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冷球蛋白血症肾脏损害

冷球蛋白血症的肾脏损害

冷球蛋白是一种含有类风湿因子（RF）和单克隆或多克隆的免疫球蛋白，由B淋巴细胞增殖所致，在低温时沉淀的免疫复合物，冷球蛋白血症是由于冷球蛋白沉积于血管内皮，导致皮肤、肾脏、周围神经等病变，产生皮肤血管炎、肾小球肾炎和神经系统症状等主要累及中小动脉的系统性血管炎。

冷球蛋白血症导致的肾脏损害常见的是膜增生性肾小球肾炎（MPGN）［1］.多种疾病如淋巴组织增生性疾病、感染和自身免疫疾病等可以出现冷球蛋白血症，丙型肝炎病毒（HCV）感染是导致混合性冷球蛋白血症（mixedcryoglobulinemia,MC）的常见原因，既往对HCV感染相关的MC主要是清除病毒血症，近年的研究表明针对B细胞的治疗也是有效手段之一。

尽管HCV感染导致冷球蛋白形成和肾脏损害的机制仍然不明确，但近年来的研究有了长足的进步，本文着重综述HCV感染相关冷球蛋白血症及其肾脏损害的发生机制及治疗的研究进展。

冷球蛋白的性质及分类

冷球蛋白是在低温（0~4℃）沉淀，复温至37℃时再溶解的免疫球蛋白或免疫复合物，检测时在37℃取20ml血样在4℃低温放置7d，通过冷沉比容方法测定离心沉淀物量，通过免疫固定电泳分型，根据免疫化学成分冷球蛋白分为三型：

Ⅰ型是单克隆冷球蛋白，Ⅱ型和Ⅲ型是混合性冷球蛋白（表1）。

血清中Ⅰ型和Ⅱ型冷球蛋白的含量高，常大于5mg∕ml,Ⅲ型冷球蛋白的含量较低，常小于1mg∕ml。

应用敏感的免疫印迹或聚丙烯酰胺凝胶电泳法，可以检测出部分Ⅱ型冷球蛋白含有特殊的寡克隆IgM或多克隆和单克隆混合IgM［2］，称为Ⅱ-Ⅲ型混合性冷球蛋白，为Ⅲ型与Ⅱ型冷球蛋白的中间状态。

MC患者的肝脏和骨髓中增殖的寡克隆B细胞中可检测出这型冷球蛋白［2］。

其中2∕3的Ⅱ型或Ⅱ-Ⅲ或MC的RF为单克隆IgM-RF。

小鼠的冷球蛋白主要是IgC3型［3］，部分原因是由于可变区存在阳离子残基，IgC3的清除，抑制其产生冷沉淀［4、5］.虽然人类Ⅰ型冷球蛋白血症和HCV相关MC也以IgC3型占相对优势［6］，但影响人类冷球蛋白形成的结构特征仍不清楚。

表1冷球蛋白血症的分类及病因

类型组成发病率病因

Ⅰ型单克隆IgG、IgA,IgM10%~15%多发性骨髓瘤、华氏巨球

白血病（慢淋）、非何杰金淋巴瘤等淋巴增生性疾病

Ⅱ型单克隆IgM-RF（或IgG,IgA）50%~60%感染（主要是HCV感染），与多克隆Ig（主要是IgG）结合自身免疫或淋巴增生性

（混合性）（或IgC、IgA）疾病，“原发性”少见

Ⅱ-Ⅲ型寡克隆IgM-RF或多克隆

（混合性）和单克隆混合的IgM

Ⅲ型多克隆Ig与多克隆Ig-RF30%~40%感染（主要是HCV感染）

（混合性）（主要是IgM）结合自身免疫性疾病多见，“原发性”少见

冷球蛋白血症的病因及发生机制

冷球蛋白血症主要见于三类疾病（表1）：

（1）肿瘤，如多发性骨髓瘤，华氏巨球蛋白血症、慢性淋巴细胞白血病、非何杰金淋巴瘤，产生单克隆冷球蛋白；

（2）自身免疫性疾病：

如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、干燥综合征和其它自身免疫性疾病；（3）包括病毒（如HBV、HCV、EB病毒，柯萨奇B病毒和HIV）、细菌（如链球菌、梅毒螺旋体、结核分枝杆菌）和寄生虫（如克氏锥虫、疟原虫）［7、8］，以HCV感染多见，大多数感染产生是一过性的RF，可以促进免疫复合物的清除和抗原的呈递。

