第六章药物研究与开发的管理.docx
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第六章药物研究与开发的管理
第六章 药物研究与开发的管理
药物研究与开发管理的目的是加强对药品从研究开发到上市成为药品的研制过程的监督管理，保证药品的试验资料真实、规范，程序合法，质量合格。
药品研究与开发工作是药事管理的一项重要内容，是药学生应该掌握或者熟悉的重要知识和基本能力。
本章将介绍药物研究开发的基本概况，新药及药品注册的定义、分类和药品的命名，药物的上市前研究，新药的申报与审批等管理规定与要求。
第一节 药物研究开发的现状、未来趋势及立法管理
一、药物研究开发的意义及特点
（一）药物研究开发的意义
新药代表着制药工业的科研和生产技术水平。
新药的发展直接影响着防病治病的质量和进程。
一种有效的好的新药诞生，不仅标志着国家制药工业的发展水平，而且能从根本上改变某种疾病的治疗状况。
如：
1935年磺胺药的问世，大大提高了化学治疗水平；1940年青霉素的应用，改变了细菌严重感染疾病的治疗进程；1944年以后，链霉素、对氨基水杨酸、异烟肼的相继发现，开始了结核病治疗的新时期；消毒药、麻醉药的发现，改变了外科手术的整体面貌等等，这一切都和新药紧紧相连。
可以说，新药是人们防病治病、康复保健药品中最具活力的部分，是企业求得生存和发展的必备条件。
因此，新药的研究开发十分重要，世界各国制药企业都在花费大量的人力、物力、财力，积极争相研究开发新药。
（二）新药研究开发的特点
近半个世纪以来，由于人们对在细胞分子水平上的生命现象的无知，新药的研究开发办法大多是基于经验、机遇和运气。
虽然靠这种传统的方法发现了大量的治疗药物，但它的不可预见性和盲目性以及人、财、物的巨大浪费愈来愈突出。
加之发现新药的成功率越来越低，要从大量的化合物中才能筛选出一个药物：
20世纪50年代400～500:
1，60年代5000:
1，80年代8,000～10,000:
1；现在要创制一个具有独特疗效、不良反应小的药物很困难，周期很长，耗资也极高。
在美国，每天有超过7万名科学家在新药研发公司的实验室里辛勤劳作。
为了研制出能够令人类战胜疾病保持健康的新药，他们不惜花费长达数十年的时间与精力。
长期以来，这些科学家从事着科学发现最前沿的工作，并使美国新药研发科技水平处于世界领先地位。
美国制药工业是拥有最多科学家的行业之一，整个行业的兴衰成败在很大程度上依赖于这些学者在研究领域的突破能力，从构想一种新的治疗手段到实验性产品最终获得FDA批准，制药公司平均耗费10～15年的时间和8亿美元的资金。
所以说新药的研究开发是一项难度高、耗资多、周期长、风险大的高技术事业。
但同时新药研究开发也是一项利润极高、经济效益和社会效益最明显的事业。
一旦新药研究开发成功，除了给人们的防病治病、生命延续带来新的生机和活力，同时也将给企业带来相当可观的经济效益，促进药学事业的不断进步和发展。
二、药物研究开发的现状
新药的研究开发是药业界乃至全社会关注的焦点。
由于受到技术水平低下、投资风险意识淡漠、政策对高新技术保护不足等等因素影响，造成我国一直在走以仿制为主的药品研发之路。
建国以来，我国发展新药的口号是以仿为主、仿创结合。
真正由我国自己创制的全新结构的药物较少。
1996～2001年我国批准的化学药品3870个，其中一类新药104个。
如果把一类化学药品作为创新药物，则创新药物仅占2.69%，而仿制药物占97.31%。
三、药物研究开发的未来趋势
创新药物的研究与开发是一项复杂的系统工程，它涉及化学合成、药物设计、制药工艺学、药理学、毒理学、药代动力学、药剂学、临床医学等多个学科，要经过药物设计、药理筛选、药理评价、临床研究、质量控制、生产上市等多个步骤的工作。
21世纪药物研究开发必须完成由仿制向创制的战略转移。
