第二节膜表面受体介导的信号转导.docx

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第二节膜表面受体介导的信号转导

第二节 膜表面受体介导的信号转导

亲水性化学信号分子：

*有神经递质、蛋白激素、生长因子等

*它们不能直接进入细胞

只能通过膜表面的特异受体，传递信号

使靶细胞产生效应

膜表面受体主要有三类（图8-7）：

①离子通道型受体（ion-channel-linkedreceptor）

存在于可兴奋细胞

②G蛋白耦联型受体（G-protein-linkedreceptor）

③酶耦联的受体（enzyme-linkedreceptor）

后2类存在于大多数细胞

在信号转导的早期

表现为一系列蛋白质的逐级磷酸化

使信号逐级传送和放大。

图8-7膜表面受体主要有3类

一、离子通道型受体

离子通道型受体（图8-8）：

*离子通道的受体

即，配体门通道（ligand-gatedchannel）

*主要存在于神经、肌肉等，可兴奋细胞

其信号分子为神经递质

*神经递质＋受体，而改变通道蛋白的构象

离子通道，开启or关闭

改变质膜的离子通透性

瞬间（1/1000秒），胞外化学信号→电信号

继而改变突触后细胞的兴奋性

*位于细胞膜上的受体，一般4次跨膜

位于质网上的受体，一般6次跨膜

*离子通道型受体分为

阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸、五羟色胺的受体

阴离子通道，如甘氨酸＆γ－氨基丁酸的受体

*如：

乙酰胆碱受体（图8-9、10）以三种构象存在

2分子乙酰胆碱的结合

使通道处于开放构象

但受体处于通道开放构象状态，时限十分短暂

在几十毫微秒，又回到关闭状态

然后，乙酰胆碱与受体解离

受体恢复到初始状态

做好重新接受配体的准备

图8-8离子通道型受体

synapticcleft：

突触间隙

图8-9乙酰胆碱受体结构模型

图8-10乙酰胆碱受体的三种构象

图8-11神经肌肉接触点处的离子通道型受体

二、G蛋白耦联型受体

G蛋白

*3聚体GTP结合的调节蛋白，简称G蛋白

（trimericGTP-bindingregulatoryprotein）

由α、β、γ，3个亚基组成

位于质膜胞质侧

*α和γ亚基，通过共价结合的脂肪酸链尾部，

与细胞膜结合

*G蛋白在信号转导过程中，起着分子开关的作用（图8-12）

当α亚基

与GDP结合时，处于关闭状态

与GTP结合时，处于开启状态

*α亚基具有GTP酶活性

其GTP酶的活性

能被RGS（regulatorofGproteinsignaling）增强

RGS也属于GAP（GTPaseactivatingprotein）

图8-12G蛋白分子开关

G蛋白耦联型受体，为7次跨膜蛋白（图8-13）

*受体胞外结构域，识别胞外信号分子，并与之结合

*胞结构域，与G蛋白耦联

调节相关酶活性

在细胞产生第二信使

将胞外信号跨膜→胞

*G蛋白耦联型受体

包括，多种神经递质、肽类激素＆趋化因子的受体

在味觉、视觉＆嗅觉中，

接受外源理化因素的受体

亦属G蛋白耦联型受体

图8-13G蛋白耦联型受体为7次跨膜蛋白

由G蛋白耦联受体介导的细胞信号通路

主要包括：

cAMP信号通路

磷脂酰肌醇信号通路

（一）cAMP信号途径

在cAMP信号途径中

胞外信号＆相应受体结合→调节腺苷酸环化酶活性→通过第二信使cAMP水平的变化→将胞外信号→胞信号

1、cAMP信号的组分

①激活型激素受体（Rs）or抑制型激素受体（Ri）

