瓶包装生产线设备清洁验证05.docx
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瓶包装生产线设备清洁验证05
瓶包装生产线设备
清洁验证文件
大连奇运生制药有限公司
验证文件目录
一、
验证项目建议…………………………………………………………………3
二、
验证小组人员名单……………………………………………………………4
三、
验证方案的起草………………………………………………………………5
1．概述………………………………………………………………………5
2．验证目的……………………………………………………………………5
3．范围……………………………………………………………………………5
4．职责……………………………………………………………………………6
5.清洗规程及原理………………………………………………………………6
5.1.清洗规程.………………………………………………………………………6
5.2.清洗验证的原理……………………………………………………………7
6.验证相关文件……………………………………………………………………8
7.验证内容…………………………………………………………………………8
7.1.确认设备中最难清洁部位………………………………………………8
7.2.参照产品的确定…………………………………………………………9
7.3.微生物限度标准的确定…………………………………………………11
7.4.取样方法及计划……………………………………………………………11
7.5.测试方法……………………………………………………………………12
8.验证的实施及验证结果的评价……………………………………………13
9.偏差处理………………………………………………………………13
10.变更控制………………………………………………………………………15
11.验证结果评定与结论…………………………………………………………15
四、
方案批准单…………………………………………………………………………16
五、
验证过程记录…………………………………………………………………17
六、
验证报告…………………………………………………………………………19
七、
验证报告批准证书………………………………………………………………20
验证项目建议表
验证
项目名称
瓶包装生产线设备清洁验证
验证项目类别
□前验证□同步验证□回顾性验证□再验证
建议验证理由
按照GMP的要求，为了保证产品的质量,需要保证按照规定的清洁规程操作,能够确保设备清洁彻底,不会对最终产品造成污染。
我们根据设备的结构和产品的特点制定生产工艺流程中涉及的各种设备的清洁规程，为了验证本清洁规程的长期适用性，特制定本次验证对其清洁效果进行总结评价。
项目建议人签字：
日期：
______年___月___日
项目负责人意见
意见：
该项目拟于____年月日始进行预计年___月___日结束，需以下部门人员配合完成。
部门
岗位
人数
备注
生产部
1
负责组织安排
工程部
2
负责设备安装
质量部
QA
1
负责监控、取样
质量部
QC
1
负责检测
制剂车间
15
配合其他部门
质量部长意见
日期：
年月日
验证委员会主任意见
日期：
年月日
验证小组名单
验证
项目名称
瓶包装生产线设备清洁验证
验证项目编号
CV-015
验证项目类别
□前验证□同步验证□回顾性验证□再验证
验证小组成员
姓名
部门
职务
职责
郝国龙
生产部
组长
负责验证方案的组织实施
高云铎
工程部
部长
保证设备正常运转
陈广智
工程部
维修
保证设备正常运转
秦美霞
质量部
部长
负责验证方案的审核
陈秀娟
质量部
QA负责人
负责验证过程的取样
孙君
质量部
现场QA
协助取样及现场监控
冯琴
质量部
QC负责人
负责验证过程的检测
刘秀丽
质量部
检验员
验证过程的检测
宋思平
制剂车间
工艺员
负责验证方案的起草
检查监督清洁操作规程落实
徐丽
制剂车间
班组长
严格执行清洁操作规程
验证方案
验证
项目名称
瓶包装生产线设备清洁验证
验证项目编号
CV-015
验证项目类别
□前验证□同步验证□回顾性验证□再验证
起草人
起草日期
年月日
审核人
审核日期
年月日
批准人
批准日期
年月日
1.概述
瓶包装生产线设备用于多个产品的瓶装生产，为了保证产品质量，防止残留产品发生降解、交叉污染，污染和影响产品质量，须对设备的清洁进行验证。
