QC室
理化检验员
质量部QC室
微生物限度检验员
质量部QA室
QA
质量部QA室
QA主任兼现场QA
质量部QA室
验证管理员
设备部
主任
生产部
经理
质量部
经理
培训：
由部门负责人组织对参加验证的人员进行全面性的培训，并记录。
验证检查人经过系统的IQ/OQ/PQ培训后，可以在验证过程中进行操作及记录工作。
5.3验证小组职责矩阵
工作内容
生产部
设备部
QA
QC
验证管理员
生产负责人
质量负责人
VP
W、E
R
R
R
R
A
SOP
W、E
R
R
E
R
R
A
风险评估
W、E
R
R
E
R
R
A
验证实施
E
E
R
E
R
R
A
VP总结
R
W、R
R
A
备注
W:
编写R:
审核E:
执行A:
批准
5.4验证记录和数据
该方案中必须包括来自确认和测试中的原始数据，以及其它系统相关的文件。
在验证执行中产生的原始数据，包括收集的附加数据单，计算机建立和打印的数据、系统产生的数据单、色谱图等，必须作为验证报告的附件。
这些附加的数据单必须附加索引号、日期和执行者的签名。
5.5验证文件要求
书写或打印应清晰.
所有的工作只使用不退色的笔记录。
修改时要求在错处划单线，签名、日期和必要时的说明。
该方案相关的数据单，用于填写数据前必须由验证团队确定。
数据单必须用不褪色的笔手写。
6设备的清洁程序
《3m3多功能提取罐清洁SOP》
《双效节能浓缩器清洁SOP》
《高位贮罐清洁SOP》
《单效浓缩器清洁SOP》
《醇沉罐清洁SOP》
《上清液缓冲罐清洁SOP》
《中药浸膏喷雾干燥机清洁SOP》
《1000L配制罐清洁SOP》
《酒精回收塔清洁SOP》
《稀酒精贮罐清洁SOP》
《回收乙醇储罐清洁SOP》
《95%乙醇储罐清洁SOP》
《乙醇配制罐清洁SOP》
7风险评估
为确保本次验证的可靠性、规范性，本次验证的范围和程度是根据《提取车间赶黄草提取物工艺风险评估》确定的。
8最难清洗关键部位
根据风险评估确定，设备最难清洗关键部位见下表：
设备名称
最难清洗关键部位
3m3多功能提取罐
设备内壁拐弯抹角处、接缝处、滤网、密封圈、药液管道出料口、循环管道出料口及双联过滤器滤网
提取液储罐
药液管道进料口、出料口，设备内壁拐弯抹角处、接缝处
双效节能浓缩器
加热器管壁、蒸发器内壁、出液口、回液弯管、管与管之间的接口
高位贮罐
药液管道进料口、出料口，设备内壁拐弯抹角处、接缝处
单效浓缩器
加热器管壁、蒸发器内壁、出液口、回液弯管、管与管之间的接口
醇沉罐
搅拌桨、上清液抽液管（管道内外）、药液管道进料口、出料口，设备内壁拐弯抹角处、接缝处
上清液缓冲罐
药液管道进料口、出料口，设备内壁拐弯抹角处、接缝处
中药浸膏喷雾干燥机
设备内壁、内壁拐弯抹角处、旋风分离器螺旋叶片、出料口
1000L配制罐
搅拌桨、上清液抽液管（管道内外）、药液管道进料口、出料口，设备内壁拐弯抹角处、接缝处
9验证原理
本方案根据公司提取车间赶黄草提取物生产的实际情况而制定的，该生产线用于赶黄草提取物的提取、浓缩、醇沉和喷雾干燥，为了达到清洗验证的目的，我们在生产后按相应设备清洗SOP对设备清洁后，对设备整体进行物理外观检查，最难清洗部位用棉签擦拭检查和相应的化学检验，将检验结果与可接受限度比较，若低于残留物限度或符合规定标准，则可证实清洁SOP的有效性。
10清洁验证项目
清洁验证主要针对的与产品直接接触的设备表面的清洁。
通常在清洁验证中应重点关注如下项目：
●清洁后目视检查是否有可见异物
●化学活性成分的残留
●清洗剂的残留
因提取生产线在连续生产4批后或停产半个月以上再对生产线设备进行B类清洁，才使用1%氢氧化钠溶液作为清洁剂，在本次清洁验证验证中，采用同步验证，在连续３批工艺验证每批次生产结束后进行清洁、取样和检验，在本次清洁验证中均采用A类清洁方法，只使用清洁剂饮用水和纯化水，无需考虑清洗机的残留。
根据上述要求，总结得出提取车间设备清洁验证项目矩阵表：
设备名称
污物
清洁剂
验证项目
外观检查
化学残留
3m3多功能提取罐
药液
