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文件编码

生效日期

变更原因

制药用水中总有机碳测定方法确认方案

V-MV·0529·00-P

N/A

起草

分发部门：

生效日期：

质量保证部负责人：

变更历史记录：

标题：

制药用水中总有机碳测定方法确认方案

起草：

_______________________　日期：

______________

初审：

_______________________　日期：

审核：

_______________________　日期：

批　　准：

_______________________　日期：

1背景和目的................................................................................................................................3

2人员及职责................................................................................................................................3

3定义............................................................................................................................................3

4验证总则....................................................................................................................................3

5参考文献....................................................................................................................................5

6实施方案....................................................................................................................................5

6.1验证前准备........................................................................................................................5

6.2操作....................................................................................................................................6

7偏差处理....................................................................................................................................9

7.1偏差记录............................................................................................................................9

7.2偏差处理跟踪....................................................................................................................9

附表 1 人员确认..............................................................................................................................10

附表 2 文件确认..............................................................................................................................11

附表 3 材料检查..............................................................................................................................12

附表 4 设备检查..............................................................................................................................13

附表 5 实验记录..............................................................................................................................14

附表 6 偏差跟踪表.........................................................................................................................18

附表 7 偏差记录表.........................................................................................................................19

内容

人员

责任

验证执行小组负责人

负责协调 QC、QA、生产部参与验证时

的工作。

验证执行小组成员

负责提供收获液

负责验证方案的实施

负责监督 QC 是否按照验证方案的实施

验证方案的起草人

负责起草修订验证方案

验证方案的审核人

负责验证方案审核

验证报告的起草人

负责起草修订验证报告

验证报告的审核人

负责验证报告审核

验证方案和报告的批准人

负责批准验证方案和验证报告

1背景和目的

本方案是对《制药用水中总有机碳检测法标准操作规程》（TESME 063）进行方法的

系统适用性、线性、准确度、重复性等参数的确认。

通过确认实验以确认该检测方法对

总有机碳含量在 0.05 mg/L～4.00 mg/L 范围的样品可以进行准确可靠的测定。

3.1N/A：

不适用

3.2P&ID：

管道仪表图

3.3TOP：

供应商移交文件

3.4NPOC：

不可吹出有机碳（Non-Purgeable Organic Carbon）

3.5TOC：

总有机碳（Total Organic Carbon）

3.6POC：

吹出有机碳（Purgeable Organic Carbon）

3.7IC：

无机碳

4验证总则

4.1测试对象描述

4.1.1 本方案主要是对总有机碳含量为 0.05 mg/L～4.00 mg/L 的一系列已知浓度的

蔗糖标准溶液按《制药用水中总有机碳检测法标准操作规程》（TESME

063）进行测量，考察本检测方法的系统适用性、线性、准确度、重复性。

4.1.2 选择 0.04mg/L、0.05mg/L、0.50 mg/L、1.00 mg/L、2.00mg/L、4.00

mg/L、5.00 mg/L 七个浓度的蔗糖标准溶液的样品进行实验，考察其线性；

4.1.3 选择 0.05mg/L、2.00 mg/L、4.00 mg/L 三个浓度的蔗糖标准溶液的样品进行

实验考察其准确度及重复性。

4.2执行

测试人员测试前需阅读本方案，然后再进行测试，最后填写测试报告，在各项测试

表中说明了各项具体验证测试的执行方法。

4.3良好测试规范

在进行测试时，所有记录（含偏差记录）和签字应当使用黑色笔。

P&ID 等 TOP 文件的检查采用以下要求：

使用黄色荧光笔标记检查过的部分，使

用红色笔标记产生的偏差位置。

不能使用可掩盖原始文字的修正液或其它修改方法。

拼写错误和其他变更应参照如下方法修改。

如：

2010 年 01 月 01 日签字，日期

测试报告中没有填写的地方应当清楚的表明“N/A（不适用）” 。

完成验证后，填写验证报告之前应当检查文档是否正确和完整。

4.4如何填写测试报告

测试名称

测试步骤

所需的文件/设备

验收标准

1）合格/不合格+偏差编号

2）备注

3）测试人、日期/签名

4）证明人、日期/签名

4.4.1 此方框中规定了测试验收标准，如需记录数值，相应填写实际数值以及“合

格”或“不合格” 。

4.4.2 若满足验收标准的要求，则填写“pass”。

否则填写“fail”和“偏差编号”，

并详细记录偏差。

4.4.3 备注用于填写描述说明或其它相关信息，如有偏差，应当填写偏差报告。

4.4.4 进行测试/检查的日期以及测试者的签名。

4.4.5 验证过程中如供应商（第三方）参与，应当在相应处签名。

否则填写

“N/A（不适用）”。

4.5偏差处理

如果测试结果与验收标准不符，应当填写验证测试的偏差记录表（附表：

偏差记录

表）。

每次测试可能不止一项偏差记录，偏差记录编号采用三位数字，起始号位

001。

每项偏差都在附件：

偏差跟踪表中进行登记。

5参考文献

5.1岛津国际贸易有限公司，制药用水中总有机碳的检测[R].2010.