本验证以对格列本脲片生产后，按照瓶包装生产线各设备清洁标准操作规程进行清洗，用擦拭法取样，检测设备中格列苯脲的残留量，来证实其按照清洁操作规程进行清洁的结果能否在规定的许可范围之内，不会对下一品种的质量造成影响，进而对其清洁规程进行评价及完善。
所以我们在选择时，A为生产所有品种中最难清洗的，即为格列苯脲片，B为所有品种中批重量最小，即允许上一品种残留量为最小值，故选择盐酸小糪碱片来制定最小残留量。
为了提高清洁程度，保证安全有效性，我们特在上批产品允许的最小残留量的基础上再缩小1000倍。
2.验证目的
通过对本设备的清洁验证，证实设备按其清洁标准操作规程操作能达到设备的清洗要求，证明设备清洁规程的可靠性及可操作性。
若达不到清洁要求，则对清洁规程进行修正。
3.范围
用于瓶包装生产线所有接触物料的所有设备。
4.职责
4.1生产部：
负责验证方案的起草及组织实施；
负责接受经批准验证方案的人员的指导；
负责会审验证方案和报告；
负责收集验证资料、数据。
4.2.质量部：
负责验证方案、报告的会审
负责检验方法验证、取样与检验以及环境监测；
负责验证文件的管理和保存。
4.3.工程部：
工程部负责配合其他部门保证设备的正常运转
4.4.验证委员会主任：
负责验证方案和报告的批准
5.清洁规程及原理
5.1清洁规程
文件名称
文件编号
BL100-II自动理瓶机清洁规程
H3015
BD-100-I电子计数灌装机清洁规程
H6008
BT80-A多工位联合包装机清洁规程
H6007
BF100-A贴标机清洁操作规程
H3018
其主要清洁步骤为：
5.1.1.用丝光毛巾蘸取饮用水擦抹各设备可拆卸或不可拆卸部件，至设备内外表面至光洁明亮。
5.1.2.用饮用水冲洗设备不可拆卸部件，可拆卸部位拆至清洁间清洗，再用纯化水擦洗，直至无可见残留物。
5.1.3.用纯化水冲洗个部件以及设备内外表面至设备表面光洁明亮。
5.1.4.清洁完成后，目测无异物，按照拆卸的逆向顺序将各部位安装调试，并用75%乙醇擦拭。
5.2.清洗验证的原理
在药品生产的每道工序完成后，对制药设备进行清洗是防止药品污染和交叉污染的必要手段。
产品生产后，总会残留若干原辅料和微生物。
微生物在适当的温湿度下以残留物中的有机物为营养大量繁殖，产生各种代谢物，从而大大增加残留物的复杂性和危害程度。
因此，必须通过清洗将这些污染源从药品生产的循环中除去。
设备的清洁程度，取决于残留物的性质、设备的结构、材质和清洗方法。
对于确定的设备，清洁效果取决于清洗的方法。
首先需要对生产设备进行详细考察，确定有代表性的、难清洁的部位作为取样点；计算设备接触物料的内表面积；根据产品的相关性质选定某种物质作为参照物确定清洁后允许的最大残留量为合格标准，验证中通过检验其含量确定设备的清洁程度。
5.2.1.参照物质和最难清洁物质：
一般药品都由活性成分和辅料组成。
这些物质的残留物都必须除去，通常采用的方法是在各组分中确定最难清洁的物质，并以此作为参照物。
相对于辅料而言，人们更关心活性成分的残留，因为它可能直接影响下批产品的质量、疗效和安全性。
本生产线中的格列苯脲片为较难清洗的品种，工艺处方中活性成分为格列苯脲，我们选其为清洗对象，下一生产品种为盐酸小糪碱片因批量最小且单剂量较大，选作参照物质。
5.2.2.清洗剂的选择：
清洗剂应能有效溶解残留物，不腐蚀设备，且本身易被清除。
按照人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）的残留溶剂指南，可见溶剂分为3个级别，对其使用和残留限度有明确的要求，为了保护环境，要求选用的清洁剂尽量无害或可被无害化处理，从环保、成本及清洁程度的考虑，我们选择以水为清洗剂。
5.2.3.最难清洁的部位和取样点：
根据设备的不同，尽量选择设备的死角或清洁剂不易接触的部位，把这些部位作为取样点，可以较全面的代表取样的准确性和可靠性。
具体的取样点应考虑设备的结构特点以及工艺特点去考虑。
5.2.4.残留物限度的确定：
目前企业界普遍接受的限度标准基于以下原则：
1.分析方法客观能达到的能力，如浓度限度—百万分之十（10×10-6）；
2.生物活性限度，如正常治疗剂量的千分之一；
3.以目检为依据的限度，如不得有可见的残留物。
（本项为半定量标准，是限度标准的补充）
本公司生产品种较多,采用2和3方法，将残留物生物活性限度控制在正常治疗剂量的千分之一.