饮用水
①②
③④
提取液储罐
药液
饮用水
①②
③④
双效节能浓缩器
药液
饮用水
①②
③④
高位贮罐
药液
饮用水
①②
③④
单效浓缩器
药液
饮用水
①②
③④
醇沉罐
药液
饮用水
①②
③④
上清液缓冲罐
药液
饮用水
①②
③④
中药浸膏喷雾干燥机
药液
饮用水／纯化水
①②
③④⑤
1000L配制罐
药液
饮用水
①②
③④
注：
①目检
②棉签擦拭目检
③PH测试
④终淋水不挥发物检测
⑤TOC检测
11验证方法及接受标准
11.1目检
11.1.1设备整体目检
按设备清洁操作规程清洁后，对所有与产品直接接触的设备的立即进行目视检查，表面应光洁、干净、无可见污迹、无前批生产遗留物。
11.1.2棉签取样目检
用棉球擦拭设备关键性最难清洁的部位，进行外观检查，应无污迹。
11.1.3颜色比对目检
取最终冲洗的水及空白终淋水10ml，置25ml纳氏比色管中，两管同置白色背景上，自上向下透视，最终冲洗的水及空白终淋水的颜色应基本一致。
11.2化学检验取样
11.2.1PH值测试
取设备终淋水，测定PH值，应显中性。
11.2.2终淋水不挥发物检测
取最后一次淋洗溶液100ml，置105℃恒重蒸发皿中，在水浴上蒸干，并在105℃干燥至恒重，同法做溶液空白试验。
遗留残渣不得过空白溶液的不挥发物。
11.2.3TOC检测
TOC检测针对喷雾干燥机，该设备清洗时先用饮用水冲洗，再用纯化水作为终淋水清洗设备内壁，取终淋水检测TOC，该检测值不得过纯化水的标准
12取样方法
12.1棉签擦拭法
根据设备的特点，对设备最难清洁部位用75%乙醇润湿的棉签用力按下擦拭，在擦拭过程中首先横向擦拭，然后翻转棉签再纵向擦拭，注意在擦拭时棉签一定沿一个方向擦拭。
取样位置：
设备最难清洁部位
取样工具：
普通棉签（15cm）
取样面积：
10cm×10cm
取样方法：
将棉签头按在取样表面上，用力使其弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。
在向前移动的同时将其从一边移动到另一边。
擦拭过程应覆盖整个表面。
翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动方向垂直。
棉签擦拭取样图示意图。
12.2淋洗法
淋洗法对设备按清洁操作规程清洗后，取最终冲淋水，按颜色比对目检法、PH测试法、不挥发物检测法和TOC法检测设备按清洁程序执行后，验证能否达到预期的标准或可接受限度。
能对清洗用水进行循环、加热等处理的设备在取样时应避免直接简单地取终淋水，应先经过适当的循环、搅拌等的处理后再取样。
取样位置：
出液口
取样工具：
25ml纳氏比色管、100ml锥形瓶250ml锥形瓶
取样方法：
在清洁结束后，在设备出液口用直接接取淋洗液，及时贴上标签，表明取样日期、取样位置号、产品名称与批号及取样目的。
12.3样品编号原则
不挥发物测试样品编码原则为TBG-测试批次顺序号-样品序列号，例如TBG-1-01，代表提取车间不挥发物测试第一批的第一支样品。
空白对照测试样品编码原则为TBK-测试批次顺序号-样品序列号，例如TBK-1-01代表提取车间空白样品不挥发物测试第一批的第一支样品
TOC测试样品编码原则为TT-测试批次顺序号-样品序列号，例如TT-1-01，代表提取车间TOC测试第一批的第一支样品。
13检验
在本次清洁验证中，目检、PH测试可由现场人员现场操作，QA复核，终淋水不挥发物和TOC检测由QA取样，送至QC实验室按相应的检验方法检验，做好检验记录，并将检验记录附在本方案相应的位置。
14清洁验证执行
14.13m3多功能提取罐清洁验证
产品名称
赶黄草提取物
产品批号
生产日期
清洁开始时间
清洁结束时间
3m3多功能提取罐设备编码
项目
检查位置
可接受标准
检查结果
设备整体目检
与药液接触的所有部位
应光洁、干净、无可见污迹、无前批生产遗留物
棉签取样目检
取样位置
取样面积
可接受标准
检查结果
设备内壁
10cmx10cm