21世纪是质量的世纪，药物更安全、更有效的要求需要我们有更高的研究开发水平和质量，要求我们的研究规范化能与国际标准相一致。
（一）药物研究开发的重点
根据医药发展的实际，在21世纪10～20年内中国新药研究开发的重点应该是心脑血管药物，老年人用药，手性对映体药物，生物技术药物和天然药物。
1.心脑血管药物的研究
以高血压、冠心病和脑猝死为代表的心脑血管病是危害人民健康的严重疾病，在世界上研究治疗心脑血管疾病的药物一直为人们所重视，过去的20多年有了很大的发展，占有极重要的位置。
心脑血管药物品种在世界17大类药物中一直名列前茅，在世界医药市场上，心脑血管药物名列首位。
随着我国经济的发展，人民生活水平的提高，人口的老龄化，对心脑血管药物的需求将会增加，因此，应结合我国国情积极研究开发新的心脑血管药物。
2.老年人用药的研究
老龄化是我国面临的现实问题，值得我国药学研究人员重视。
老年人由于衰老过程的发展，其生理功能、内分泌功能的变化是其对药物需求不同于一般人的基础，要根据老年人的生理变化研制开发适合老年人使用的新药。
3.手性对映体药物的研究
近十几年来，手性对映体药物的研究开发引起了人们的极大兴趣，已成为医药工业研究的新领域。
促使其发展的原因有：
①手性合成、手性拆分分离技术的进展，对大多数手性药物可廉价地获得；②对映体药物与消旋体相比具有疗效优、副作用小、安全性大的特点，对发挥药物的临床疗效有益；③许多发达国家对手性药物的研究开发有了法规，如美国、英国、瑞士、瑞典等国都有手性药物方面的管理办法，它有利于手性对映体药物的研究开发。
4.生物技术药物的研究
现代生物技术的发展为新药的研究开发提供了基础，在今后的一二十年中从生物技术途径制备药物仍是热门，其中遗传工程技术、细胞工程技术、微生物发酵技术用于新药研究在国外已获得较大进展，我国有待于研究开发。
5.天然药物的研究
围绕全球从中药中研究开发新药热点的兴起，以及我国中药走向世界面临的困境，中药的研究、开发和发展面临新的挑战。
中药是我国的国宝，它是我国劳动人民几千年与疾病作斗争的产物，也为我们研究开发新药提供了重要途径。
从天然药物开发新药已成为世界医药学研究的热点之一。
全世界中草药及其制剂的销售量每年以10%的速度增长。
中国中药在国际传统药物市场中面临严重的挑战。
（二）药物研究开发的途径
世界上新药研究开发的途径归纳起来主要有以下五种：
1.创制新颖的化学结构模型
在最新的医学理论的指导下，根据现代新药设计的原理，并应用构效关系、分析方法和计算机辅助药物设计合成一批新的化合物，从中筛选具有预期活性的先导化合物，然后进行结构最优化修饰，最后找出并开发成为一个突破性新的化学结构药物。
2.生物技术药品的研究开发
应用基因重组、细胞融合、细胞培养技术，生产在人体内仅仅微量存在，但具有高度活性的内源性物质作为治疗药物。
3.天然药物的研究开发
从天然产物中提取有效成分，或将有效成分进行结构修饰，最终成为药物。
4.靶向药物的研究开发
定向设计各种靶向分子，如：
阿霉素脂质体等。
5.模仿性（Me-too）新药的研究开发
在不侵犯别人专利的情况下，对新出现的、很成功的突破性新药或者其他途径（包括Me-too）研究开发出来的新药进行分子改造，寻找作用机制相同或相似，并在治疗上具有某些特点的新药。
所谓新药的模仿性创新（Me-too）是指利用已知药物的作用机理和构效关系的研究成果，在分析已知药物的化学结构基础上，设计合成该药物的衍生物、结构类似物和结构相关化合物，并通过系统的药理学研究，以产生新药为目的的一种新药研究与开发方式，且所产生的新药与已知药物相比，具有活性高或活性相似等特点。
（三）药物研究开发的思考与建议
1.加大新药研究经费的投入，缓解我国新药研究开发经费严重不足的现状
提高新药研究开发投资强度，改善经费管理是新药研究开发迅速发展的重要环节。
