新版GMP教学s.docx
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新版GMP教学s
药品质量管理（GMP）
第一章导论
第一节“反应停事件”
反应停（Thalidomide）
其他名称：
沙利度胺太胺呱啶酮太谷山亚胺太咪呱啶酮
主要成分：
α-苯酞茂二酰亚胺
性状：
片剂。
功能主治：
为一种镇静剂，对于各型麻风反应如发热、结节红斑、神经痛、关节痛、淋巴结肿大等，有一定疗效，对结核样型的麻风反应疗效稍差。
对麻风本病无治疗作用，可与抗麻风药同用以减少反应。
第二节FDA的结论
▪第一，要求制药企业对出厂的药品提供两种证明材料：
不仅要证明药品是安全的，还要证明药品是有效的。
▪第二，要求制药企业实行广告申请制度与药品不良反应（ADR）报告制度。
▪第三,要求实行新药研究申请（IND）和新药申请（NDA）制度。
▪第四，要求制药企业实施药品生产质量管理规范（GMP）。
第二章GMP组织与人
第一节原则要求
一、人员素质的基本要求
（1）企业应建立、保持良好的质量保证系统，配备足够数量并具有适当资质（Qualifications）（指有学历、培训和实践经验）的管理和操作人员从事各项操作。
（2）用文件的形式明确规定每个部门、每个岗位和每个工作人员的职责。
所有人员应明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的GMP原则，并接受必要的培训，包括上岗前培训和继续培训。
二、组织机构的基本要求
（1）药品生产企业应建立与药品生产相适应的管理机构，并有组织机构图（organizationchart）。
（2）企业应设立独立的质量管理部门，履行质量保证（QA）和质量控制（QC）的职责。
根据企业的实际情况，质量管理部门可以分别设立质量保证部门和质量控制部门。
（3）企业的各级质量管理部门均应独立于其它部门，各级质量管理部门和生产管理部门的负责人均不得互相兼任。
三、质量管理部门的基本要求
质量管理部门应参与所有与质量有关的活动和事务，应负责审核所有与GMP有关的文件。
质量管理部门的职责不得授权委托给其它部门。
四、人员工作职责的基本要求
不同岗位的负责人员应有详细的书面工作职责，并有相应的职权，其职能可委托给资质良好的指定代理人。
每个人所承担的职责不应过多，以免导致质量风险。
岗位的职责不得有遗漏，交叉的职责应有明确的规定。
第二节关键人员
一、关键人员的含义
关键人员至少包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。
关键人员应为企业的全职人员。
质量管理负责人和质量受权人可以兼任。
质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。
二、关键人员之企业之一：
企业负责人
企业负责人是药品质量的主要责任人。
为确保实现质量目标，确保企业按照GMP要求生产药品，企业负责人应负责提供必要的资源配置，合理计划、组织和协调，不得干扰和妨碍质量管理部门独立履行其职责。
关键人员之二：
质量受权人
1.资质
质量受权人应至少具有药学或相关专业大学本科的学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），至少具有五年药品生产和质量管理的实践经验，从事过药品生产过程控制和质量检验工作。
质量受权人应具有必要的专业理论知识，并经过与产品放行有关的培训，方能独立履行其职责。
质量受权人应至少接受所有相关专业基础学科（如物理学、化学或生物化学、药物化学、药物分析、制剂学、微生物学、生药学等）的理论和实践培训，并至少经过半年与药品放行有关的实践培训，并能提供足够的资料，证明其已接受了上述理论和实践的培训。
2.职责
参与企业质量体系建立、内部自检、外部质量审计、验证以及药品不良反应报告、产品召回等质量管理活动。
质量受权人承担产品放行的职责，必须保证每批已放行产品的生产、检验均符合相关法规、药品注册要求和质量标准；
在任何情况下，质量受权人必须在产品放行前对上述职责的要求作出书面承诺，并纳入批记录。
企业应制定操作规程确保质量受权人的独立性，企业负责人和其他人员不得干扰质量受权人独立履行职责。
质量受权人职能只可委托给同一企业内其它质量受权人。
关键人员之三：
生产管理负责人
1.资质
生产管理负责人应至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少三年从事药品生产的实践经验和至少一年的药品生产管理工作经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。
2.职责
（1）确保药品按照批准的工艺规程生产、贮存，以保证药品质量；
（2）确保严格执行工艺规程和生产操作相关各种操作规程；
（3）确保批生产记录和批包装记录经过指定人员审核并送交质量管理部门；
（4）确保厂房和设备的维护保养，保持其良好的运行状态；
（5）确保完成各种必要的验证工作；
（6）确保生产相关人员经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容。
关键人员之四：
质量管理负责人
1.资质