HCV感染、HCV相关肾损害与冷球蛋白血症

MC与HCV感染密切相关，流行病学研究证实，20%~56%的HCV感染者存在Ⅱ型冷球蛋白血症，约86%的意大利冷球蛋白血症患者体内可检测出HCV-RNA。

影响HCV感染者产生冷球蛋白血症的因素包括地理位置［9］（欧洲南部60%的HCV感染者存在冷球蛋白血症），病程（冷球蛋白血症是HCV感染的后期表现。

其感染HCV的病程是不伴冷球蛋白血症的2倍）、肝病严重程度（MC者进展至肝硬化的风险是不伴冷球蛋白血症的4.87倍）和冷球蛋白的检测方法。

在HCV和HBV感染较低的地区，非HCV或HBV相关的Ⅱ型冷球蛋白血症（即“原发性”冷球蛋白血症）相对多见［10］.

HCV相关肾脏损害最常见的是伴MC的MPGN，占80%，其次是不冷球蛋白血症的MPGN。

70%~90%伴Ⅱ型MC的MPGN存在HCV感染。

约10%~27%冷球蛋白血症者有肾脏损害的临床症状［11］，但近来的研究提示HCV相关肾级织有免疫复合物沉积或肾小球肾炎无临床症状的更多，HCV相关肝衰竭患者接受肝移植同时肾活检发现，25%~30%患者虽然临床无症状，但存在免疫复合物介导的肾小球肾炎，最常见的病理类型是MPGN［12］.日本也曾报道在188例HCV肝硬化尸检者中发现54.8%存在肾小球内免疫复合物沉积，但死前仅12.2%有肾小球肾炎的临床症状。

HCV感染冷球蛋白血症产生的机制HCV相关的MC的形成经历三个重要的阶段：

（1）慢性HCV感染;

（2）B淋巴细胞克隆增殖：

（3）免疫复合物介导的血管炎，慢性HCV感染通过多种病毒蛋白与B淋巴细胞表面抗体结合持续刺激，导致B淋巴细胞的克隆增殖，产生IgM-RF是形成MC的关键。

RF产生的固有性免疫（innateimmunity）模型

最近建立的RF产生的固有性免疫小鼠模型见图1.固有性免疫既产生抗体形成免疫复合物或冷球蛋白沉积，又促进沉积局部的炎症反应。

Toll样受体（Tolllikereceptors,TLRs）是固有性免疫受体家族中和重要成员，具有诱导免疫应答和调节炎症反应的作用，在感染和自身免疫疾病时，B细胞与包含外源性（如HCV）或内源性（如染色质或RNA）核苷酸的IgG抗原免疫复合物结合，在表面IgM、TLR9和下游衔接TLRS的信号分子如骨髓分化因子88参与下，这些免疫复合物刺激B细胞抗原受体和TLRs,促进浆细胞增殖分化产生RF［13、14］.研究显示，糖基化终末产物的受体可与TLR9协同识别坏死细胞释放的高迁移率族（highmobilitygroupbox）染色体蛋白1-DNA复合物［15］.在感染时，IgG免疫复合物包含有微生物核苷酸，其已在HCV感染中得到证实，在热杀灭细菌超免疫的兔模型证实微生物能诱导RF产生［16］.因此，在感染和自身免疫疾病过程中产生的某些抗原包含内源性或外源性（如病毒）核苷酸，或其它TLRs激动剂的免疫复合物，促进自体反应B细胞增殖［13、14、17］，产生RF和冷球蛋白血症，但仍需进一步的研究明确固有性免疫在RF产生和冷球蛋白血症发病机制中的作用，及针对这类疾病治疗的新靶点和措施。

HCV为TLLs激动剂，HCV是单链RNA病毒，其一个基因组可能是TLR7或TLR8的配体，TLR7多态性与进展性肝纤维化和慢性HCV感染有关已被证实，提示TLR7是人类对HCV感染的固有性免疫反应的成分［19］.除了TLR7外，HCV核心和NS3蛋白可通过TLR2激活巨噬细胞［20］因此，在人类HCV慢性持续性感染过程中，通过协同刺激抗原受体和TLRs，包含HCV的免疫复合物可以促进RF产生.