②活化型调节蛋白（Gs）or抑制型调节蛋白（Gi）

③腺苷酸环化酶

相对分子量为150KD的糖蛋白

跨膜12次

在Mg2+或Mn2+的存在下

腺苷酸环化酶，催化ATP→cAMP（图8-14）。

图8-14腺苷酸环化酶

④蛋白激酶A（ProteinKinaseA，PKA）

*由2个催化亚基、2个调节亚基组成（图8-15）

*在没有cAMP时，以钝化复合体形式存在

*cAMP与调节亚基结合，改变调节亚基构象

调节亚基、催化亚基解离，释放出催化亚基

*活化的催化亚基

可使细胞某些蛋白的丝氨酸or氨酸残基磷酸化

改变这些蛋白的活性

进一步影响到相关基因的表达

图8-15蛋白激酶A

⑤环腺苷酸磷酸二酯酶（cAMPphosphodiesterase）

催化cAMP→5’-AMP，起终止信号的作用

（图8-16）

图8-16cAMP的降解

2、活化型调节蛋白（Gs）调节模型（pp136,图5-25）

*细胞没有激素刺激，Gs处于非活化态

α亚基与GDP结合，腺苷酸环化酶没有活性

*激素与Rs结合，Rs构象改变

暴露出与Gs结合的位点

使激素-受体-Gs结合

Gs的α亚基构象改变

排斥GDP，结合GTP而活化

三聚体Gs蛋白→α亚基＋βγ基复合物

暴露出α亚基上，与腺苷酸环化酶的结合位点

*结合GTP的α亚基，与腺苷酸环化酶结合

使之活化，并将ATP→cAMP

GTP水解，α亚基恢复原来的构象

α亚基与βγ亚基重新结合

使细胞回复到静止状态

*活化的βγ亚基复合物

也可直接激活胞靶分子，具有传递信号的功能

如，心肌细胞中G蛋白耦联受体

在乙酰胆碱刺激下

活化的βγ复合物

开启质膜上的K+通道，改变心肌细胞的膜电位

与膜上的效应酶结合

βγ对结合GTP的α亚基，起协同or拮抗作用

霍乱毒素

*催化ADP核糖基，共价结合到Gs的α亚基上

致使α亚基丧失GTP酶的活性

GTP不能水解

*GTP永久结合在Gs的α亚基上

α亚基处于持续活化状态

腺苷酸环化酶永久性活化

*霍乱病患者，细胞Na+、水持续外流

产生严重腹泻而脱水

该信号途径涉及的反应链可表示为：

激素→G蛋白耦联受体→G蛋白→腺苷酸环化酶→cAMP→依赖cAMP的蛋白激酶A→基因调控蛋白→基因转录（图8-17）

图8-17Gs调节模型

不同细胞对cAMP信号途径的反应速度不同

*在肌肉细胞1秒钟之，可启动

糖原→葡糖1-磷酸，抑制糖原的合成

（图8-18）

*在某些分泌细胞

需要几个小时，激活的PKA→细胞核

将CRE的结合蛋白磷酸化，调节相关基因的表达

CRE（cAMPresponseelement，cAMP响应元件）

是DNA上的调节区域（图8-19）

图8-18cAMP信号与糖原降解

图8-19cAMP信号与基因表达

CRE：

cAMP响应元件

3、Gi调节模型

抑制型激素受体（Ri）对腺苷酸环化酶的抑制作用

可通过2个途径：

①通过α亚基与腺苷酸环化酶结合，直接抑制酶的活性；

②通过βγ亚基复合物，与游离Gs的α亚基结合

阻断Gs的α亚基，对腺苷酸环化酶的活化（图8-20）

图8-20Gi调节模型

（二）磷脂酰肌醇途径

在磷脂酰肌醇信号通路中→胞外信号分子，与细胞表面G蛋白耦联型受体结合→激活质膜上的磷脂酶C（PLC-β）→使质膜上4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）→水解成1,4,5-三磷酸肌醇（IP3）＋二酰基甘油（DG），2个第二信使→胞外信号转换为胞信号（图8-21）。

这一信号系统又称为“双信使系统”

