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安全及环保

现代制药企业的生产特点与安全环保问题

第一章

生产特点

制药企业的生产特点：

产品种类繁多，反应工艺路线较长、原料利用率较

低，特别是原料药生产环节，生产流程长、工艺复杂，

每一产品所需的原辅材料种类多。

许多原料和生产过程中的中间体是易燃、易爆、有毒

或腐蚀性很强的物质

产品质量标准高（纯度高、杂质可允许的含量极微）

物料净收率很低，往往几吨至上百吨的原料才生产一

吨产品，因而副产品多，三废也多。

信息化，自动化

更新快,需要不断进行产品的技术开发和应用

用开发,所以研究开发费用很大,医药的研究经费,常

占药品销售额的8～10。

一、产品种类繁多，反应工艺路线较长、原料利用率较低，特别是原料药生产环节，生产流程长、工艺复杂，每一产品所需的原辅材料种类多。

WHO最新《基本药物目录》（2007年版）收录27个种类，共340种药物；我国最新《基本药物目录》（2004年版）收录23个种类，共773种药物，其中包含WHO基本药物23个种类，重合225种药物。

二、许多原料和生产过程中的中间体是易燃、易爆、有毒或腐蚀性很强的物质

药品生产中，经常会接触到易燃易爆有毒原材料或反应过程中产生有毒、致癌的物质。

、可燃物种类：

一级易燃物：

FP<28摄氏度，如丙酮、苯、二乙胺、石油醚、汽油、醇类、氯苯、糖醛等。

二级可燃物：

FP:

28~45摄氏度，如煤油、松节油、冰醋酸等。

三级可燃物：

FP:

45~120摄氏度，如柴油。

四级可燃物：

FP>120摄氏度，如凡士林、甘油、石蜡等。

、易燃固体原材料

易燃固体原材料有：

红磷、松香、硫磺、镁粉及樟脑等。

遇到水易燃的原材料有：

钠、甲硼氢、电石等。

、有毒的化学原材料

剧毒原材料：

此类原材料少量进入人体就会引起死亡或造成身体局部损害而成残废。

按体重计，剂量在25mg/kg以下或空气中含有毒气体0.3mg/m3以下就会有生命危险。

如：

氰化物、氢氰酸、汞、亚砷酸、铝等。

有毒原材料：

此类原料侵入人体后，使人体发生急性或慢性中毒现象。

如果服用此类药物，按体重计，剂量在30mg/kg以下或空气中含有毒气体0.3mg/m3以上就会有生命危险。

如氟化钠、三氧化二铝、碘、苯等。

、致癌物质

有时所用的原料虽无大的毒性，但经过反应后生成的中间体或副产物具有强烈的致癌作用。

致癌物质以美国职业安全和保健局的标准为准，其管制的致癌化学品是通过动物实验，并通过长期观察得出的。

如联苯胺及其盐、二氯甲醚。

氯甲醚引发癌症的实例

1972年国外首次报道职业接触工业品氯甲醚致肺癌6例。

以后美、英、德等国屡有本品引起肺癌报道。

法国1993年报道，某使用工业品氯甲醚生产离子交换树脂的工厂，1958至1986年间258名工人中已发生肺癌11例。

其中10例为小细胞癌。

1982年我国组织调查了11家生产和使用氯甲醚和双（氯甲基）醚的工厂，915名工人中发生肺癌15例。

患者平均接触时间9.86年，平均死亡年龄49.7岁。

SMR为1546。

有病理组织学检查的11例中，小细胞肺癌占8例。

在调查截止后3年中，又发现肺癌10例。

国际癌症研究机构已将工业级氯甲醚列为人类肯定的致癌物（Group1），靶器官为肺部。

三、产品质量标准高（纯度高、杂质可允许的含量极微）

在原料药的生产过程中，为了保证原料药的生产质量，我们应对质量管理工作引起足够的重视，应认真分析原料药生产工艺流程，合理设置质量检查点。

通过对原料药的生产流程进行分析可知，要想做好原料药的生产质量管理工作，就要对杂质分布图、质量保证体系和无菌原料药进行检查，确保原料药的杂质分布图准确完整，保证质量保证体系能够发挥积极作用，提高原料药的无菌性，避免原料药被二次污染。