应无污迹
内壁拐弯抹角处
10cmx10cm
设备出渣门
10cmx10cm
药液管道出料口
/
循环管道出料口
/
双联过滤器内壁
10cmx10cm
颜色比对目检
取样位置
取样量
可接受标准
测试结果
最终冲洗的水及空白终淋水的颜色应基本一致
PH测试
/
应显中性
终淋水不挥发物检测
取样位置
取样编号
可接受标准
检验结果
TB-1-01
限度不得过空白溶液的不挥发物
TBK-1-01
执行人/日期
复核人/日期
备注/附页
产品名称
赶黄草提取物
产品批号
生产日期
清洁开始时间
清洁结束时间
3m3多功能提取罐设备编码
项目
检查位置
可接受标准
检查结果
设备整体目检
与药液接触的所有部位
应光洁、干净、无可见污迹、无前批生产遗留物
棉签取样目检
取样位置
取样面积
可接受标准
检查结果
设备内壁
10cmx10cm
应无污迹
内壁拐弯抹角处
10cmx10cm
设备出渣门
10cmx10cm
药液管道出料口
/
循环管道出料口
/
双联过滤器内壁
10cmx10cm
颜色比对目检
取样位置
取样量
可接受标准
测试结果
最终冲洗的水及空白终淋水的颜色应基本一致
PH测试
/
应显中性
终淋水不挥发物检测
取样位置
取样编号
可接受标准
检验结果
TB-2-01
限度不得过空白溶液的不挥发物
TBK-2-01
执行人/日期
复核人/日期
备注/附页
产品名称
赶黄草提取物
产品批号
生产日期
清洁开始时间
清洁结束时间
3m3多功能提取罐设备编码
项目
检查位置
可接受标准
检查结果
设备整体目检
与药液接触的所有部位
应光洁、干净、无可见污迹、无前批生产遗留物
棉签取样目检
取样位置
取样面积
可接受标准
检查结果
设备内壁
10cmx10cm
应无污迹
内壁拐弯抹角处
10cmx10cm
设备出渣门
10cmx10cm
药液管道出料口
/
循环管道出料口
/
双联过滤器内壁
10cmx10cm
颜色比对目检
取样位置
取样量
可接受标准
测试结果
最终冲洗的水及空白终淋水的颜色应基本一致
PH测试
/
应显中性
终淋水不挥发物检测
取样位置
取样编号
可接受标准
检验结果
TB-3-01
限度不得过空白溶液的不挥发物
TBK-3-01
执行人/日期
复核人/日期
备注/附页
14.2提取液储罐清洁验证
产品名称
赶黄草提取物
产品批号
生产日期
清洁开始时间
清洁结束时间
提取液储罐设备编码
项目
检查位置
可接受标准
检查结果
设备整体目检
与药液接触的所有部位
应光洁、干净、无可见污迹、无前批生产遗留物
棉签取样目检
取样位置
取样面积
可接受标准
检查结果
药液管道进料口
/
应无污迹
药液管道出料口
/
设备内壁
10cmx10cm
颜色比对目检
取样位置
取样量
可接受标准
测试结果
最终冲洗的水及空白终淋水的颜色应基本一致
PH测试
/
应显中性
终淋水不挥发物检测
取样位置
取样编号
可接受标准
检验结果
TB-1-02
限度不得过空白溶液的不挥发物
TBK-1-02
执行人/日期
复核人/日期
备注/附页
产品名称
赶黄草提取物
产品批号
生产日期
清洁开始时间
清洁结束时间
提取液储罐设备编码
项目
检查位置
可接受标准
检查结果
设备整体目检
与药液接触的所有部位
应光洁、干净、无可见污迹、无前批生产遗留物
棉签取样目检
取样位置
取样面积
可接受标准
检查结果
药液管道进料口
/
应无污迹
药液管道出料口
/
设备内壁
10cmx10cm
颜色比对目检
取样位置
取样量
可接受标准
测试结果
最终冲洗的水及空白终淋水的颜色应基本一致
PH测试
/
应显中性
终淋水不挥发物检测
取样位置
取样编号
可接受标准
检验结果
TB-2-02
限度不得过空白溶液的不挥发物
TBK-2-02
执行人/日期
复核人/日期
备注/附页
产品名称
赶黄草提取物
产品批号
生产日期
清洁开始时间
清洁结束时间
提取液储罐设备编码
项目
检查位置
可接受标准
检查结果
设备整体目检
与药液接触的所有部位