我国虽然设立了新药研究基金、自然科学基金和“863”、“973”计划等项目，但总的资金投入数量与发达国家相比小得多，总投入和每个新药的研制费用都不及美国的1/1000。
因此，国家应逐步增加新药研究开发经费的投入。
2.完善体制，逐步使大中型企业转移到以创新研究为基础的轨道上来
制药企业特别是大型制药企业是医药创新的主要力量之一，是研究开发的新药成果形成商品生产和产生社会效益即转化为生产力的主要基地；就未来发展而言，制药企业搞新药研究开发大有作为，应该是新药研究开发的主力军，发挥主导作用。
国际上，大型制药公司一般是拿出销售额的15%用于新药开发，开发一个新药大约耗资8～10亿美元或更多，而我国现阶段的研究单位或企业都很难独立完成创新药物研究开发的全过程。
对此，国家应从立法角度，促使企业尽快转轨变型，下决心走创新之路，使制药企业成为新药技术研究开发的主体。
3.大力加强我国新药基地建设
在创新药物的研制过程中，大量合成的有机化合物和分离得到的天然产物有效成分，在有效的药理模型上进行随机筛选，从而发现具有进一步开发价值的化合物，称之为先导化合物（leadcompounds）。
发现具有生物活性的先导化合物是全部研究工作的基础。
化合物活性筛选是创新药物研究的起点和具有决定意义的阶段，但这方面是薄弱环节。
多年来我国医药工业一直以仿制国外产品为主，新药筛选基础薄弱，技术落后，缺乏立足国内自主筛选新药的组织与机构。
筛选工作的落后状况已成为制约我国新药研究的“瓶颈”。
四、药物的管理立法
（一）药物管理立法的意义
在新药的研究开发过程中,如何保证新药的质量是核心问题。
20世纪初在漫长的医药发展历史上，人们付出了十分痛苦的代价，在此回顾历史上严重的药害事件（见表6-1），以教育后人在新药研制过程中引以为戒，更加理解对新药研究开发必须进行严格立法管理的重大意义。
表6—1 世界上重大的药害事件
序号
时间
国家或地区
药品名称
用途
引起的疾病及后果
1
1922～1934
欧洲、美国
氨基比林
Aminopyrine
退热
粒细胞缺乏症。
美国死亡1,981人；欧洲死亡200余人
2
1935～1937
美国
二硝基酚
Dinifrophenol
减肥
白内障，骨髓抑制死亡177人
3
1937～1938
美国
磺胺酏剂
ElixirSulfanlamide
消炎
尿毒症，肾功能衰竭，中毒358人；死亡107人
4
1900～1940
欧洲、美国
蛋白银
Argentoprotienum
尿道杀菌
银质沉淀，死亡100人以上
5
1939～1948
英威尔士
甘汞
Calomel
泻剂、驱虫
肢端疼痛病，儿童死亡585人
6
1939～1950
美国
黄体酮
Progesterone
先兆流产
女婴外生殖器男性化600余人
7
1953～
欧洲、美国
非那西丁
Phenacetin
止痛退热
肾损害，肾功能衰竭2,000余人
8
1954～1950
法国
二碘二乙基锡
Stalinon
疮肿，葡萄球菌感染
神经毒，视力失明，中毒性脑炎，中毒270人
9
1959～1962
美国
三苯乙醇
Triparanol
降低胆固醇
白内障，乳房增大，阳痿、脱发1,000余人
10
1950～1962
欧洲
反应停
Thalidomide
安眠，妊娠呕吐
畸胎，多发性神经炎12,000人
11
1960～1966
澳大利亚、英国
异丙基肾上腺素气雾剂
AErosol
IsoprenliniIIel
哮喘
心律紊乱，心动过速，死亡3,500人
12
1965～1972
日本
氯碘奎
Vioform
肠道感染
SMON症7,865人，死亡近1/20
13
1966～1972
美国
己烯雌酚
Diethylstilbastrol
先兆流产
少女阴道腺癌300余例
14
1970～1979
英国