质量管理负责人应至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年的药品生产质量管理实践经验和至少一年的药品质量管理工作经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。
2.职责
（1）确保原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品符合注册批准的要求和质量标准；
（2）确保完成和监督批记录的放行审核；
（3）确保完成所有必要的检验；
（4）批准质量标准、取样方法、检验方法和其它质量管理规程；
（5）审核和批准所有与质量有关的变更；
（6）确保所有重大偏差和检验结果超标已经过调查并得到及时处理；
（7）批准并监督委托检验；
（8）监督厂房和设备的维护情况；
（9）确保完成各种必要的验证工作，审核和批准验证方案和报告；
（10）确保完成自检；
（11）批准和评估物料的供应商；
（12）确保所有与产品质量有关的投诉已经过调查，并得到及时、正确的处理；
（13）确保完成产品的持续稳定性考察计划，提供稳定性考察的数据；
（14）确保完成产品质量回顾分析；
（15）确保质量控制和质量保证人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容。
三、生产与质量管理负责人共同职责
（1）审核和批准操作规程和文件；
（2）审核和批准产品的工艺规程；
（3）监督厂区环境与卫生状况；
（4）确保关键设备经过确认、仪表校准在有效期内；
（5）确保完成生产工艺验证；
（6）确保企业所有相关人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容；
（7）批准并监督委托生产；
（8）确定和监控物料和产品的贮存条件；
（9）保存记录；
（10）监督GMP执行状况；
（11）为监控某些影响产品质量的因素而进行检查、调查和取样。
第三节培训
企业应指定部门或专人负责培训管理的工作，应有经生产管理负责人或质量管理负责人审核或批准的培训方案或计划，培训记录应予保存。
与药品生产、质量有关的所有人员都应经过培训，培训的内容应与每个岗位的要求相适应。
除进行GMP理论和实践的基础培训外，还应有相关法规、相应岗位的职责、技能培训和继续培训，继续培训的实际效果应定期评估。
高风险操作区（如：
高活性、高毒性、传染性、高致敏性物料的生产区）的工作人员应接受专门的培训。
第四节人员卫生
一、规程与培训
所有人员都应接受卫生要求的培训，企业应建立人员卫生操作规程，最大限度地降低人员对药品生产造成的污染风险。
为满足企业的各种需要，人员卫生操作规程应包括与健康、卫生习惯及人员着装相关的内容。
生产区和质量控制区的工作人员应正确理解相关的卫生操作规程。
企业应采取措施确保人员卫生操作规程的执行。
二、健康与健康档案
企业应采取措施保持人员良好的健康状况，并有健康档案。
所有人员在招聘时均应接受体检。
初次体检后，应根据工作需要及人员健康状况安排体检。
直接接触药品的生产人员应每年至少体检一次。
三、卫生限制措施
（1）企业应采取适当措施，避免传染病或体表有伤口的人员从事直接接触药品或对药品质量有不利影响的生产。
（2）参观人员和未经培训的人员不得进入生产区和质量控制区；特殊情况需进入的，应事先就个人卫生、更衣等要求进行指导。
（3）任何进入生产区的人员均应按规定更衣。
工作服的选材、式样及穿戴方式应与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应。
（4）进入洁净生产区的人员不得化妆和佩带饰物。
（5）生产区、仓储区应禁止吸烟和饮食，禁止存放食品、饮料、香烟和个人用药品等非生产用物品。
（6）操作人员应避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备的表面。
第三章厂房与设施
第一节基本要求
一、厂区外环境要求
（1）厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应能最大限度避免污染（contamination）、交叉污染（cross-contamination）、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。
（2）应根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应能最大限度降低物料或药品遭受污染的风险。
二、厂区内环境
（1）企业应有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；
（2）生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍；
（3）厂区和厂房内的人、物流走向应合理。
三、厂房内环境
（1）应对厂房进行适当维护，应确保维修活动不影响药品的质量。
应按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。
（2）厂房应有适当的照明、温湿度和通风，确保生产和贮存的药品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。