、原料在生产质量管理中应对杂质分布图进行检查与制剂要求一致。

每一种原料药都应有杂质分布图，用以描述常规产品中存在的已知和未知的杂质情况，这些产品应由受控的生产工艺制备得到。

杂质分布图应注明观察到的每一杂质的鉴别或其定量分析指标（如保留时间）、杂质范围，以及已确认杂质的类别（如有机杂质、无机杂质、溶剂）。

在原料药的生产过程中，杂质分布图能够反映出原料药的基本成分分布和杂质分布情况，对产品生产和整体质量产生了重要影响，为此，原料药在生产质量管理中应对杂质分布图进行检查。

具体应从以下几个方面进行：

1、根据原料药的种类不同，区分杂质分布图的类别原料药生产中杂质分布图是与原料药相对应的，为了实现对原料药杂质分布图的有效检查，就要根据原料药的种类，区分杂质分布图的类别，做到正确分析。

2、对杂质分布图中的各项指标和数据进行重点检查

在原料药杂质分布图中，包含了各项杂质的指标和数据，这些指标和数据具有一定的指导作用。

为此，我们应对杂质分布图中的指标和数据进行重点检查，保证杂质分布图的准确性。

3、检查杂质分布图对原料药生产的影响由于杂质分布图里包含了原料药杂质的指标和数据，因此对杂质布图进行检查和研究有助于提高原料药的生产质量。

原料药在生产质量管理中应质量保证体系进行检查重点检查企业质量保证体系的组织机构，QA的职责，内部质量审计（自检），产品质量审计（年度质量报告），用户抱怨和产品收回、质量标准和检测规程的制定和管理程序，各种仪器的校验，不符合质量标准的验证文件和检验原始记录，水质检测、微生物检测和环境检测的情况，留样和稳定性研究的方案和结果，杂质档案，取样办法、样品管理和取样记录等。

、原料药在生产质量管理中应对无菌原料药进行检查

从原料药的生产过程来看，保证原料药的无菌性是非常重要的，因此在生产中需要对原料药的无菌性进行重点检查：

1、效价测定室与微生物限度室是否严格分开，微生物限度室和阳性对照室是否全排；效价测定室与微生物限度室只有全面分开，才能保证原料药在生产中达到无菌条件，进而保证原料不被细菌所侵袭。

所以，在生产中应对效价测定室与微生物限度室进行重点检查。

2、培养剂的配制、灭菌、和使用记录是否完整和可追；无菌培养记录的时间和温度是否完整和可追；已灭菌培养剂是否做无菌检查和灵敏度检查；在原料药生产过程中，为了保证无菌性，需要进行全面的灭菌操作，为了实现这一目标，需要对灭菌记录进行检查，确保灭菌操作都按照实际需要进行。

3、阳性菌的传代记录是否完整和可追对于原料药生产来讲，阳性菌必须要进行全面的追踪和记录，确保掌握阳性菌的动态。

因此，在质量检查中对阳性菌的传代记录进行记录并保证可追溯性是十分重要的。

4、无菌取样是否符合药典规定；无菌取样如何避免污染；在原料药生产中，无菌取样是生产中的必要环节，为了保证这一过程不被细菌污染，需要对无菌取样过程进行全面检查，保证无菌取样过程质量控制满足实际要求。

四、物料净收率很低，往往几吨至上百吨的原料才生产一吨产品，因而副产品多，三废也多。

单一类别物料的质量数量相对较少，投入的物料产成品转化率低，由于转化率低、具有生物毒性的特点，又由于投入的单类物料的数量较少，因此，废弃物中的单一废弃物的回收经济率不高，难以实现废弃物资源化，一般只能作为废弃物处理。

以维生素C为例，其产出率为14%，以此比率推算，全国2012年年产量20万吨，需投入原辅料143万吨，除去转化为成品的20万吨，其余123万吨物料都成为废弃物，并成为环境治理的负担。