（doublemessengersystem）。

图8-21磷脂酰肌醇途径

IP3与质网上IP3配体门的钙通道结合→开启钙通道→使胞Ca2+浓度升高→激活各类依赖钙离子的蛋白

用Ca2+载体（离子霉素）处理细胞会产生类似的结果（图8-22）。

DG：

*结合于质膜上

活化，与质膜结合的蛋白激酶C（PKC）

*PKC以非活性形式，分布于细胞质中

当细胞接受刺激，产生IP3

使Ca2+浓度升高

PKC→质膜表面→被DG活化（图8-22）

*PKC使蛋白质的丝氨酸/氨酸残基磷酸化

使不同的细胞，产生不同的反应

如，细胞分泌、肌肉收缩、细胞增殖和分化等。

图8-22IP3和DG的作用

Ca2+活化各种Ca2+结合蛋白，引起细胞反应

*钙调素（CaM）

由单一肽链构成

有4个钙离子结合部位

CaM结合钙离子，发生构象改变

激活钙调素依赖性激酶（CaM-Kinase）

CaM＋4Ca2＋→CaM-Kinase

*细胞对Ca2+的反应

取决于细胞钙调素＆钙调素依赖性激酶

如：

哺乳类动物，脑神经元突触处

钙调素依赖性激酶Ⅱ，十分丰富

与记忆形成有关

该蛋白发生点突变的小鼠

表现出明显的记忆无能

IP3信号的终止：

*是通过去磷酸化形成IP2or被磷酸化形成IP4

*Ca2+

由质膜上的Ca2+泵＆Na+-Ca2+交换器

将Ca2+抽出细胞

质网膜上的钙泵，将Ca2+抽进质网（图8-23）

图8-23Ca2+信号的消除

DG通过2种途径，终止其信使作用：

*DG被激酶磷酸化→磷脂酸

*DG→DG酯酶水解→单酯酰甘油

*DG代周期很短，不能长期维持PKC活性

*另一种DG生成途径

即，磷脂酶

催化质膜上的磷脂酰胆碱断裂→DG

用来维持PKC的长期效应

（三）其它G蛋白偶联型受体

1．化学感受器中的G蛋白

气味分子，与化学感受器中的G蛋白偶联型受体结合→可激活腺苷酸环化酶，产生cAMP→开启cAMP门控阳离子通道→引起钠离子流，膜去极化→产生神经冲动，最终形成嗅觉or味觉

