全球新药研发回顾及中国医药产品国际化路径探讨.pptx

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全球新药研发回顾及中国医药产品国际化路径探讨,新天域资本朱迅,2013.11.01武汉,主要内容,一、概述二、人类药物发现的历史及规律三、国际制药行业的变化及应对四、中国医药公司的发展路径,一、概述,医药产业链医药企业技术竞争地位医药企业品种从何而来？

医药产业链R&D-Manufacture-Market研发-生产制造-销售生物医药企业的核心竞争力：

技术开发实力产品线市场控制能力品牌,新产品研发是生物医药产业发展的火车头,医药企业发展竞争战略的类型,成本领先型技术领先型差异化型集中化型综合化型等。

医药企业技术竞争地位,技术竞争地位决定制药公司能否持续发展技术竞争地位可分为五个层次：

主导地位：

以开发新化合物新药为主；优势地位：

以开发衍生物、修饰物为主；有利地位：

以开发新剂型、新适应症为主；守得住地位：

提升工艺水平，降低成本；劣势地位：

考虑向相关行业拓展或选择退出。

世界医药产业发展的趋势,医药高新技术领域竞争日趋激烈焦点：

人才、技术、专利、新品种目的：

增加企业核心竞争力技术开发实力及市场控制能力专利依赖性专利垄断性,NoPatents,NoDrugs,没有专利，没有药物知识无国界，技术有门槛，专利可独享一场没有硝烟的较量创新药物及技术从何而来？

医药企业品种从何而来？

仿？

创？

买？

新化学实体（newchemicalentities,NCEs）新分子实体（newmolecularentities,NMEs）新生物实体（newbiologicalentities,NBEs）巨大的需求-如何寻找切入点？

药品研发流程,医药产品获取长周期、高投入、高风险的行业,目前全球使用中的药品越4000余种，涵盖多数常见并及多发病疗效肯定。

对新药安全性及疗效的要求提高；这些药品，尤其是那些大销量的治疗药都是以有确凿科学依据的疾病为对象的，但如今新药开发面对的大都是疑难杂症，发病机理十分复杂，且大部分至今没有明确答案；法规对临床试验的严格监管也使得新药开发的难度进一步增加；大量药品召回，如罗非考昔rofecoxib（vioxx;默克）,西立伐他汀cerivastatin（baycol;拜耳）,曲格列酮troglitazone（Rezulin）及西沙比利cisapride（Propulsid;杨森）等,二、人类药物发现的历史及规律,药物发现的历史美国新药研发60年回顾我国新药研发的兴起及现状,药物发现的历史沿革

（1）,现代医学之前时代-替代医学（alternativemedicine）尝（个人）现代医学时代（18801940）-简单实验医学试验（黑箱）（几个人）青霉素：

1928年，英国细菌学家弗莱明的偶然发现1935年，牛津大学生物化学家钱恩对青霉素分离、纯化，使其抗菌力提高了几千倍；物理学家弗罗里开展动物试验，证实了青霉素的功效。

三人于1945年共同获得诺贝尔医学和生理学奖。

药物发现的历史沿革

（2）,分子医学时代（1950-）-综合实验医学,研究组建立及靶点确认,IND申请,NDA,期临床耐受性,期药效,申请上市,临床前研究,临床研究,药物发现流程,药物发现的历史沿革（3）,后分子医学时代（2010-）整合科学（Integrative）,18,美国新药研发60年回顾,处方药使用者费用法案（PDUFA）制定后的第四年即1996年有51种新药被批准,自1950年以来，美国共批准了1222种新分子实体,已批准的1222种新分子实体的制药公司的特征,1950年以来仅有261家（6%）曾经注册了一种以上的新药，其中也仅有32家（12%）一直幸存。