此外，产能过剩的问题也很严重，生产设施闲置率高。

但同时，扩大生产能力的重复性建设依然热情高涨，并且在向环境脆弱的地区转移。

”张道新介绍说，根据制药行业2013年调研结果显示，10家青霉素工业盐生产骨干企业总产能14.75万吨，实际产量3.39万吨，生产能力利用率22.98%；4家7-ADCA生产企业，产能1.13万吨，实际产量3800吨，生产能力利用率33.63%；两家硫氰酸红霉素生产企业，产能1.48万吨，实际产量2800吨，生产能力利用率仅18.92%。

化学原料药生产过程产生的污染物主要是废水、废气、固废和噪声等。

其中生产废水主要来源于工艺废水和清厂废水。

在制药企业中，沉重的污染治理任务也造就了污染治理的队伍，使企业污染治理趋向专业化，有的企业还把富余的治理能力面向社会提供服务。

目前处理制药废水的思路，主要还是以生物法为主，结合其他方法。

虽然大部分制药企业废水的处理流程可以通过生物处理过程有效地去除急性毒性，但是不容忽视的是，由于处理工艺步骤多，能耗大，水处理药剂使用量大，造成每吨废水的处理成本达到10元~50元，有的甚至更高。

五、信息化，自动化

综合自动化系统是应用计算机网络技术、数据通信技术、应用软件技术、多媒

体技术和控制技术等，实现企业网络化、系统化、智能化和信息化综合管理和

控制的系统，包括生产可视化、信息管理系统化、管理优化、计划优化和调度

、操作优化和过程控制及智能优化管理与决策的技术环境。

工厂综合自动化系统在制药企业中的应用

在以原料药生产和成品药生产为主的大中型制药企业中，企业综合智能自动化信息系统通常具有3层网络系统结构：

即企业资源计划（ERP）、制造执行系统（MES）、过程控制系统（PCS）。

基于MES的大中型制药

其中，ERP层主要完成生产管理决策与生产计划；MES层的主要功能是动态地进行生产调度、生产过程实时监控和现场数据的分析；PCS层主要负责生产过程的自动控制与现场数据的采集与初步分析。

整个网络以工业以太网和PROFIBUS现场总线为重要组成部分，可完成工厂通讯、数据通讯和过程/现场自动化通讯等不同层次、不同性能的复杂联网任务。

各车间底层信息采集与监控系统使用了先进的工业控制技术和计算机技术，这些控制设备根据预先设计好的控制程序，将控制信号传递给生产设备控制器件完成控制动作，同时将采集的参数数据上传给上位机，以供管理层查看并实现信息共享。

1.控制层（PCS）

生产车间的底层控制的子系统相当于一个控制单元，根据各自车间或实际需要通过工业以太网与各自车间的控制层主机构成二级分布式控制网络系统。

1.1控制层系统组成

现以某制药产业基地为例，进行各控制子系统功能说明。

该产业基地工程中控制层系统主要包括生产车间实时控制子系统、自动化立体仓库子系统、全厂能源管理子系统、设备状态监视与管理子系统等。

1.2控制层各子系统的功能

1.2.1生产车间实时控制子系统生产车间实时控制子系统的功能包括：

（1）工艺过程控制功能：

根据工艺要求自动控制其作业流程、介质压力、温度、pH值和液位等。

工艺流程中配液、油佐剂处理、投料、灭活、浓缩纯化等工序实现了管道化和自动化。

（2）环境控制功能：

主要由HVAC自控、冷站自控构

成。

其主要功能为控制生产环境的温度、湿度和压力，保证生产环境的洁净度，以满足GMP指标要求。

（3）人流、物流控制功能：

GMP要求不同的人流、物流仅允许其在相应的洁净环境下活动，通过门禁控制，可使拥有不同权限和工作性质的工作人员只能活动在被允许的范围之内。

1.2.2自动化立体仓库子系统

自动化立体仓库子系统主要由机械和控制2部分构成：

机械部分包括货架、输送部分和码垛部分等,控制部分包括传感器、条码阅读器、计算机网络通讯数据库等。

采用计算机控制和现代自动化机械，使出入库的效率和效益大幅度提高，可自动结算库存的货物种类和数量，并控制各种货物的流通

速度。

1.2.3能源管理系统

能源管理系统包括全厂供汽设备即锅炉控制，主要控制参数是炉膛温度、压力、冷却水水位、鼓风、引风及送煤系统等，全厂供水供电设备的实时监测主要是对水压、水流量、气压、气流量、电流、电压、有功功率、无功功率、功率因素等参数监测。