2．视觉感受器中的G蛋白

黑暗条件下，视杆细胞中cGMP浓度较高→cGMP门控钠离子通道开放→钠离子流，引起膜去极化→突触持续向次级神经元释放递质→不能产生视觉

光照

*视紫红质（rhodopsin,Rh）为7次跨膜蛋白

是视觉感受器中的G蛋白偶联型受体

*光照使Rh的构象变为反式

Rh→视黄醛＋视蛋白（opsin）

*视蛋白→激活G蛋白（transducin,Gt）

Gt→激活cGMP磷酸二酯酶→cGMP水解

关闭钠通道→引起细胞超极化→产生视觉

*胞cGMP水平下降的负效应信号

起传递光刺激的作用（图8-24）。

视觉感受器的换能反应，可表述为：

光信号→Rh→视蛋白激活→Gt活化→cGMP磷酸二酯酶激活→胞cGMP减少→Na+离子通道关闭→离子浓度下降→膜超极化→神经递质释放减少→视觉反应

图8-24视觉感受器中的G蛋白

（四）小G蛋白

小G蛋白（SmallGProtein）

*分子量只有20~30KD，而得名

具有GTP酶活性

在多种细胞反应中具有开关作用。

*第一个发现的小G蛋白，是Ras

Ras是ras基因的产物

还有Rho，SEC4，YPT1等

微管蛋白β亚基，也是一种小G蛋白

小G蛋白的共同特点：

*自身为GTP酶，结合GTP时为活化态

作用于下游分子，使之活化

*当与GDP结合时

则回复到非活化态

*小G蛋白的分子量≦Gα

*在细胞中，存在小G蛋白调节因子

有的可以增强小G蛋白的活性

如，鸟苷酸交换因子（GEF）

（G蛋白释放GDP，结合GTP）

鸟苷酸解离抑制因子（GDI）

有的可以降低小G蛋白活性

如，GTP酶活化蛋白（GTPaseactivatingprotein,GAP）

三、酶耦联型受体

酶偶联型受体（enzymelinkedreceptor），分为两类：

*本身具有激酶活性

如，肽类生长因子（EGF，PDGF，CSF等）受体

*本身没有酶活性

但可以连接，非受体酪氨酸激酶

如，细胞因子受体超家族

酶偶联型受体的共同点是：

①通常为单次跨膜蛋白

②接受配体后，发生二聚化而激活

起动其下游信号转导。

已知六类：

①受体酪氨酸激酶

②酪氨酸激酶连接的受体

③受体酪氨酸磷脂酶

④受体丝氨酸/氨酸激酶

⑤受体鸟苷酸环化酶

⑥组氨酸激酶连接的受体（与细菌的趋化性有关）。

（一）受体酪氨酸激酶

1、酪氨酸激酶

酪氨酸激酶，可分为3类：

①受体酪氨酸激酶

为单次跨膜蛋白，在脊椎动物中已发现50余种

②胞质酪氨酸激酶

如，Src家族、Tec家族、ZAP70、家族、JAK家族等

③核酪氨酸激酶

如Abl和Wee

受体酪氨酸激酶：

（receptorproteintyrosinekinases，RPTKs）

*胞外区，是结合配体结构域

配体是可溶性、膜结合的多肽or蛋白类激素

包括，胰岛素＆多种生长因子

*胞段，是酪氨酸蛋白激酶的催化部位

具有自我磷酸化位点（图8-25）。

*胞外配体与受体结合

引起构象变化

导致受体二聚化（dimerization）

形成同源or异源二聚体

*胞段，相互磷酸化的酪氨酸残基

激活受体本身的，酪氨酸蛋白激酶活性

*这类受体主要有EGF、PDGF、FGF等（图8-26）。

图8-25受体酪氨酸激酶的二聚化和自磷酸化

图8-26各类受体酪氨酸激酶

EGF：

表皮生长因子

Insulin：

胰岛素受体；IGF-1：

胰岛素样生长因子－1

NGF：

神经生长因子

PDGA：

血小板衍生生长因子；

M-CSF：

巨噬细胞集落刺激因子

FGF：

成纤维细胞生长因子

VEGF：

血管皮细胞生长因子

2、信号分子间识别的结构域

*RAS（小G蛋白）与受体-配体复合物结合时

需要信号转导分子

存在50~100个氨基酸构成的结构域

在不同的信号转导分子间，具有很高的同源性

*结构域的作用

介导信号分子的相互识别、连接

形成不同的信号转导途径

如，电脑的接口一样

把不同的设备连接起来，形成信号转导网络

与细胞信号分子识别有关的结构域，主要有：

*SH2结构域（SrcHomology2结构域）

约100个氨基酸组成