HCV活化B细胞产生RFHCV感染肝细胞表达CD81，包膜蛋白E2可与CD81相互作用，CD81A也表达于B淋巴细胞，F2-CD81相互作用促进淋巴细胞增殖［21］.除了与CD81结合外，HCVE2蛋白也是抗体应答反应的靶点。

有研究显示，HCVE2蛋白并发淋巴瘤的患者产生的单克隆免疫球蛋白可与E2结合，提示E2蛋白可能也刺激B细胞抗原受体［22］，某些HCV感染并发非Hodgkin淋巴瘤患者样，抗HCV-NS3抗体也被证实具有RF活性［23］，因此持续HCV感染可通过抗原受体，CD81刺激B淋巴细胞增殖和分化，促进RF产生。

冷球蛋白血症性肾小球肾炎

冷球蛋白血症肾脏损害的临床表现及病理特征

Ⅱ型冷球蛋白血症并发肾脏损害者多见，约1∕3的冷球蛋白血症并发肾脏损害（表2）肾脏损害的临床表现多样，可表现为尿检异常，肾病范围的蛋白尿（约20%）、镜下血尿或肉眼血尿，20%~30%的患者伴有不同程度的肾功能减退，甚至表现为急进性肾炎综合征，约半数的患者会出现较严重的高血压，病理改变以Ⅰ型膜增生性病变最常见，MC典型的肾脏组织学特征为肾小球毛细血管袢内见冷球蛋白组成的“栓子”，常伴单核细胞和中性粒细胞浸润（图1图2），内皮下见大量沉积物，可占据整个肾小球毛细血管袢（图3），HE染色时为嗜伊红性，PAS呈阳性，Masson三色染色为红色，非嗜银，刚果红染色阴性［24］.约30%可伴中小动脉病变，包括坏死性血管炎。

内皮下沉积物等，免疫荧光可见肾小球毛细血管袢沉积物的成分与冷球蛋白的组成相一致，通常是IgM、IgG,可伴补体C3、C4、C1q及纤维素，IgM较少沉积于肾小球毛细血管袢，且IgM常伴k轻链的沉积，电镜观察内皮下可见大量电子致密物，有时凸向管腔，形成毛细血管袢腔内栓子，常呈直径约30nm的管状结构，或呈束状曲线样，横切面则呈轮状改变，毛细血管内出现含有大吞噬性溶酶体的单核细胞。

冷球蛋白血症是一种系统性小血管炎，常合并肾外多系统的损害，典型的三联症为皮肤紫癜，乏力，关节炎，还可导致慢性肝损害，周围神经病变、间质性肺炎，内分泌紊乱和弥漫性血管炎，淋巴组织和肝组织的恶性肿瘤少见，对250例MC的临床特征分析见表2［2］.实验室检查可以出现HCV抗体、HCV-RNA阴性，约70%的患者谷丙转氨酶升高，16%~70%的RF阳性，血清补体C4、C1q明显降低，或伴有C3下降及冷球蛋白不同水平的升高，冷球蛋白血症患者的预后差，肾脏损害是冷球蛋白血症严重的并发症，约10%的患者最终需透析治疗，但影响预后的主要是心血管疾病和感染［25、26］，约29%~62%的患者死于心血管事件，其次是感染（10%~21%）、肝功能衰竭（19%）、肿瘤（3%）。

图1肾小球弥漫内皮细胞增生，袢腔内浸润细胞[过碘酸雪夫染色（PAS），×400]