5.2.5微生物污染控制标准：
微生物污染水平的制定应满足生产和质量控制的要求。
本车间洁净区的洁净度等级为30万级，一般规定棉签檫试中每棉签微生物计数不大于50CFU。
5.2.6.取样与检验：
考虑到车间剂型设备的特点，采用棉签按取样法。
检验按照已经验证的检测限方法进行检测。
因此本验证方案采用同步验证的方法，对接触药品的所有设备按照草拟的清洁规程进行了清洗，采用特定的标准对进行清洁规程进行验证。
6.验证相关文件
文件名称
文件编号
BL100-II自动理瓶机清洁规程
H3015
BD-100-I电子计数灌装机清洁规程
H6008
BT80-A多工位联合包装机清洁规程
H6007
BF100-A贴标机清洁操作规程
H3018
7.验证内容
采用再验证的方法，进行三批格列苯脲片的生产。
生产结束后按照拟定的清洁规程对设备进行清洁。
最终清洗的效果确认，可采用确定最难清洗的部位，根据设计的取样方法和检测方法进行测试，应小于规定的限度标准。
7.1确认设备中最难清洁部位：
设备清洁的关键部位为设备的边角，即最容易为固体残留物、液体沾污的地方。
本生产线设备的关键部位为：
筛片机的上盖、上筛、下筛、托盘、出料口等。
其中最难清洁部位为：
上盖、上筛、出料口。
7.2参照产品
7.2.1设备生产的一组产品
品名
活性成分水中溶解性能
批量（kg）
格列本脲片
不溶
213kg
藻酸双酯钠片
易溶
500kg
盐酸小檗碱片
微溶
213kg
7.2.2选择参照产品
最难清洗的产品就是水中溶解度最小的产品，所以参照产品是格列本脲片，在设备生产该产品结束后，进行清洁验证。
验证三次，每次取三个样。
7.2.3.最低日治疗剂量（MTDD）：
品名
活性成分
规格
日最小
服用剂量
制剂单位重量
（片/粒重）
日最大服用量（片/粒数）
水溶性
最小生产
批重量
氨咖黄敏胶囊
对乙酰
250mg
3粒
0.314g
6粒
略溶
318kg
咖啡因
15mg
热水易溶
人工牛黄
10mg
——
马来酸氯苯那敏
1mg
易溶
诺氟沙星胶囊
诺氟沙星
0.1g
6粒
0.215g
12粒
极微溶
221kg
硫酸庆大霉素碳酸铋胶囊
硫酸庆大
40mg
3粒
0.675g
9粒
易溶
336kg
碱式碳酸铋
600mg
不溶
盐酸雷尼替丁胶囊
盐酸雷尼替丁
0.15g（以雷尼替丁计）
2粒
0.237g
2粒
易容
236kg
安乃近片
安乃近
0.5g
3片
0.557g
6片
易溶
258kg
盐酸小檗碱片
盐酸小檗碱
100mg
1.5片
0.139g
9片
微溶
207kg
对乙酰氨基酚片
对乙酰氨基酚
0.5g
2片
0.554g
4片
略溶
257kg
藻酸双酯钠片
藻酸双酯钠
50mg
2片
0.074g
6片
易溶
500kg
其中：
格列本脲片规格：
2.5mg
服法用量：
口服。
开始2.5mg（1片），早餐前或早餐及午餐前个一次，轻症者1.25mg（半片），一日三次，三餐前服用，7日后递增，每日2.5mg（1片）。
一般用量为每日5-10mg（每日2-4片），最大用量每日不超过15mg（6片）。
7.2.4.计算设备接触面积
设备
接触面积（cm2）
BD-100-I电子计数灌装机
（约）12000
7.2.5残留物限度的计算《药品生产验证指南》（2003）：
生产批量：
本品种100万片
下一品种10万粒
允许的残留物总量：
上批最小日服剂量/1000×下批产品最小批量/下一品种最大日服剂量×25cm2
药物接触总面积×1000
=0.86μg/25cm2
棉签檫试的回收率经验证结果为87.2%
则每个棉签检出限度：
0.75μg/cm2
7.3微生物限度标准的确定：
可接受标准：
50CFU/棉签
7.4.取样方法及计划
7.4.1.取样方法
取样工具：
理化测定用脱脂药签；微生物限度测定用灭菌的脱脂药签。
取样溶剂：
理化测定用纯化水；微生物限度测定用灭菌生理盐水。
取样容器：
理化测定用具塞锥形瓶、烧杯；微生物限度测定用灭菌锥形瓶。
取样点：
灌装机上盖、上筛、出料口。
取样操作方法：
按“擦拭取样操作规程”进行擦拭取样。
取样示意图：
擦拭法
棉签擦拭取样示意图:
7.4.2.取样计划：
设备名称
取样点
生产批号
取样人
备注
BD-100-I电子计数灌装机
上盖、上筛、出料口
理化项目检测验证结果统计表
设备名称
取样点
测试结果
产品批号
测试结果
标准规定
结论
上盖
上筛
出料口
BD-100-I电子计数灌装机
测试人
日期：
年月日
复核人