应光洁、干净、无可见污迹、无前批生产遗留物
棉签取样目检
取样位置
取样面积
可接受标准
检查结果
药液管道进料口
/
应无污迹
药液管道出料口
/
设备内壁
10cmx10cm
颜色比对目检
取样位置
取样量
可接受标准
测试结果
最终冲洗的水及空白终淋水的颜色应基本一致
PH测试
/
应显中性
终淋水不挥发物检测
取样位置
取样编号
可接受标准
检验结果
TB-3-02
限度不得过空白溶液的不挥发物
TBK-3-02
执行人/日期
复核人/日期
备注/附页
14.3双效节能浓缩器清洁验证
产品名称
赶黄草提取物
产品批号
生产日期
清洁开始时间
清洁结束时间
双效节能缩水器设备编码
项目
检查位置
可接受标准
检查结果
设备整体目检
与药液接触的所有部位
应光洁、干净、无可见污迹、无前批生产遗留物
棉签取样目检
取样位置
取样面积
可接受标准
检查结果
一效加热室内壁
10cmx10cm
应无污迹
二效加热室内部
10cmx10cm
一效蒸发室内部
10cmx10cm
二效蒸发室内壁
10cmx10cm
出料口
/
管接口
/
颜色比对目检
取样位置
取样量
可接受标准
测试结果
最终冲洗的水及空白终淋水的颜色应基本一致
PH测试
/
应显中性
终淋水不挥发物检测
取样位置
取样编号
可接受标准
检验结果
TB-1-03
限度不得过空白溶液的不挥发物
TBK-1-03
执行人/日期
复核人/日期
备注/附页
产品名称
赶黄草提取物
产品批号
生产日期
清洁开始时间
清洁结束时间
双效节能缩水器设备编码
项目
检查位置
可接受标准
检查结果
设备整体目检
与药液接触的所有部位
应光洁、干净、无可见污迹、无前批生产遗留物
棉签取样目检
取样位置
取样面积
可接受标准
检查结果
一效加热室内壁
10cmx10cm
应无污迹
二效加热室内部
10cmx10cm
一效蒸发室内部
10cmx10cm
二效蒸发室内壁
10cmx10cm
出料口
/
管接口
/
颜色比对目检
取样位置
取样量
可接受标准
测试结果
最终冲洗的水及空白终淋水的颜色应基本一致
PH测试
/
应显中性
终淋水不挥发物检测
取样位置
取样编号
可接受标准
检验结果
TB-2-03
限度不得过空白溶液的不挥发物
TBK-2-03
执行人/日期
复核人/日期
备注/附页
产品名称
赶黄草提取物
产品批号
生产日期
清洁开始时间
清洁结束时间
双效节能缩水器设备编码
项目
检查位置
可接受标准
检查结果
设备整体目检
与药液接触的所有部位
应光洁、干净、无可见污迹、无前批生产遗留物
棉签取样目检
取样位置
取样面积
可接受标准
检查结果
一效加热室内壁
10cmx10cm
应无污迹
二效加热室内部
10cmx10cm
一效蒸发室内部
10cmx10cm
二效蒸发室内壁
10cmx10cm
出料口
/
管接口
/
颜色比对目检
取样位置
取样量
可接受标准
测试结果
最终冲洗的水及空白终淋水的颜色应基本一致
PH测试
/
应显中性
终淋水不挥发物检测
取样位置
取样编号
可接受标准
检验结果
TB-3-03
限度不得过空白溶液的不挥发物
TBK-3-03
执行人/日期
复核人/日期
备注/附页
14.4高位贮罐清洁验证
产品名称
赶黄草提取物
产品批号
生产日期
清洁开始时间
清洁结束时间
高位贮罐设备编码
项目
检查位置
可接受标准
检查结果
设备整体目检
与药液接触的所有部位
应光洁、干净、无可见污迹、无前批生产遗留物
棉签取样目检
取样位置
取样面积
可接受标准
检查结果
药液管道进料口
/
应无污迹
药液管道出料口
/
设备内壁
10cmx10cm
颜色比对目检
取样位置
取样量
可接受标准
测试结果
最终冲洗的水及空白终淋水的颜色应基本一致
PH测试
/
应显中性
终淋水不挥发物检测
取样位置
取样编号
可接受标准
检验结果
TB-1-04
限度不得过空白溶液的不挥发物
TBK-1-04
执行人/日期
复核人/日期
备注/附页
产品名称
赶黄草提取物
产品批号
生产日期
清洁开始时间
清洁结束时
升级会员 