1.2.4设备状态监视与管理子系统（工业电视）

设备状态监视与管理子系统主要由现场的摄像系统构成。

在工艺生产过程中，

许多关键运行状态必须实时跟踪监控。

为了确保无人管理的有效性，本系统采

用了数字图像监视系统。

此外，图像监视系统为客户展示了现代化工厂的风采，

加大了企业的宣传力度。

以上生产车间底层控制单元的监控台，可在图形监视器上完整、直观地动态显示各生产车间的生产过程的工艺流程总图、各工序设备运行状态、质量和工艺参数报表、实时趋势及历史趋势画面、故障及越限报警，可以利用在线数据和数据库中的数据可以计算出主要生产指标的完成情况，可以作为MES执行层监控、决策和动态调度的基础。

不同级别的管理人员按照相应的权限，通过所在局域网络系统或Internet实现远程浏览，以便随时掌握现场生产状况，为各级领导准确决策提供必要的数据以指导生产。

2．执行层（MES）

2.1执行层系统网络结构

MES系统主要由MES管理软件、MES数据库服务器、MES调度台、车间作业信息显示屏等构成，采用星形网络拓扑结构。

这种结构接线方式简单，便于网络维护和资源配置以及系统的监控和管理。

2.2执行层系统的功能

MES为企业生产管理人员进行过程监控与管理、保证生产正常运行、控制产品质量和生产成本提供了灵活有力的工具。

其主要包括以下功能：

实时信息监控、生产计划与统计、生产调度综合协调、管理生产作业过程、质量管理、设备管理、能源管理、生产物流管理、批量生产管理、进销存管理等。

以某制药产业基地项目为例，对于生产车间，可根据生产线人力和物力的资源信息对车间进行排产，安排相应的计划。

执行层系统可以获取控制层的有关控制参数值，以实现协调管理。

3.计划层（ERP）

3.1计划层系统的结构计划层系统的结构采用基于Web的C/S与B/S混合

结构的多层分布式信息平台。

面向上层经营计划管理的ERP层主要采用C/S结构模式，只能由各功能模块管理人员使用，包括数据的录入、凭证和各种报表的打印、查询和分析等，增加了系统的安全性和可伸缩性。

面向车间生产调度管理的MES层主要采用B/S结构模式，提供物料跟踪，成品半成品的状态、库存、价格、项目用料以及调度的实时跟踪等，这样既方便领导和一般客户的查询，又可发布企业的信息等。

3.2计划层系统的功能

计划层系统的功能主要包括：

进行厂级的生产管理决策和绩效指标考核；人力资源管理；财务、销售管理；企业公共信息发布，电子商务服务管理；成品、半成品、原料的库存管理、为车间级管理提供物料信息支持、工厂维护；生产工艺规划设计管理；接受客户订单,制定周/日生产计划，向下传递给制造执行系统。

基于MES的大中型制药企业智能ERP信息系统，加强了大中型制药企业生产经营计划的可执行性，可对生产车间数据信息进行自动采集和分析，可对整个车间的生产过程进行监控，实现了产品质量的在线监控，完成了生产计划和动态生产的调度，从而缩短生产经营周期，减少物料浪费，降低成品及在制品的库存，保证生产交货期。

六、更新快,需要不断进行产品的技术开发和应用

随着科学技术的飞速发展,产品更新换代的速度越来越快,产品的生命周期越来越短,企业间竞争愈来愈剧烈。

在这种情况下,只有快速响应市场需求才能在激烈的市场竞争中获胜，才能挽救更多人的生命。

原料药企业历来都存在较为严重的排污问题。

一方面这是当地政府为了追求经济而放纵药企排污，即使罚款，由于数额不大，震慑力也小；另一方面药企自身的生产产品特性导致药企的排污问题难以解决，药企产品较多，每种产品都会产生大量的不同的废弃物，而且药企基本都用水量很大，这样不同的产品可能排放大量强碱性或者强酸性污水，给药企治理排污问题增加了很大难度，成本也非常高。