（3）厂房、设施的设计和安装的设施应能有效防止昆虫或其它动物进入。
应采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、中间产品、待包装产品或成品造成污染。
（4）应采取适当措施，防止未经批准人员的进入。
生产、贮存和质量控制区不应作为非本区工作人员的通道。
（5）应保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。
第二节生产区
一、生产区的设计、布局与使用要求
为降低污染和交叉污染，厂房、生产设施和设备应根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：
（1）应综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备数个产品共用的可行性，并有相应评估报告；
（2）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其它用活性微生物制备而成的药品）必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。
青霉素类药品产尘量大的操作区域应保持相对负压，排至室外的废气应经净化处理并符合要求，排风口应远离其它空气净化系统的进风口；
（3）生产β-内酰胺结构类、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其它药品生产区严格分开；
（4）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；
（5）用于上述第
（2）、（3）、（4）中的空气净化系统，其排风应经净化处理；
（6）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。
二、生产区空间与环境要求
（1）生产区和贮存区应有足够的空间，以有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同药品或物料的混淆，避免交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。
（2）应根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度控制、必要的湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境。
（3）洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应不低于10帕斯卡，相同洁净度级别不同功能的操作间之间应保持适当的压差梯度，以防止污染和交叉污染。
（4）口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。
（5）洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积灰，便于有效清洁和必要时进行消毒。
（6）各种管道、照明设施、风口和其它公用设施的设计和安装应避免出现不易清洁的部位，应尽可能在生产区外部对其进行维护。
三、生产区设施和辅助间的要求
（1）排水设施应大小适宜，安装防止倒灌的装置。
应尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。
（2）制剂原辅料称量通常应在专门设计的称量室内进行。
（3）产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应保持相对负压，应采取专门的措施防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。
（4）用于药品包装的厂房或区域应合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染。
如同一区域内有数条包装线，应有隔离措施。
（5）生产区应有适度的照明，目视操作区域的照明应满足操作要求。
（6）生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险。
第三节仓储区
一、环境要求
（1）仓储区应有足够的空间，以有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。
（2）仓储区的设计和建造应确保良好的仓储条件，应特别注意清洁、干燥，并有通风和照明设施。
仓储区应能满足物料或产品的贮存条件（如温湿度、光照）和安全贮存的要求，并进行检查和监控。
二、分区与标识
（1）高活性的物料或产品以及印刷包装材料应贮存在安全的区域。
（2）接收、发放和发运区域应能保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。
接收区的布局和装备应能确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。
（3）高活性的物料或产品以及印刷包装材料应贮存在安全的区域。
（4）接收、发放和发运区域应能保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。