心得宁
Practolol
心律失常
耳-皮肤-黏膜综合症
除上述药害事件外，西方国家还发生过多起药害事件。
其根本原因是新药研制工作不严格，没有确证其安全性，便用于人体，以至使人群受到毒害，甚至致人死亡；同时也因未确证其有效性，使大量无效药物充斥市场，虽没有什么毒副反应，却因无治疗作用而延误病情。
因此迫使世界各国政府制定或修订完善药品管理法律法规，加强对新药的审批立法管理，确保人群安全有效的使用药品。
（二）药物管理立法的发展过程
世界各国的新药管理都在实践中走过了一条迂回曲折的道路。
20世纪前，各国有关药品管理的法律法规多侧重于对假药、劣药和毒药的管理。
20世纪初，大量化学药品问世后，新药品种大大增加，但对新药的管理多为事后管理。
比如1906年美国国会颁布的《食品、药品法》，对新药质量只是采取事后把关检验。
1938年发生了磺胺酏剂事件后，同年美国国会于1938年通过了《食品、药品、化妆品法》的修正案，明确规定新药上市前，必须有充分的材料证明其安全性。
20世纪60年代初西欧国家发生的反应停事件，美国基本上未受到影响。
尽管如此，美国仍于1962年又修订了《食品、药品、化妆品法》。
要求新药在保证其安全性的同时要确证其有效性，明确规定了新药临床评价原则，以及新药（包括首次在美国上市的进口药）的审批手续和项目。
1979年国会通过了新药研制中要符合《非临床安全性实验研究规范》（GLP）的规定，研究新药的实验室若未经FDA认证，其实验研究结果不予承认。
1980年美国国会再次通过了《食品、药品、化妆品法》的修正案，更加明确了新药申请所需的资料和审批程序。
在加强对新药研制立法的同时，FDA对新药的审批管理更加完善和严格。
美国新药研制的一套法制化管理办法对各国影响较大。
目前世界各国新药管理的法规日趋一致，但大多数国家都不如美国那么严格。
我国的新药研制管理经历了曲折的发展历程，正逐步从分散管理到集中统一管理，从粗放式行政规定过渡到科学化法制化管理。
建国以来先后制定了一系列管理规定、办法等，自1985年7月实施《药品管理法》以来，国家更加重视对新药的管理，在对新药完善法律法规管理的同时，也制定了新药研究的技术标准。
尤其是1998年国家药品监督管理局成立和《药品管理法》的修订，更加强化了对药品的监督管理，取消了药品的地方标准，集中统一了新药的审批程序，并逐步纳入与国际接轨的法制化管理轨道。
我国的新药审批与管理制度，是在多年药政管理的工作实践中不断总结经验，并借鉴国外先进的管理方式，结合我国国情，逐步发展完善的。
我国最早关于新药的规定是收载于1963年国家卫生部、化工部、商业部联合下达的《关于药政管理的若干规定》。
为了执行这个规定，1964年由国家科委、卫生部、化工部组成了联合调查组，根据调查情况，起草了《药品新产品暂行管理办法》，于1965年由卫生部、化工部联合下达，这是我国第一个新药管理办法。
但其间由于“文革”的干扰，这个管理办法未得到贯彻执行。
1978年由国务院批转颁发的《药政管理条例》中，就新药的临床鉴定和审批作了专门规定。
1979年卫生部根据该管理条例有关新药的规定，组织制定了《新药管理办法》，这个管理办法较以往的管理规定有了更系统明确的要求，从新药的定义、分类、科研、临床、鉴定、审批、生产到管理都有了全面、具体的规定。
但是，当时由于没有制定统一的新药审批技术标准和要求，各地在审批新药时，宽严尺度掌握不一，有些药品的基础研究工作薄弱，临床试验设计方案不够科学，导致上市的药品疗效不确，质量不高，有些药品的名称、处方、质量标准不统一，造成药品品种混乱。
为了解决这一问题，1985年7月卫生部颁布了《新药审批办法》。
从此，使新药的审批管理向法制化管理迈进。
1998年国家药品监督管理局成立后，对药品监督管理的法规、规章进行了认真梳理和全面修订，并制定了一些新的药品管理法规、规章。