我国制药环保问题层出不穷的原因还有很多:

一、我国法律责任规定不足

我国环境保护法中的法律责任仅为:

污染者因其不法的污染行为而应承担不利后果，环保行政主管机关因此应当履行相应的防治职责。

但到底如何承担后果，如何履行防治职责并没有说明。

随着社会和自然状况的不断改变，环境法不应再是简单的环境管理法，不应再是污染防治法，也不应是污染防治法加自然资源保护法，而应是以环境承载力为基础性判断、以循环型社会为路径的确保人与自然和谐的基本法。

二、我国环评制度不合理

在我国环评机构与环保部门相结合，使得环保评审受到利益干扰。

而且我国许多地方城市功能区分不明确或者没有功能分区，布局不合理等问题也会影响环境评价制度的实施。

由于我国地域经济差异较大，在没有制定国家统一的制药行业排污标准之前，各地的标准及执行情况宽严不一，使“全球化产业转移”和前几年国内的“产业转移”在我国部分地区得以实现。

环保敏感地区和发达经济省份环保标准高，企业就向其他地区转移，这种转移在带动相对落户地区经济增长的同时，也带去了转移的环保负担。

当地政府在将招商引资作为政绩考核时，往往忽视环境资源的付出，对产业转移带来的经济效益和社会影响未能做出科学的综合评估.