剩下的229家（88%）制药公司已经破产、被合并或被收购。

在这261家制药公司中，目前仅剩下105家，有137家已经参与重大并购案而消失，19家破产。

有32家公司在此期间一直屹立不倒，表明的确有不败的秘诀,21家制药公司生产了自1950年以来批准NME的半数，这些公司的半数已经不复存在,前30年与后30年获批的NME几乎一样多,默克是最高产的公司（56种），其次是礼来及罗氏（分别得到51种及50种）。

很多大制药公司被认为每年需要产出2-3个新药才能适应他们的发展，但没有任何一个制药公司的新药产出能达到这一水平。

三条曲线几乎都是直线，这表明这些公司在几乎60年的时间里是以恒定速率进行新药创新的。

那些主要依赖并购重组的公司的NME创新进程并不高于那些没并购的公司，也说明尽管并购重组可马上获得部分品种，但并不是有效促进新药创新的方法。

自从20世纪80年代早期，大公司的新药占有率已经从75%（1950年以来的平均水平）下降到35%。

小制药公司拥有的新药数量几乎翻了三倍，从23%增长到接近70%。

从2004年以来，小公司一直赶超了大公司。

新药占有量的期望值也一直遵循这种规律。

我国新药研发的兴起及现状,青蒿素：

1964年，“523”的疟疾防治药物研究项目正式展开。

1969年，屠呦呦以中医研究院科研组组长的身份加入523项目。

在查阅大量出现频率较高的抗疟中草药及方剂后，发现青蒿提取物有明显的抗疟效果，对鼠疟原虫曾有过60%80%的抑制率。

新药1975研制成功，并于1979年通过全国鉴定。

1983年，财政部专门拿出200万元经费，让有关单位按照世界卫生组织的标准重新展开规范的研究。

2011年，屠呦呦获得拉斯克奖,按计划仿制化药：

化工部门疫苗及血液制品：

卫生部6大生物制品所中成药：

延续历史地方标准-国家标准（03年后）,2005至2011年药品注册申请数量变化趋势图,注：

以上数据以受理号计；补充申请包括境内、境外的补充申请。

由畸形业态向规范业态转移的巨大机会,美国最大的现存药品市场（销售额）中国最快的药品增量市场（销售额/消耗量）美国医药法规最规范的市场中国医药法规改变最快的市场国内市场培育成熟，进军国际市场的机会,三、医药行业的变化及应对,国际大的制药公司面临的境况国际大的制药公司的应对策略中国制药公司的应对策略,国际大的制药公司面临的境况-天花板效应,重磅药物专利过期（2000以来，已有1300亿美元药品专利过期，从2012年1月1日起至2016年12月31日的5年间，全球还将有多达631个专利药到期。

涉及金额2550亿美元，在全球最畅销处方药Top20中，18个名列其中（全球年销售额就高达1420亿美元）研发产品难达预期规范市场扩容减速“国民”支付负担加剧,新药研发近几十年流程未变-内涵变化,药物靶标-先导化合物*-安全性/毒理-临床疗效targetsleadssafety/toxityefficacy更好更可控低毒高效*NCE（NewChemicalEntity）NME（NewMolecularEntity）NBE（NewBiologicalEntity）,药品研发流程,新药研发面临的严峻挑战？

新科学进步新技术进展更先进的手段更多的药物靶标更好的发现先导化合物的机会研发费用在持续增加创新药物发现在逐渐减少,新药研发面临的具体问题,时间资金法规新靶标高素质人才股东回报99%失败需求专利保护,新药研发的基本状况,Thetargetuniverse,2010年，全球仅有21只新药推向市场，是1997年以来的最低值,Willwegetreturnfromourinvestmentintechnology?