介导信号分子，与含磷酸酪氨酸的蛋白分子结合

*SH3结构域（SrcHomology3结构域）

约50~100个氨基酸组成

介导信号分子，与富含脯氨酸的蛋白分子结合

*PH结构域（PleckstrinHomology结构域）

约100~120个氨基酸组成

可与膜上磷脂类分子PIP2、PIP3、IP3等结合

使含PH结构域蛋白，由细胞质中→转位到细胞膜上

3、RAS信号途径

受体酪氨酸激酶（RTKs）结合信号分子→形成二聚体，自磷酸化而活化→活化的RTK激活RAS（G蛋白）→引起蛋白激酶的磷酸化级联反应（图8-27）。

*Ras蛋白

释放GDP、结合GTP的被激活

需要鸟苷酸交换因子（GEF，如Sos）参与

*Sos有SH3结构域，但没有SH2结构域

不能直接，与受体结合

需要接头蛋白（含有SH2、SH3）

如，Grb2的连接

通过SH2，与受体的磷酸酪氨酸残基结合

接头蛋白－SH2－受体

∣

SH3－Sos（GRF）－活化膜上的Ras

*Ras本身的GTP酶活性不强

需要GTP酶活化蛋白（GAP）的参与

使Ras结合的GTP水解、失活

GAP具有SH2结构域，可直接与活化的受体结合。

*Ras蛋白→与RafN端的结构域结合，并使其激活

Raf：

丝氨酸/氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶

（又称MAPKKK）

*活化的Raf，结合并磷酸化另一种蛋白激酶MAPKK

使其活化

*MAPKK又使MAPK（蛋白激酶）的氨酸/酪氨酸残基

使之激活

*MAPK为有丝分裂原活化蛋白激酶

（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）

属丝氨酸/氨酸激酶

活化的MAPK→细胞核，可使许多转录因子活化

如，将Elk-1激活，促进c-fos，c-jun的表达。

RTK-Ras信号通路可概括如下：

配体→RTK→adaptor→GEF→Ras→Raf（MAPKKK）→MAPKK→MAPK→进入细胞核→转录因子→基因表达。

图8-27RAS信号途径

4．胰岛素受体介导的信号转导

胰岛素受体

*属于受体酪氨酸激酶

由α、β组成的，4聚体型受体

*β亚基具有激酶活性

可将胰岛素受体底物（IRSs）磷酸化（图8-28）

*IRS作为多种蛋白的停泊点

可以结合or激活，具有SH2结构域的蛋白

如，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）。

图8-28IRS

PLCγ：

磷脂酶Cγ

PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）催化：

PI（肌醇一磷酸）→PI（3,4）P2、PI（3,4,5）P3

2者作为胞信号蛋白（含PH结构域）的停泊位点

激活这些蛋白

①通过激活BTK（Bruton'styrosinekinase），再激活磷脂酶Cγ（PLCγ），引起磷脂酰肌醇途径。

其信号通路主要有：

①通过激活BTK（Bruton'styrosinekinase）

再激活磷脂酶Cγ（PLCγ）

引起磷脂酰肌醇途径。

②激活磷脂酰肌醇依赖性激酶PKD1

（phosphoinositoldependentkinase）

PKD1激活→转位到膜上的蛋白激酶B

（PKB，一种丝氨酸/氨酸激酶，如Akt）

激活的PKB返回细胞质

将细胞调亡相关的BAD蛋白磷酸化

抑制BAD的活性

从而使细胞存活（图8-29）。

图8-29蛋白激酶B的活化

（二）受体丝氨酸/氨酸激酶

受体丝氨酸/氨酸激酶

（receptortyrosinephosphatases）

*为单次跨膜蛋白受体

受体胞区，具有丝氨酸/氨酸激酶的活性

受体以二聚体形式，行使功能

*主要配体是转化生长因子－β家族成员

包括：

TGF-β1～β5，5个成员

具有类似的结构与功能

*对细胞具有多方面的效应

如，抑制细胞增殖

刺激细胞外基质合成

刺激骨的形成

*对其信号传导途径了解很少

（三）受体酪氨酸磷酯酶

受体酪氨酸磷酯酶（receptortyrosinephosphatases）：