三、信息公开与公众参与程度不够

关于公众参与环境保护和环境管理的制度过于抽象、笼统，缺乏实质性内容。

法律不能为公众参与环境保护和管理提供保障，也不能有效地调动起公众参与的积极性。

民众难以对企业的环境保护进行监督。

在一些制药企业造成了严重污染问题之后，才能通过媒体了解。

虽然早在2007年第35号国家环境保护总局令就颁布了《环境信息公开办法（试行）》，该办法自颁布以来取得了一定的成绩，但是与期望值相差甚远。

信息公开得不到公众的参与，环保的意识与热情必然不高，在环境信息公开的道路上我们任重道远。

四、污染物排放量大，污染严重

环境保护部公开数据显示，2009年我国制药工业总产值占全国ＧＤＰ不到3％，而污染排放总量却占到6％。

2010年，环境保护部发布首次全国污染源普査公报显示，在工业污染源主要水污染物中，化学需氧量排放量居前的7个行业中，医药制造业赫然在列。

2013年底，环境保护部督查的178家医药制造企业中有18家环境违法问题突出，＂三废”超标排放问题严重。

（1）化学制药废水含有极高浓度的ＣＯＤ、ＢＯＤ5。

有的企业ＣＯＤ、ＢＯＤ5值高达几万甚至几十万，废水进入水体后会大量消耗水中溶解氧，造成水体缺氧，影响水生生物健康。

同时，废水中常含有高浓度的氰、酚、芳香族胺和抗生素等物质。

这些物质具有难降解和生物毒性的特点，在环境中可以长期存留，影响水环境质量及其自净能力。

此外，部分污染物如类雌性激素、抗生素和多环芳经等还可能在水生生物体内聚集，并通过食物链进入生态系统，对整个生态系统健康造成威胁。

（2）废气也是医药制造过程中的主要污染之一。

在医药制造的化学反应中可能产生各种废气，包括无机废气、有机废气、恶臭气体和化工综合废气等。

这些废气组成复杂，收集和治理难度较大，一旦进入大气就会产生异味。

不仅如此，一些制药企业排放的有机废气还可以通过呼吸和皮肤进入人体，导致中枢神经产生障碍、病变甚至死亡。

（3）作为制药大国，我国药品原材料用量极大。

同时由于我国药品原材料利用率低，产出率平均只有30％左右，有的甚至是上百吨的原材料只能提炼出一吨的成品，导致产生数量庞大的废渣。

医药废渣不仅量大、味道难闻，而且还可能含有重金属、抗生素和微生物等，如果露天堆放，对土壤和水质会造成严重污染。

我国将大部分制药废渣认定为危险废物，需要按危险废物进行处置管理。

但目前大多数企业废渣综合利用和处理比例都比较低，特别是一些小型制药企业废渣偷排现象严重。

五、污染治理困难，环保投入有限相对于我国医药制造企业“三废”的高排放、高污染’企业现有的污染处理能力明显不足。

（1）制药“三废”组成复杂，难以处理。

其一，我国医药产品的总量较大，产生“三废”的比、例较高。

其二，由于医药产品种类繁多，污染物种类多，ＴＤＳ和有机物含量高、色度大、毒性大，还有一定程度的生物抑制性，因此总体治理难度较大。

其三，药品生产企业往往同时生产多种药物，污染物成分不同且毒性相互叠加，进一步加大了污染处理的难度。

部分企业虽然加装了污染处理设备，去除了90％以上的污染，但仍然难以达标排放。

（2）处理“三废”的高昂费用也是影响企业排放达标的重要原因之一。

由于处理工艺步骤多、能耗大，处理药剂适用量大，每吨医药制造废水的处理成本达到10－50元，有的甚至更高。

这对我国医药制造业，特别是利润较低、三废”量较大的原料药生产企业是个不小的负担。

为节省运营成本，部分医药制造企业不惜铤而走险，治污设施非正常运转，偷排、超标排放时有发生。

（3）部分企业经常变更产品和产量，使原有污染处理设备处理失能；应急处理能力建设不足，污染设备失灵后无法应对；污染设施使用不当，超负荷使用设施也是造成污染超标排放的重要原因。

六、环境监管不力，超标排放频发

由于医药生产是污染和能耗大户，因此医药制造企业一直是环保部门重点污染源监控的目标。

然而，尽管环境保护部在2010年颁布了《制药工业水污染物排放标准》，提高了国家对医药制造污水排放的要求，并与国家发展和改革委员会、工业和信息化部等7部委联合印发《关于2013年开展整治违法排污企业保障群众健康环保专项行动的通知》但医药制造企业污染所产生的环境问题依然频频发生，污染的超标排放现象依然存在。

医药制造废水的屡禁不止与政府和环保部门的监管不力有关。

其一，医药制造企业在某些地区的经济发展和解决就业方面占有举足轻重的地位，因此部分地方政府对治理医药企业污染，特别是关停重污染医药企业动力不足。

其二，《环境保护法》对污染企业处罚较轻，无法对涉污企业形成震慑力。

其三，我国医药制造企业数量多、规模小、布局分散，以及企业生产药品品种不固定带来的排污不确定性都给环保监管带来了很大难度。

其四，违法排污企业多选择夜间进行超标污染物的偷排，或是利用稀释的方法制造污染达标的假象。

医药制造业污染由来已久且问题严重，“前门制药治病，后门排污致病”已经成为我国部分药企的真实写照。

要改变医药制造企业排污的问题，应从制度、监管和科技等方面着手，形成全社会的合力，共同实现行业发展与环境保护的双赢。

第三章

小结

要想减少环保安全问题，同时又保证经济效益，我们能做到的就是：

1、实行绿色制药

所谓“绿色制药”，其特征是考虑药品的生产路线与一般的传统的生产路线不同，它把治理污染作为设计、筛选药品生产工艺的首要条件，研究和发展无害化清洁工艺，推行清洁生产。

制药企业转型，成为解决环境污染的根本。

原料药的生产是低附加值、高污染、高耗能的产业。

所以药企解决环保问题要从调整产品结构入手，注重科技创新，坚持创仿结合，将知识产权战略作为经营方针和发展战略的重要组成部分，攻克技术难点，把专利技术无缝衔接到药品生产过程中，研发低消耗、低污染、高附加值的产品，向医药行业的高端产品进军。

2、健全法律法规

3、加强教育，提升制药企业环保意识以及全民的环境监督意识。

参考文献：

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3.中国医药报/2010年/4月/22日/第B01版经济周刊《制药工业水污染物排放标准》7月起实施制药业环保再念紧箍咒姜恒苏林

4.原料药生产质量管理和检查要点

5.我国基本药物目录、基本医疗保险药物目录和WHO基本药物目录比较中国循证医学杂志2009,9（7）:

765～773