其中包括：
《新药审批办法》、《新生物制品审批办法》、《仿制药品审批办法》、《进口药品管理办法》、《新药保护与技术转让的规定》等。
我国新药研制管理的核心问题是严把药品质量关，克服药品低水平重复研究、重复生产，在研究开发新药中鼓励创新；在审批程序上强调了公开、公正、公平，加快新药审批进度；在新药审批注册方面规范了工作内容和程序；在改革审批机制、提高新药审批效率方面作了不懈的努力。
尽管如此，我国的药物研究开发与国际接轨仍有差距。
所以，国家食品药品监督管理局在2002年1月制定的《药品注册管理办法》（试行）和2005年2月颁布的《药品注册管理办法》的基础上，于2007年7月又修订颁布了新的《药品注册管理办法》，自2007年10月1日起施行。
目前，我国实行的一整套药品注册管理规定和各项技术要求，已逐渐与国际接轨，提高了我国新药研制水平和新药质量，提高了我国药品信誉和药物技术在国际交流中的地位，增强了我国药品的市场竞争力。
（三）《药品注册管理办法》的主要内容
2007年10月1日起施行的《药品注册管理办法》共十五章，177条和6个附件。
其主要内容如下：
单从章节看，临床前研究不再单列一章，而将仿制药单列一章；另外，新药试行标准的转正和技术转让被删除，增加了药品说明书的内容。
第一章总则。
①制定本办法的目的是保证药品的安全、有效和质量可控，规范药品注册行为；②明确了药品注册的定义；③确立了主管全国药品注册工作的执法主体是国家食品药品监督管理局；④该办法的适用范围是在中国境内申请药物临床试验、药品生产和药品进口，以及进行药品审批、注册检验和监督管理；⑤国家研制新药的政策是“国家鼓励研究创制新药，对创制的新药、治疗疑难危重疾病的新药实行特殊审批；”⑥强调了药品注册工作应当遵循公开、公平、公正的原则和其他要求，药品注册工作接受社会监督。
第二章基本要求。
明确了①药品注册申请、药品注册申请人以及新药申请、仿制药申请、补充申请和再注册申请的概念。
②申请药品注册的程序及各项要求。
③申请人对申报的全部资料的真实性负责。
④对获得生产或者销售含有新型化学成份药品的自行取得且未披露的试验数据和其他数据的保护为6年的规定。
⑤药物临床前研究中的安全性评价研究必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）。
（“关于推进实施《药物非临床研究质量管理规范》的通知－国食药监安[2006]587号”文件规定：
为进一步推进药物非临床研究实施GLP，从源头上提高药物研究水平，保证药物研究质量，自2007年1月1日起，未在国内上市销售的化学原料药及其制剂、生物制品；未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份、有效部位及其制剂和从中药、天然药物中提取的有效成份及其制剂；中药注射剂的新药非临床安全性评价研究必须在经过GLP认证，符合GLP要求的实验室进行。
否则，其药品注册申请将不予受理。
）⑥加强了药品监督管理部门对非临床研究、临床试验进行现场核查、有因核查，以及批准上市前的生产现场检查的规定。
⑦药品监督管理部门可以根据需要对申请人或机构的申报资料进行重复试验或方法学验证。
第三章药物的临床试验。
本章明确规定了药物临床试验的各项具体要求，比如：
①药物临床试验（包括生物等效性试验）必须经过国家食品药品监督管理局批准，且必须执行《药物临床试验质量管理规范》（GCP）。
②药品监督管理部门应当对药物临床试验进行监督检查，出现严重违规情形责令申请人修改试验方案、暂停或者终止临床试验。
③承担临床试验的单位和研究者，有义务采取措施，保护受试者的安全。
在临床试验过程中发生严重不良事件的，研究者应当在24小时内报告省级和国家食品药品监督管理局及通知申请人，并及时报告伦理委员会等等。
第四章新药申请的申报与审批。