图2肾小球毛细血管内皮下嗜复红物，袢内血栓（PASM-Masson，×400）

图3内皮下区域增宽、疏松，见高密度的电子致密物呈小团块状或不连续性分布（电镜）

表2混合性冷球蛋白血症的临床特征

临床特征发生率

皮肤紫癜98%

乏力98%

关节痛91%

周围神经病变81%

肝脏损害73%

雷诺现象32%

干燥综合征51%

肾脏损害31%

非何杰金B细胞淋巴瘤11%

非侵蚀性关节炎8%

肝细胞癌3%

Ⅱ/Ⅲ冷球蛋白血症2/1

补体C3（mg/dl）（参考值60~130mg/dl）93±30

补体C3（mg/dl）（参考值20~55mg/dl）10±12

抗核抗体30%

抗线粒体抗体9%

抗平滑肌抗体18%

HCV-Ab或HCV-RNA92%

HBsb32%

HBsb1%

冷球蛋白血症性肾脏损害的机制

TLRs的作用，固有性免疫的激活促进肾脏损伤的进展，TLRs其中具有重要的作用，包含RF、免疫球蛋白，抗原、TLRs激动剂和补体复合物的冷球蛋白可促进沉积部位的炎症反应［27］.白细胞和肾内固有细胞通过受体识别这些成分，从而影响冷球蛋白血症性肾脏损害的进展，TLRs表达于免疫细胞及部分非免疫细胞，识别病原体，诱导免疫应答，TLR3表达人类树突状细胞，成纤维细胞和间质上皮细胞，发挥抗病毒的固有性免疫作用，TLR3还表达于非免疫器官包括肾组织细胞，尤其是系膜细胞，生理情况下，TLR3在清除肾小球系膜区的病毒RNA具有重要的作用，最近一项研究显示，HCV相关肾小球肾炎患者的肾小球系膜细胞表达TLR3增加，提示包含病毒RNA的免疫复合物可激活系膜细胞表达TLR3，促进肾小球炎症反应，导致系膜细胞凋亡［28］.在冷球蛋白血症性肾小球肾炎小鼠模型，肾小球表达的TLR4及其内源性配体，纤维连接蛋白均上凋，形成内部正反馈，放大炎症反应［29］.基于冷球蛋白血症性MPGN、TLR4表达水平上调，对胸腺间质淋巴细胞生成素（thymicstromallymphopoietin,TSLP）转基因小鼠模型的研究显示足细胞也表达TLR4进一步体外培养显示足细胞表达TLR4上调，募集和活化单核白细胞，释放细胞因子，这可能在冷球蛋白血症性MPGN特征性的肾小球损伤起重要作用。

为什么仅某些冷球蛋白复合物沉积于肾脏？

已经清楚促进包含冷球蛋白在内的免疫复合物沉积于肾脏的因素有血素有血流动力学，与活化补体成分如C1q结合的能力，与肾小球基膜成分如纤维连接蛋白或与肾小球内皮细胞表面结合的能力，但这些因素的特异性尚有待进一步明确［30］.

从动物模型得到的启示

TSLP转基因小鼠是第一个可复制的MC和MPGN的动物模型［31］，对其研究的比较深入，TSLP是由140个氨基酸组成的蛋白质，与TSLP受体和IL-7受体ａ链复合物共同表达于单核细胞，树突状细胞和T细胞，它们相互作用促进B淋巴细胞增殖和分化，在不同启动因子调控下的TSLP转基因小鼠，可产生冷球蛋白血症，有多器官损害的表现，肾脏损害与人类MPGN非常类似。

TSLP诱导冷球蛋白产生的机制仍不清楚，研究显示，过表达TSLP干扰了B细胞内环境的稳定，导致了早期成熟阶段的B细胞增加，并证实TSLP的效应不信赖任何辅助和调节T细胞活性［32］，在对辅助T细胞受体基因修饰，T细胞“敲除”，也可出现TSLP转基因小鼠典型的B细胞改变，TSLP转基因模型肾脏损伤的研究显示，受损肾小球2种丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族成员，蛋白酶连结素1和纤维蛋白酶原激活剂（PAI-1）表达上调［33］.这2种丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族成员通过抑制凝血酶，血浆和组织纤维蛋质产生和凝血，进一步研究显示从TSLP小鼠获得的包含致病性冷球蛋白的免疫复合物，在体外可以特异生长因子B1表达，而对组织IgC不具有这种效应，可直接导致肾小球损伤的介质释放，使冷球蛋白在肾小球沉积。