5.2王军志.生物技术药物研究开发和质量控制（第二版）[M]. 北京：

科学出版社，2007.

5.3中华人民共和国药典 2010 版二部[M]. 附录 VIII R 制药用水中总有机碳测定法.北

京：

中国医药科技出版社，2010.

6实施方案

6.1验证前准备

描述在此次确认前应当完成的工作，包括以下内容：

6.1.1 人员培训

记录见附表 1：

人员确认

6.1.2 材料、设备和文件

6.1.2.1 文件清单（附表 2）

6.1.2.2 材料清单（附表 3）

6.1.2.3 设备清单（附表 4）

6.1.3 文件检查

6.1.3.1 核对验证过程中使用或引用的文件，逐项确认，结果记录在附表 2 中；

6.1.3.2 合格标准：

所有文件均生效且是最新版，并归档。

6.1.4 材料检查

6.1.4.1 核对材料清单中的材料，逐项确认，结果记录在附表 3 中；

6.1.4.2 合格标准：

所有材料均合格，且能追溯。

6.1.5 验证用设备检查

6.1.5.1 核对验证用设备情况，逐项确认，结果记录在附表 4 中；

6.1.5.2 合格标准：

验证用设备经过校验。

且能追溯。

6.2操作

6.2.1 方法描述

6.2.1.1 NPOC 指不可吹出有机碳（如蛋白、糖类等），当样品中的可吹出有机

碳（如苯、甲苯、环己烷等）含量很低，可以忽略时，TOC 的浓度就近

似等于不可吹出有机碳（NPOC）浓度，因此，只要通过加酸吹扫，去除

样品中的 IC 和 POC，测量 NPOC 的含量，就得到了样品中的 TOC 含量。

一般来说，自然环境水、公共自来水、超纯水、纯化水、注射用水、清

洗过程中 TOC 含量较低的清洁验证样品等 POC 浓度很低的样品，应使

用 NPOC 方法进行 TOC 分析[1]。

本实验将对 NPOC 法的系统适用性、线

性、准确度、重复性进行验证[2]。

6.2.1.2 方法参数：

●按照《TOC-Vwp 总有机碳分析仪操作、维护保养标准操作规程》

（EQM059 ）进行参数设定。

●主要参数设定规定如下图所示：

6.2.2 前期准备

6.2.2.1 总有机碳取样瓶：

用 F1-高浓缩环保型器具清洁剂 10%溶液清洗后，然后

用去离子水清洗 3 次以上，24 小时内使用，使用前使用样品溶液润洗至

少 1 次。

6.2.2.2 总有机碳检查用水：

取纯化水或超纯水，检测 TOC＜0.10 mg/L，电导率

＜1.0 µS/cm（25 ℃）即得。

6.2.2.3 蔗糖对照品溶液贮备液：

除另有规定外，取经 105 ℃干燥至恒重的蔗糖

对照品适量，精密称定 12.0 mg，用 500 mL 总有机碳检查用水溶解并定

容（每升含碳 10 mg）。

6.2.2.4 1,4-对苯醌对照品溶液贮备液：

除另有规定外，取 1,4-对苯醌对照品适量，

精密称定，精密称定 7.5 mg，用 500 mL 总有机碳检查用水溶解并定容

（每升含碳 10 mg）。

6.2.2.5 过硫酸钠氧化剂溶液：

用总有机碳检查用水溶解 60 g 过硫酸钠和 15 ml

的磷酸（85 %），使用总有机碳检查用水稀释成 500 ml 的溶液，即得。

6.2.2.6 磷酸溶液：

在总有机碳检查用水中混合 100 ml 的磷酸（85 %），然后使

用总有机碳检查用水稀释为 500ml 的溶液，即得。

6.2.3 系统适用性实验

6.2.3.1 TOC 在进行方法验证时，应首先对方法的系统适用性进行确认。

采用

《中华人民共和国药典》2010 版二部附录的方法[3]：

取总有机碳检查用

水，蔗糖对照品溶液和 1，4-对苯醌对照品溶液依法《制药用水中总有机

碳检测标准操作规程》（TESME 063）检测，记录响应值，按照下式

计算：

[（rss－rw）/（rs－rw）] ×100%

注：

rw 为总有机碳检查用水的响应值；rs 为蔗糖对照品溶液的响

应值；rss 为 1，4-对苯醌对照品溶液的响应值

6.2.3.2 结果判断标准

根据上式计算所得到的 1，4-对苯醌对蔗糖的响应效率值应在 85%~115%

的范围内。

6.2.4 线性

6.2.4.1 实验步骤

将总有机碳检查用水及浓度分别为 0.04mg/L、0.05mg/L、0.50

mg/L、1.00 mg/L、2.00mg/L、4.00 mg/L、5.00 mg/L 的蔗糖标准溶液，依

法《制药用水中总有机碳检测标准操作规程》（TESME 063）检测，

将检测所得总有机碳值与其对应的浓度采用直线回归进行线性拟合，计

算 R2 值。

6.2.4.2 结果判定标准

R2 应≥0.999。

6.2.5 准确度

6.2.5.1 实验步骤：

将总有机碳检查用水、0.05mg/L、2.00 mg/L、4.00 mg/L 的蔗

糖标准溶液，依法《制药用水中总有机碳检测标准操作规程》（TES