接收区的布局和装备应能确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。
（5）如采用单独的隔离区域贮存待验物料，待验区应有醒目的标识，且只限于经批准的人员出入。
（6）不合格、退货或召回的物料或产品应隔离存放。
（7）如果采用其它方法替代物理隔离，则该方法应具有同等的安全性。
（8）通常应有单独的物料取样区。
取样区的空气洁净度级别应与生产要求一致。
如在其它区域或采用其它方式取样，应能防止污染或交叉污染。
第四节质量控制区
（1）质检实验室、中药标本室通常应与生产区分开，尤其是生物检定、微生物和放射性同位素的实验室，还应彼此分开。
（2）实验室的设计应确保其适用于预定的用途。
实验室应有足够的空间以避免混淆和交叉污染，同时应有足够区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存。
（3）必要时，应设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿等或其它外界因素的干扰。
（4）处理生物样品或放射性样品等特殊物品的实验室应符合特殊要求。
（5）实验动物房应与其它区域严格分开，其设计、建造应符合国家有关规定，并设有独立的空气处理设施以及动物的专用通道。
第五节辅助区
（1）休息室的设置不应对生产区、仓储区和质量控制区造成不良影响。
（2）更衣室和盥洗室应方便人员出入，并与使用人数相适应。
盥洗室不得与生产区和仓储区直接相通。
（3）维修间应尽可能远离生产区。
存放在洁净区内的维修用备件和工具，应放置在专门的房间或工具柜中。
第四章设备
第一节基本要求
（1）设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应尽可能降低发生污染、交叉污染、混淆和差错，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。
（2）应建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。
（3）应保存设备采购、安装、确认、维修和维护、使用、清洁的文件和记录。
第二节设备的设计与安装
（1）生产设备不得对药品有任何危害，与药品直接接触的生产设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应或吸附药品，或向药品中释放物质而影响产品质量并造成危害。
（2）药品的生产和控制应配备具有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表。
（3）应选择适当的清洗、清洁设备，以避免这类设备成为污染源。
（4）设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染，应尽可能使用食用级或与产品级别相当的润滑剂。
（5）生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应制定相应操作规程，设专人专柜保管，并有相应记录。
第三节设备的维护与维修
（1）设备的维修和维护不得影响药品质量。
（2）应制订设备的预防性维护（preventativemaintenance）计划和规程。
设备的维修和维护应有相应的记录。
（3）经改造或重大维修的设备应重新确认，符合要求后方可用于生产。
第四节设备的使用、清洁与标识
一、设备的使用与清洁
（1）主要生产操作和检验设备都应有明确的操作规程。
（2）生产设备应当在确认的参数范围内使用。
（3）应按详细规定的书面规程清洁生产设备：
生产设备清洁的操作规程应规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。
如需拆装设备，还应规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。
还应规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。
（4）已清洁的生产设备通常应在清洁、干燥的条件下存放。
（5）用于药品生产或检验用的主要或关键设备，应有使用日志，记录内容包括使用、清洁、维护和维修情况以及日期、时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号等。
二、标识
（1）生产设备应有明显的状态标识，标明设备编号和内容物（如名称、规格、批号）；没有内容物的应标明清洁状态。
（2）不合格的设备如有可能应当搬出生产和质量控制区，未搬出前应有醒目的状态标识。
（3）主要固定管道应标明内容物名称和流向。
第五节校准
（1）应确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准，所得出的数据准确可靠。
（2）应按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。
应特别注意校准的量程范围涵盖实际生产和检验的使用范围。
（3）应使用标准计量器具进行校准，且所用标准计量器具有可以溯源到国际或国家标准器具的计量合格证明。
校准记录应标明所用标准计量器具的名称、编号、校准有效期和计量合格证明编号，确保记录的可追溯性。