*是单次跨膜蛋白受体

*受体

胞区，具有蛋白酪氨酸磷酯酶的活性

胞外配体＆受体结合，激发该酶活性

*使特异的胞信号蛋白的，磷酸酪氨酸残基去磷酸化

在静止的细胞

维持磷酸化酪氨酸残基的很低水平

*受体酪氨酸磷酯酶的作用

似乎与RTK相反

*持续地逆转RTK的效应

在细胞信号系统中，发挥特殊的调节作用

*在细胞周期调控中，发挥重要作用

*存在于白细胞表面的抗原CD45，被认为是这类受体

（四）受体鸟苷酸环化酶

受体鸟苷酸环化酶（receptorguanylatecyclase）

*单次跨膜蛋白受体

*胞外段，是配体结合部位

胞段，为鸟苷酸环化酶的催化结构域

*配体

是心房肌肉细胞分泌的一组肽类激素，排钠肽

（atrialnatriureticpeptides，ANPs）

*当血压升高时，心房肌细胞分泌ANPs

促进肾细胞排水、排钠

同时导致血管平滑肌细胞松弛

使血压下降

介导ANP反应的受体

分布在肾、血管平滑肌细胞表面。

*ANPs与受体结合

直接激活胞段，鸟苷酸环化酶的活性

使GTP转化为cGMP

cGMP作为第二信使

结合并激活，依赖cGMP的蛋白激酶G（PKG）

靶蛋白的丝氨酸/氨酸残基磷酸化

靶蛋白被活化

*除了与质膜结合的鸟苷酸环化酶外

细胞质基质中，还存在可溶性的鸟苷酸环化酶

它们是NO作用的靶酶，催化产生cGMP。

（五）细胞因子受体超家族

属于酪氨酸激酶连接的受体

细胞因子（cytokine）

如：

白介素（IL）、干扰素（IFN）、集落刺激因子（CSF）、

生长激素（GH）等

在造血细胞＆免疫细胞通讯上起作用

这类细胞因子的受体

*为单次跨膜蛋白，本身不具有酶活性

与配体结合后，发生二聚化而激活

*组织or连接，胞酪氨酸蛋白激酶（如，JAK）

*其信号途径为，JAK－STATorRAS途径

JAK（justanotherkinase或januskinase）

*是一类非受体酪氨酸激酶家族

*已发现四个成员

JAK1、JAK2、JAK3、TYK1

*其结构不含SH2、SH3，

C段，具有2个相连的激酶区

*JAK的底物，为STAT

即，信号转导子和转录激活子

（signaltransducerandactivatoroftranscription，STAT）

具有SH2和SH3，两类结构域

*STAT被JAK磷酸化后，发生二聚化

穿过核膜→核→调节相关基因表达

这条信号通路称为JAK-STAT途径（图8-30）

可概括如下：

1、配体＆受体结合，导致受体二聚化；

2、二聚化受体，激活JAK；

3、JAK将STAT磷酸化；

4、STAT形成二聚体，暴露出入核信号；

5、STAT进入核，调节基因表达。

图8-30JAK-STAT信号途径

第二节 膜表面受体介导的信号转导

亲水性化学信号分子：

有，神经递质、蛋白激素、生长因子等

膜表面受体，主要有3类（图8-7）：

①离子通道型受体（ion-channel-linkedreceptor）

②G蛋白耦联型受体（G-protein-linkedreceptor）

③酶耦联的受体（enzyme-linkedreceptor）

一、离子通道型受体

二、G蛋白耦联型受体

（一）cAMP信号途径

1、cAMP信号的组分

①激活型激素受体（Rs）or抑制型激素受体（Ri）

②活化型调节蛋白（Gs）or抑制型调节蛋白（Gi）

③腺苷酸环化酶

④蛋白激酶A（ProteinKinaseA，PKA）

⑤环腺苷酸磷酸二酯酶（cAMPphosphodiesterase）

2、活化型调节蛋白（Gs）调节模型（pp136,图5-25）

3、Gi调节模型

（二）磷脂酰肌醇途径

（三）其它G蛋白偶联型受体

1．化学感受器中的G蛋白

2．视觉感受器中的G蛋白

（四）小G蛋白

三、酶耦联型受体

（一）受体酪氨酸激酶

1、酪氨酸激酶

2、信号分子间的识别结构域

3、RAS信号途径

4．胰岛素受体介导的信号转导

（二）受体丝氨酸/氨酸激酶

（三）受体酪氨酸磷酯酶

（四）受体鸟苷酸环化酶

（五）细胞因子受体超家族