日期：
年月日
微生物限度检测验证结果统计表
设备名称
取样点
测试结果
产品批号
测试结果
标准规定
结论
上盖
上筛
出料口
BD-100-I电子计数灌装机
测试人
日期：
年月日
复核人
日期：
年月日
7.5.测试方法：
7.5.1.理化检测测试方法：
7.5.1.1.仪器：
高效液相
7.5.1.2.测试方法：
将取回的样品打开，在278nm的波长处测定吸收度；另取格列苯脲对照品适量，加水溶解，并定量稀释成每1ml中含有12μg的溶液，同法计算吸收度，计算含量。
7.5.1.3.评价标准：
7.5.1.3.1.应无色无味，无其它可见杂质。
7.5.1.3.2.应小于残留物限度标准，小于1.4mg/㎝2
7.5.2.微生物限度检测：
7.3.1检验方法：
菌落计数法
7.3.2评价标准：
〈50CFU/棉签
8．验证的实施及验证结果的评价：
验证前由生产部负责对参与验证的人员进行指导。
组织连续生产三批格列本脲片，每批生产结束均按各自设备的清洁规程进行清洁，完成后按本验证方案进行验证，并做好记录。
9.偏差处理：
与测试方法或接受标准不符之处，或在实施方案的过程中观察到的异常之处都应记录在《偏差记录》内。
偏差记录
验证项目名称
瓶包装生产线设备清洁验证
验证项目编号
CV-015
偏差描述
发现者签字
日期
核查人签字
日期
整改方案
批准人签字
日期
整改结果评价
审评结论
部门审评人签字
审评日期
工程部：
生产部：
质量部：
10.变更控制：
验证过程中的清洗方法或测试方法若发生变更，都必须先申请变更，待评估批准后方可实施，必要时应重新验证，并记录在案，以保证产品质量。
11．验证结果评定及结论：
验证小组根据系统验证情况,作出相应评定及结论。
拟订正式的清洁操作规程及再验证周期报验证委员会审批。
并由验证委员会主任签发验证证书，在规定的期限内有效。
验证方案批准单
验证
项目名称
瓶包装生产线设备清洗验证
方案编号
CV-015
验证类别
□前验证□同步验证
□回顾性验证□再验证
起草人
起草日期
年月日
验证小组意见
签字人
签名
日期
生产部长
年月日
工程部长
年月日
质量部部长
年月日
验证委员会主任
年月日
验证过程记录
理化项目检测验证结果统计表
设备名称
取样点
测试结果
产品批号
测试结果
标准规定
结论
加料口
固定齿
活动齿
1
2
3
1
2
3
1
2
3
BD-100-I电子计数灌装机
与纯化水一致
与纯化水一致
与纯化水一致
测试人
日期：
年月日
复核人
日期：
年月日
备注：
1.性状；2.PH值；3.电导率。
微生物限度检测验证结果统计表
设备名称
取样点
测试结果
产品批号
测试结果（72小时）
标准规定
结论
加料口
固定齿
活动齿
1
2
均
1
2
均
1
2
均
BD-100-I电子计数灌装机
＜50CFU/棉签
＜50CFU/棉签
＜50CFU/棉签
测试人
日期：
年月日
复核人
日期：
年月日
备注：
1：
样品1；2：
样品2；均：
平均值。
验证报告
验证
项目名称
瓶包装生产线设备清洁验证
验证项目编号
CV-015
验证项目类别
□前验证□同步验证□回顾性验证□再验证
起草人
起草日期
年月日
审核人
审核日期
年月日
批准人
批准日期
年月日
1.概述
为保证设备清洗后能达到规定的清洁效果，避免设备残留物对产品形成污染，根据该车间各种设备的特点以及产品的性质特点制定了该设备的清洁规程，为了验证按照制定的清洁规程操作能达到设定的标准要求，制定了“瓶包装生产线设备清洁验证方案”，根据批准的验证方案，由生产部验证小组于年月日至___月__日进行了该设备的清洁验证。
2．验证评价：
通过对、、三批格列本脲片生产后，按照制定的清洗规程清洗，对设备表面采用棉签擦试取样检测,化学残留指标和微生物限量指标均符合规定的标准，经对清洁过程和检测数据的分析，认为制定的清洁方法有效可靠，清洁规程具有指导性，故在以后生产中要严格按照批准的清洁规程执行。
并在以后每两年对每个设备取样二次进行检测评估。
在下列情况下需要再验证：
●清洁方法的改变；
●清洁剂的更换；
●产品或产品批量的改变，指是有更难清洁的产品或可接受限度的改变；
●设备及其构型有重大的变更，导致表面积变更。
验证报告批准证书
经验证委员会对瓶包装生产线设备清洁验证项目的综合评价，该验证项目达到了验证目的，准予按报告指标进行控制投入使用，该证书有效期至_____年___月___日。
大连奇运生制药有限公司验证委员会
主任：
发证日期：
年月日
升级会员 