其它冷球蛋白诱导肾小球肾炎模型的研究

应用补体成分C1q、C3、C4、C5、CD59a和B因子缺陷的小鼠，输IgC冷球蛋白给小鼠，检测肾小球急性损伤早期补体级联促炎症反应的成分，发现冷球蛋白在肾组织沉积导致中性粒细胞的浸润信赖于C5a［34］.但干扰补体级联反应，包括减少C5和其它补体级反应终产物的产生，并不能减轻TSLP模型小鼠的肾脏病变，因此，补体作为促炎症反应的介质在冷球蛋白血症相关性MPGN发病中的作用仍需进一步研究［35］

现有研究提高了对MPGN冷球蛋白血症病理生理的认识，但尚未寻找到对患者有益的新的治疗靶点，最近研究显示酷氨酸激酶受体抑制剂imatinib能显著抑制TSLP转基因小鼠的冷球蛋白血症，减轻冷球蛋白血症的肾脏损伤及其它系统症状［36］，但其机制尚不明确，细胞计量术研究提示imatinib的作用可能与抑制骨髓B细胞发育有关［37］.酪氨酸激酶受体蛋白作为冷球蛋白的介质和潜在的治疗靶点，其抑制剂制剂值得进一步研究。

HCV相关冷球蛋白血症性肾脏损害的治疗

针对HCV相关冷球蛋白血症发生的不同阶段分别给予干预措施

直接清除病毒感染对有慢性活动性肝炎的患者，清除病毒血症是首要的，推荐长效干扰素pegylated（pegy-INF）联合利巴韦林（Riba）,持续病毒应答（sustainedvirologicresponse,SVP）率达53%~71%［43、44］，但其远期效果尚不明确，同时需建立更好的评价治疗效果的指标（如HCV基因型、宿主HLA等位基因）值得期待的是，随着分子生物学的快速发展，以重组HCV蛋白疫苗为基础的治疗可能控制病毒感染［45］.需要强调的是对存在危及生命的快速进展性并发症（如肾小球肾炎，感觉运动神经病变，广泛的血管炎）无论HCV是否活动，都应采用血浆置换联合大剂量激素和CTX（或利妥昔单抗RTX）,对无症状的患者应注意监测。

抗B淋巴细胞增殖RTX直接针对B淋巴细胞特异的CD20抗原，越来越多的报道显示抗B细胞的治疗改善了冷球蛋白血症包括MPGN患者的临床症状。

62.5%的难治性冷球蛋白血症患者能达到完全缓解，对中重度肝外症状表现的（如肾小球肾炎、感觉运动神经病变，皮肤血管炎）推荐先给予RTX治疗［46、47］.但目前报道RTX治疗HCV相关冷球蛋白血症的病例数少，缺乏冷球蛋白血症肾脏损害的前瞻性对照临床试验来严格的评价和比较不同治疗方案的优劣。

特别缺乏RTX并发症的资料，如是否可能加重HCV相关冷球蛋白血症患者的病毒血症及B淋巴细胞减少后感染的并发率。

抗血管炎治疗对轻中度血管炎病变，可单用激素，对重度的病变建议采用血浆置换联合大剂量激素和CTX（或RTX）.血浆置换可显著清除循环中的免疫复合物，特别是冷球蛋白，及炎症介质和毒素，尤其是在合并严重的并发症如活动性MPGN更应首选血浆置换，后给予大剂量激素和CTX（或RTX）防止病情的反复［48-50］.但是不主张长期使用激素或免疫抑制剂，在有效控制血管炎活动后，主要是抗病毒治疗。