NMEasmeasureofinnovationIncludesbiotechinvestmentintoemergingtechnology,2012年药物研发中5大失败的III期临床试验-昂贵的警示，高风险新药研发策略存在致命缺陷,百时美施贵宝-BMS-094（HCV核苷酸NS5B聚合酶抑制剂，针对丙型肝炎）：

在以25亿美元将Inhibitex收购7个月后，8月1日停止继续进行试验研究。

在2012年第三季度已造成的经济损失大约在17亿美元左右。

辉瑞/强生Bapineuzumab（抗-淀粉样蛋白单抗，阿兹海默病）：

该药试图在错误的疾病阶段缓解病情，这种治疗几乎没有机会修复已经形成的损伤。

8月宣布III期临床失败并终止该项目。

礼来Solanezumab（阿兹海默病）：

礼来8月24日宣布，Solanezumab在治疗轻至中度阿尔茨海默氏症患者的实验中，在认知和功能两个方面均未达到主要终点。

就在宣布solanezumab失败后没几天，礼来又宣布终止pomaglumetadmethionil在精神分裂症上的第三阶段试验。

数周之内，礼来就撤销了5项处在最后阶段的药物。

罗氏Dalcetrapib（增加HDL）：

5月7日宣布研发失败，好消息是它没有使人丧命，坏消息就是它没用。

06年，辉瑞在相同领域也有一个惨重失败药物torcetrapib。

这些项目的失败,也突出了研发新的心血管药物以改善标准他汀类药物治疗所面临的巨大挑战。

阿斯利康TC-5214（烟碱通道调节器，治疗重度忧郁症）：

抗抑郁药物以临床试验困难而著称。

通常会进行一连串的III期试验，希望能够从中得到一两项有利可图的数据。

阿斯利康连同Targacept公司共进行了四次试验，次次失败。

09年，阿斯利康与Targacept达成协议，获得本品的全球研发及销售推广权，交易总价为12.4亿美元。

TC-5214失败导致CEODavidBrennan辞职。

在TC-5214之前抗抑郁药物研发已经有了许多的失败。

国际大的制药公司的应对策略,模式变革买现金流及产品（并购）产品多样化：

（Generics、Biosimilars、OrphanDrugs）进入新兴市场（中国的机会）进入生物制药领域（抗体-疫苗-蛋白）研发模式变化国家层面：

安全、有效、低价药品,大公司研发策略的改变,自主创新：

“养鸡下蛋”-研制-开发-市场一条龙传统经营策略获得性创新：

“借鸡下蛋”-研究任务委托给专业化药物研发公司兼并性创新：

“买鸡下蛋”-哪个研发型公司产品好，就将其人员、技术、品种一起购并虚拟性创新：

VC+IP+CRO集中创新-分散创新突破性创新-边缘创新,研发模式的变化,中国医药公司的应对策略,向内：

降低成本，开辟低端向内：

产业链整合，模式创新向内：

细分领域细耕或多元化经营向外：

兼并重组，规模发展向外：

制造升级，OEM进入国际规范市场向外：

研发升级，自主产品进入国际规范市场,降低成本兼并重组升级研发塑造品牌创新模式突破海外如何突破出路在何方？

医药企业的发展路径,四、对中国产品国际化的路径探讨,1、对出路的思考2、对目标的思考3、对路径的思考4、对获得品种的思考,1、对出路的思考,出路

（1）？

-位置？

出路

（2）？

-方式？

出路（3）？

-目标？

出路（4）？

-死路？

42,2、对目标的思考,APIOEMGeneric/biosimilarsCRO/biotech（R&Dcenter）NMEBigpharma,43,3、对方式（路径）的思考,Startup收购/兼并：

合作：

OEM制造避免死路饿死？

撑死？

挤死？

累死？

烧死？

?