ME 063）检测，计算各浓度样品的回收率。

6.2.5.2 回收率=

T - K

备注：

T：

标准溶液测量值；K：

总有机碳检查用水测量值；B：

标准溶

液理论值。

6.2.5.3 结果判定标准

各浓度样品的回收率应在 85%~115%的范围内。

6.2.6 重复性

6.2.6.1 实验步骤

将浓度分别为 0.05mg/L、2.00 mg/L、4.00 mg/L 的蔗糖标准溶液，依法

《制药用水中总有机碳检测标准操作规程》（TESME 063）检测，每

个浓度的样品进样 6 次，考察不同浓度的样品的 TOC 检测值，验证重复

性。

6.2.6.2 结果判定标准

单个浓度精密度的 RSD 应≤2.0%。

7偏差处理

验证实施过程中所发现的偏差情况、采取的措施、处理以及追踪的结果如下：

7.1偏差记录（记录见附件 7：

偏差记录表）

7.1.1 偏差描述

7.1.2 偏差处理

7.1.3 偏差处理结果

7.2偏差处理跟踪（记录见附表 6）

序号

姓名

公司/部门

签字

培训结果

备注

□pass□fail

人员培训记录编号：

附表 1 人员确认

序号

文件名称

文件编号

存放位置

检查结果

备注

制药用水中总有机碳

检测标准操作规程

TES ME

063

□pass□fail

TOC-Vwp 总有机碳分

析仪操作、维护保养

标准操作规程

EQM

059

□pass□fail

制药用水电导率测定法标

准操作规程

TES ME

013

□pass□fail

检查人/日期

复核人/日期

附表 2 文件确认

序号

品名

批号

规格

供应商

检查结果

备注

蔗糖对照品

250mg/瓶

Sigam

□pass□fail

1，4-对苯醌对照品

0.25g/瓶

Ehrenstorfer

Qµality

□pass□fail

过硫酸钠

□pass□fail

磷酸

□pass□fail

检查人/日期

复核人/日期

附表 3 材料检查

序号

设备名称

设备编号

厂家

校验证书编号

检查结果

备注

总有机碳检测仪

岛津

□pass□fail

电导率仪

梅特勒

□pass□fail

检查人/日期

复核人/日期

附表 4 设备检查

总有机碳检查用水

平均值

要求

是否符合要求

电导率（µs/cm）

＜1.0 µS/cm（25 ℃）

□是 □否

总有机碳（mg/L）

＜0.10 mg/L

□是 □否

附表 5 实验记录

1设备、试剂

1.1仪器

1.1.1 总有机碳测定仪，型号：

；编号：

；

1.1.2 电导率仪，型号：

；编号：

；

1.2溶液

1.2.1 蔗糖对照品溶液：

精密量取放至室温的蔗糖对照品溶液贮备液（批号：

有效期至）ml，置于ml 量瓶中，用总有机碳检查用水溶解并

稀释至刻度，摇匀，即得；

1.2.2 1，4-对苯醌对照品溶液：

精密量取放至室温的 1，4-对苯醌对照品溶液贮备液（批号

有效期至）ml，置于ml 量瓶中，用总有机碳检查用水溶解并稀

释至刻度，摇匀，即得。

2系统适用性试验：

量μl，记录仪器响应值。

总有机碳检查用水（rw）：

，蔗糖对照品溶液（rs）：

，1，4-对苯醌对照品溶液（rss）：

。

响应效率计算：

rss - rw ⨯100% =

rs - rw

2.3合格标准：

响应效率应为 85 %～115 % 。

2.4标准曲线：

取蔗糖对照品溶液和总有机碳检查用水，按仪器规定方法，记录标准曲线的斜

率：

；

2.5结果判定：

系统适用性试验是否通过□是□否；

检验人：

复核人：

3线性

3.1实验步骤：

将总有机碳检查用水及浓度分别为 0.04mg/L、0.05mg/L、0.50mg/L 、1.00

mg/L、2.00mg/L、4.00 mg/L、5.00 mg/L 的蔗糖标准溶液，依法（《制药用水中总有

标准溶液

测量值（mg/L）

平均值

（mg/L）

RSD（%）

总有机碳检查用水

1、 2、

0.04mg/L 蔗糖溶液

1、 2、

0.05 mg/L 蔗糖溶液

1、 2、

0.50mg/L 蔗糖溶液

1、 2、

1.00 mg/L 蔗糖溶液

1、 2、

2..00 mg/L 蔗糖溶液

1、 2、

4.00 mg/L 蔗糖溶液

1、 2、

5.00 mg/L 蔗糖溶液

1、 2、

机碳检测标准操作规程》）（TES ME 063）检测，将检测所得总有机碳值与其对应的浓

度采用直线回归进行线性拟合，计算 R2 值。

3.4根据以上数据进行线性拟合，计算实验线性相关系数蔗糖溶液 R2=（图 1）。

图 1

3.5结果判定：

检验人：

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