（4）衡器、量具、仪表、记录和控制的设备以及仪器应有明显的标识，标明其校准有效期。
（5）不得使用未经校准、超出校准标准有效期、失准的衡器、量具、仪表、记录和控制的设备、仪器。
（6）如在生产、包装、仓储过程中使用自动或电子设备的，应按操作规程定期进行校准和检查，确保其操作功能正常。
校准和检查应有相应的记录。
第六节工艺用水
一、制药用水的标准
（1）制药用水应适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。
制药用水至少应当采用饮用水。
（2）饮用水（drinkingwater）应符合国家有关的质量标准，纯化水、注射用水应符合现行《中华人民共和国药典》的质量标准。
（3）水处理（watertreatment）设备及其输送系统的设计、安装和维护应能确保工艺用水达到设定的质量标准。
水处理设备的运行不得超出其设计能力。
二、制药用水的管理
（1）纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应避免死角、盲管。
（2）应对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。
（3）纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应能防止微生物的滋生，如纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。
（4）应按照书面规程消毒纯化水、注射用水管道，必要时包含其它供水管道，并有相关记录。
操作规程还应详细规定制药用水微生物污染的警戒限度、纠偏限度和应采取的措施。
第五章物料和产品
第一节基本要求
一、标准与管理规程
（1）应确保药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料符合相应的质量标准，并不得对药品质量有不利影响。
药品上直接印字所用油墨应符合食用标准要求。
（2）应建立明确的物料和产品的处理和管理规程，确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和发运，应采取措施防止污染、交叉污染、混淆和差错。
（3）所有物料和产品的处理，如接收、待验、取样、贮存、发放及发运均应按照操作规程或工艺规程执行，并有记录。
二、审计与储运
（1）物料和产品的运输应能满足质量保证需要，对储运条件有特殊要求的物料和产品，其运输条件应予确认。
（2）物料应从质量管理部门批准的供应商处采购，应对主要物料供应商进行质量审计或评估。
（3）改变物料供应商应对新的供应商进行质量审计或评估，改变主要物料供应商还需要对产品进行相关的验证及稳定性考察。
三、接收
（1）应有原辅料、与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料接收的操作规程，所有到货物料均应检查，以确保与订单一致，并来自于质量管理部门批准的供应商处。
（2）物料的外包装应有标签注明规定的信息，必要时，还应进行清洁，发现外包装损坏或其它可能影响物料质量的问题，应向质量管理部门报告并进行调查和记录。
每次接收均应有记录，记录包括：
交货单和包装容器上所注物料名称；
企业内部所用物料名称和（或）代码；
接收日期；
供应商和生产商（如不同）的名称；
供应商和生产商（如不同）的批号；
接收总量和包装容器数量；
接收后企业指定的批号或流水号；
有关说明（如包装状况）。
四、储存与放行
（1）到货物料和成品在接收或生产后应及时按待验管理，直至放行。
（2）物料和产品应在企业规定的合适条件下，根据物料和产品性质有序分批贮存和周转，防止污染、交叉污染、混淆和差错。
（3）物料和产品的发放及发运应符合先进先出和近效期先出的原则。
（4）使用计算机化仓储管理的，应有相应的操作规程防止因系统故障、停机等特殊情况而造成物料和产品的混淆和差错。
使用完全计算机化仓储管理系统进行识别的，物料、产品等相关信息可不必以书面可读的方式标出。
第二节原辅料
一、标准与验收
（1）进口原辅料应符合药品相关的进口管理规定。
（2）由数个批次构成的一次收货的物料，应按批取样、检验、放行后使用。
（3）仓储区内的原辅料应有适当的标识，应至少标明下述内容：
指定的物料名称和企业内部的物料代码；
企业接收时设定的批号；
物料质量状态（如待验、合格、不合格、已取样）；
有效期或复验期。
（4）应有适当的操作规程或措施，确保每一包装内的原辅料正确无误。
（5）只有经质量管理部门批准放行并在有效期或复验期内的原辅料方可使用。
（6）原辅料应按有效期或复验期贮存。
贮存期内，如有对质量有不良影响的特殊情况时，应进行复验。
二、配料
（1）应由指定的人员按照操作规程进行配料，核对物料后，精确称量或计量，并作好标识。
（2）配制的每一物料及其重量或体积应由他人独立进行复核，并有复核记录。
（3）用于同一批药品生产的所有配料应集中存放，并作好相应的明显标识。
第三节中间产品与待包装产品
（1）中间产品和待包装产品应在适当的条件下贮存。
（2）中间产品和待包装产品应有明确的标识，至少标明
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