44,4、对获得品种的思考,基本理念投资医药品种的关键点,45,投资方,审评方,研发方,法规,政府/社会,发明者,医务工作者,患者,财务分析,股东,管理者,投资者,站在对方的角度评价采用对方的思维决策,合作是永恒的主题,资本的合作政府院所Pre-VCVC/PE企业-学科的合作生命科学化学药学临床医学-项目和产品的合作院所企业CRO-技术-资本-营销的携手,商品化,占领市场,技术可行性投资,原始资金*,扩充资金,IPO公开募股,利润回报,创意,技术可行性,原型/扩大,工艺发展,投产,市场调研,前期可行性商业计划,实施,营销策略,营销计划,7至12年,科技,营销,融资,发明,转化,可行性,营销计划,被收购/合作,项目成熟度,医药企业品种从何而来？

仿？

买？

创？

投资医药新品种的关键点分析,找到评价谈成做好,找到项目大学/研究所科学家与科学家的接触专利查询技术转移机构学术会议商业展会非保密资料,评价项目科学基础分析:

合理性？

成熟度？

可行性？

法规考虑:

能被FDA（SFDA）通过吗?

需求分析:

公司确实需要该技术吗？

与已有或竞争对手具有技术的比较优势？

市场潜力？

IP分析:

专利的内涵?

保护程度?

为什么买？

适应性分析:

该技术是否与项目配套？

资源分析：

人力资源？

财务资源？

市场资源？

新药项目评价的关键点,药物靶分子,药靶是药物创新的源头已有505个药靶用于药物筛选预期有3000-10000个药靶,Thedifferingconstituencieswithacurrentorfuturestakeintargetselection,andtheiroverlap.,新药靶,Growthfactors/receptorsSignaltransductionsystemsGenetranscriptionfactorsCellcyclecheckpointsAngiogenesis,NEWTARGETSFOR,CancersInfectiveDiseasesAutoimmuneDiseasesAllergicDiseases,靶点成熟度？

旧靶点-新靶点已有药物-尚无药物靶点作用单一-靶点作用复杂靶点作用在上游-靶点作用在下游举例：

先导化合物,化学合成生物发酵基因工程天然产物,BiotechMedicinesinDevelopment（1989-2011）FDA,毒理/药效,体外实验体内实验细胞模型动物模型生物标记、临床模型、临床终点治疗范围、给药频率、剂量范围、作用机制、药效、疾病指标,谈判及合作框架点对点接触，保证沟通顺畅起草合作框架（技术、法律、商务）合作框架互相沟通（多轮谈判）启动内部审批程序确定合作合同，签字，（发布会）,做好项目项目管理风险控制申报,药物研发流程的管理问题,学术,企业,CRO,活动描述,药物筛选项目流程,管理问题,靶点鉴别及确认（基本的生物学/生物化学/功能基因组学/生物信息学）筛选试验，X射线结晶学,药物化学,SAR,改进药效,啮齿类动物体内试验,PK,代谢,毒理学,化合物选择,第一次人体实验:

安全性,耐受性,PK.20-80人给药,大规模安全性及药效研究:

1000-3000人给药,多种检测方法:

HTS,鉴定靶点,X射线结晶学,药物化学,以提高靶点精确度及确保先导化合物有效,完整的毒理学（动物安全实验）,化学流程,扩大,IND,工艺形成,批量生产,临床证据,剂量范围确定,早期副反应研究,200-300人给药,向药管委提交材料,生产,上市后试验（IV期）,早期药物发现30%成功率,先导化合物鉴别65%成功率,先导化合物优化55%成功率,临床前过渡研究55%成功率,I期临床试验70%成功率,II期临床试验50%成功率,III期临床试验65%成功率,注册95%成功率,应鼓励创新;研发科学家需要灵活的方法,关注科学原理,发展计划及发展策略,化合物筛选需要预先的各项活动场协调及管理,密切关注发展计划及策略的细节,关注产品的商标,根据预期的产品特性来指导研究,对注册方针及标准的足够重视,注意时序及成本,商标:

增加特异性及精确度,一种新药的假设现金流曲线典型的长期负现金流，需要相当高的利润来补偿损失，提供回报,净现金流,正（+）,打破平衡,负

（一）,概念认证/期临床,产品上市,产品投入,打破平衡点,回报期,投资期,时间,销售峰值,竞争的影响一般药物，OTC,公司成立的投入包括执照的投入,谢谢！