图4混合性冷球蛋白血症治疗的靶点

HCV：

丙肝病毒；pegy-INF：

长效干扰素；pegylated：

利巴韦林；

CTX：

环磷酰胺；BTX：

利妥昔单抗；RF：

类风湿因子

图5根据混合性冷球蛋白血症的活动性/严重性的治疗

HCV：

丙肝病毒；MC：

混合性冷球蛋白血症；pegy-IFN：

长效干扰素pegyated；Riba：

利巴韦林；CTX：

环磷酰胺；RTX：

抗CD20单抗（利妥昔单抗）；PE：

血浆置换；P：

皮质激素

HCV相关冷球蛋白血症并发肾脏损害时推荐根据尿蛋白水平和肾功能减退程度选择给药方案［51、54］（表3）.对中量蛋白尿及肾功能损害进展缓慢的，建议12个月的长效干扰素（pegy-IFN）联合Riba抗病毒治疗，肾功能不全时应减少pegy-IFN的剂量，在GFR﹤50ml/min·1.73m2时，不推荐使用Riba,以避免Riba导致的溶血性贫血，若在CKD3~5期患者使用Riba，应减少剂量，密切监测血红蛋白量，并应用大剂量的重组红细胞生成素（EPO）及补充铁剂［55］.对肾病范围蛋白尿及合并快速进展性肾功能减退时，血浆置换联合大剂量激素和CTX（或RTX）是一线治疗，在病情活动控制后，再进行第二阶段的抗病毒治疗。

治疗HCV肝病的不同方案已在广泛应用，针对肾脏病的给药方案主要是根据治疗肝病的经验，仍需要更深入的研究以建立肾脏受累患者的最佳治疗方案。

表3丙型肝炎病毒相关冷球蛋白血症肾脏损害的治疗

尿蛋白水平和肾功能减退程度治疗措施

中量蛋白尿和（或）肾功能抗病毒治疗（pegy-IFN+Riba,疗程12月）

GFR﹥50ml/min.1.73m2

（1）pegy-IFNpegy-IFN-a-2a180ug/周皮下注射（肌酑清除率下降时调整为135ug/w）或pegy-IFN-a-2b1.5ug/kg•周皮下注射（肌酐清除率下降时调整为1.0ug/kg•周）

（2）Riba10-15mg/kg.口服

（3）EPO皮下注射，根据血Hb水平调整剂量

中量蛋白尿和（或）肾功能抗病毒治疗（pegy-IFN+Riba，疗程12月）

GFR﹤50ml/min.1.73m2不推荐使用Riba，或在密切监测以下使用：

（1）小剂量的Riba，200mg/d或200-400mg*3/周

（2）每周监测血Hb水平

（3）大剂量EPO皮下注射，20000或40000IU/周

肾病范围蛋白尿和（或）快速进展第1阶段：

性肾功能减退

（1）血浆置换3/周，疗程2-3周

（2）MP冲击（0.5~1.0g/d，连续3d）+口服激素（0.5mg/d逐渐减量到0.1~0.2mg/d，疗程4~6月）

（3）口服CTX（1~2mg/kg•d，疗程2~4月）或RTX，iv，375mg/m2•周，疗程4周

第2阶段：

血管炎活动控制后，抗病毒治疗（同上）

GFR：

肾小球滤过率；pegy-IFN：

长效干扰素pegylated；Riba：

利巴韦林；CTX：

环磷酰胺；RTX：

抗CD20单抗（利妥昔单抗）；EPO：

促红细胞生成素；PE：

血浆置换；MP：

甲强龙；Hb：

血红蛋白

结论：

对冷球蛋白血症的发病机制，流行病学和治疗仍有许多问题未能解决，如冷球蛋白如何沉积于肾脏，某些免疫球蛋白和免疫球蛋白复合物在低温下沉淀的物理化学特性是什么，为什么仅部分HCV感染出现冷球蛋白血症，为什么HCV相关的冷球蛋白血症出现在感染后期，是什么促进冷球蛋白血症的产生和发展，为什么某些冷球蛋白更具致病性，这些问题有待进一步的研究来回答。

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