本章首先明确了国家食品药品监督管理局实行特殊审批的新药品种应具备的条件以及新药申请的相关规定。
第二，明确了新药申请包括新药临床试验、新药生产和新药监测期三部分，对每部分内容都做了具体要求。
第五章仿制药的申报与审批。
本章对仿制药申请规定了①仿制药申请人应当是药品生产企业，且申请的药品应当与《药品生产许可证》载明的生产范围一致。
②仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。
由此说明，仿制药不允许改变规格。
③对已确认存在安全性问题的上市药品，国家食品药品监督管理局可以决定暂停受理和审批其仿制药申请。
第六章进口药品的申报与审批。
本章包括进口药品的注册和进口药品分包装的注册两部分。
对申请进口的药品、申请进口药品注册和申请进口药品分包装都作了具体规定。
第七章非处方药的申报。
本章明确规定①“申请仿制的药品属于按非处方药管理的，申请人应当在《药品注册申请表》的‘附加申请事项’中标注非处方药项”。
②属于“经国家食品药品监督管理局确定的非处方药改变剂型，但不改变适应症或者功能主治、给药剂量以及给药途径的药品；”和“使用国家食品药品监督管理局确定的非处方药活性成份组成的新的复方制剂。
”这两种情况的，申请人可以在《药品注册申请表》的“附加申请事项”中标注非处方药项。
③符合非处方药有关规定的，按照非处方药审批和管理。
第八章补充申请的申报与审批。
规定对变更药品（包括研制新药、生产药品和进口药品）已获批准证明文件等相关情况，应当提出药品补充申请以及对不同修改项目的申请内容、材料、程序、要求等都作了规定。
第九章药品再注册。
本章明确了①药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的有效期为5年。
有效期届满，需要继续生产或者进口的，申请人应当申请再注册。
②对药品再注册及不予再注册都作了具体规定。
第十章药品注册检验。
①首先明确“药品注册检验，包括样品检验和药品标准复核以及样品检验和药品标准复核的含义。
”②药品注册检验由中国药品生物制品检定所或者省级药品检验所承担。
而进口药品的注册检验由中国药品生物制品检定所组织实施。
③从事药品注册检验的药品检验所，应当按照有关规定，达到与药品注册检验任务相适应的各种条件要求。
第十一章药品注册标准和说明书。
本章包括了药品注册标准、药品标准物质以及药品名称、说明书和标签三部分内容。
①对国家药品标准、药品注册标准、药品标准物质的含义及其管理都作了规定。
②明确指出了“药品注册标准不得低于中国药典的规定”，由此得出：
中国药典标准实际上是最低标准。
③新增加了对申请注册药品的名称、说明书和标签的管理要求：
申请注册药品的名称、说明书和标签应当符合国家食品药品监督管理局的规定；申请人应当对药品说明书和标签的科学性、规范性与准确性负责；申请人应当跟踪药品上市后的安全性和有效性情况，及时提出修改药品说明书的补充申请；申请人应当按照国家食品药品监督管理局规定的格式和要求、根据核准的内容印制说明书和标签。
第十二章时限。
对药品注册时限的含义、药品注册检验和技术评审以及审批决定工作的时限都作了具体规定。
第十三章复审。
本章明确了国家食品药品监督管理局不予批准的8种情形；介绍了申请人对国家食品药品监督管理局作出的不予批准决定有异议的，可以在时限内填写《药品注册复审申请表》，向国家食品药品监督管理局提出复议申请：
①复议申请在收到不予批准的通知之日起60日内提出；②要说明复审理由；③国家食品药品监督管理局复审后，对维持原决定的，不再受理其再次的复审申请。
第十四章法律责任。
本章明确规定，第一，药品监督管理部门及其工作人员在
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