敷料手术切口临床方案.docx
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敷料手术切口临床方案
敷料手术切口临床方案
敷料对手术切口愈合有
效性和安全性的临床评估
（试验方案）
试验用医疗器械名称：
敷料
规格型号：
50*100、50*150、100*100、100*150、150*200、200*300（单位：
mm）
申办者：
科技发展有限公司
临床试验类别：
临床验证
临床试验机构：
编号和日期：
第1版（20130627）
研究者：
年月日
一、申办者的名称、地址、相关资质和联系方式
申办者名称：
申办者地址：
申办者相关资质：
联系方式：
二、多中心试验所有临床试验机构和研究者列表：
临床试验
机构代号
临床试验机构名称
研究者
资质
联系方式
01
02
03
三、临床试验的目的和项目内容
3.1临床试验目的
本试验的目的是评价生物公司科技发展有限公司生产的敷料对手术切口愈合的有效性和安全性。
3.2项目内容
本试验采用目前临床应用的医用纱布块作为空白对照，符合纳入标准的受试者按照随机表进入试验组或对照组。
试验组使用敷料覆盖手术切口，对照组使用医用纱布块。
研究者收集受试者数据进行整理后统计，两者数据进行对比，证明科技发展有限公司生产的敷料优效于空白对照组。
四、临床试验背景
4.1切口愈合过程
切口愈合是指组织完整性恢复的过程，大致可分为三个既相互区分又相互联系的阶段：
①局部炎症反应阶段：
主要是血管和细胞反应、免疫应答、血液凝固和纤维蛋白的溶解②细胞增殖分化和肉芽组织生成阶段：
成纤维细胞、内皮细胞等增殖、分化、迁移，分别合成组织基质和形成新生血管．共同构成肉芽组织。
③组织塑性性阶段：
胶原纤维交联增加、强度增加；多余胶原纤维降解；过度丰富的毛细血管消退和伤口的粘蛋白和水分减少等。
术后伤口的愈合与组织的愈合能力、伤口的创伤程度、感染及局部血液循环等因素密切相关。
4.2创伤修复材料的临床需求
随着临床医学的发展和医学科技的进步，对创伤修复材料的临床需求也在不断发生变化。
过去的基本功能已经不能满足医患对其性能更优越、功效更全面、使用更方便、性价比更高的迫切要求，需要更多附加值的新型创伤修复材料的出现。
现在临床上也在使用许多类型的具有一定附加值的中高端创伤修复材料，目前这些材料在临床上正发挥着越来越大的作用。
据统计，目前我国每年各类创伤修复材料需求约100亿元左右，其中近20亿为中高端产品且80%以上都是国外进口产品。
这些中高端产品在其性能突出的同时，也有功能单一、同质化高、价格较高等不足。
4.3试验样品敷料的特点
试验样品敷料具有上述各种性能和功能特点，可用于非重度感染的各类创面。
系列动物实验证实，敷料具有很好的修复创面的功能。
五、产品结构组成、作用机理、特点与试验范围
5.1产品结构组成
5.2作用机理
5.3产品特点
5.4试验范围
研究者根据纳入排除标准选择各类手术切口伤的受试者，由受试者或其法定代理人自愿签署知情同意书后方可参加试验。
六、产品的适应症与注意事项
6.1适应症
该产品适用于各类轻中度感染性创面和非感染性皮肤创面的保护与修复，包括烧烫伤、手术切口等。
本次临床试验选择的适应症为II类腹部手术切口。
6.2注意事项
七、总体设计
7.1试验设计
7.1.1试验目标
（1）主要终点：
手术切口伤以治疗第8d创面甲级愈合率评价是否有效。
（2）次要终点：
次要评价指标和安全性评价指标。
7.1.2试验方法选择及其理由
本次临床试验采用单盲、随机、平行对照、多中心的优效性试验设计方法。
受试者为腹部II类手术切口受试者。
符合纳入排除标准的受试者根据随机表随机分配至试验组和对照组，试验组采用试验产品，对照组采用医用纱布块作为空白对照。
7.1.3减少、避免偏倚的措施
为减少、避免偏倚对试验结果评定造成的影响，采取随机分类。
随机化方法和步骤：
采用分层区组随机化的方法进行随机，首先制定随机种子，确定区组长度，按中心分层，使用SAS软件（9.3）生成受试者所接受处理（试验产品和对照产品）的随机安排。
每一中心分配相互衔接的连续随机编号。
研究者纳入病例后，根据随机数字表将受试者随机分配至试验组和对照组，使试验组和对照组的受试者年龄、性别、疾病的严重程度等基本均衡，以减少偏倚。
7.1.4试验产品和对照产品
试验组：
敷料
规格型号：
生产厂家：
生科技发展有限公司
对照组：
医用纱布块作为空白对照
规格型号：
7*17cm
生产厂家：
绍兴好士德医用品有限公司
注册证号：
浙食药监械（准）字2013第2640374号
7.1.5受试者选择
1、纳入标准
2、排除标准
3、终止试验标准（试验中受试者有以下任意一种情况，终止研究。
）
4、退出试验
受试者均有权在任何时间以任何原因退出研究。
研究者应通过电话或随访与受试者联系，尽可能全面地了解退出的原因。
发生严重不良事件不能继续研究、违反试验方案、受试者依从性差、因管理或其它原因时，研究者也同样有权利决定受试者退出研究。
过多的受试者退出将导致研究结果不可靠，因而应避免不必要的退出。
如果受试者由于发生不良事件退出研究，应记录在病例报告表中。
5、临床试验的预期总体持续时间及其确定理由
本临床试验中手术切口在三家研究单位进行。
每家研究单位按照分配的病例数在科室筛选II类腹部手术切口受试者，每周平均纳入10例以上例受试者，预计临床试验纳入病例时间为1~2个月。
另需预留时间进行数据整理统计和撰写临床试验总结报告。
6、每位受试者的预期参与持续时间
手术切口伤受试者接受试验产品或对照产品治疗，受试者在治疗第2d、4d、6d各更换一次敷料，每次更换敷料均清洁切口。
治疗不超过8d，受试者预期参与持续时间不超过8d。
7、受试者的受益和风险分析
敷料可有效保护创面并使创面保持湿润的状态，能促进成纤维细胞和上皮细胞增殖，并可作为细胞生长的支架，利于细胞的均匀植入并粘附，同时也保证了营养成分的渗入及代谢产物的排出，引导组织再生，加速有利于创面愈合的胶原组织增生，促进创面愈合。
受试者参加本项临床试验，如选入试验组将接受试验组的免费治疗及无论参加试验组或对照组都将接受研究者的详细检查，研究者将对受试者进行详细评估并对切口部位进行拍照以比较治疗前后的治疗效果。
（2）受试者的风险
受试者参加试验可能的风险为治疗过程中对皮肤易敏者可能有一定不利影响，如出现局部过敏、皮肤红斑等。
如果在临床中出现安全性问题，应立即终止该受试者临床试验，找到原因；如确定为非人为因素，而因产品设计原因造成，应宣布本次临床试验失效；如在临床观测中受试者有不良反应，应按照科室制定的相关应急工作流程采取必要的医疗措施进行救治。
7.1.6有效性评价方法
1、主要评价指标
治疗第8d创面甲级愈合率，
2、次要评价指标
（1）切口愈合时间：
使用试验或对照器械治疗至切口愈合的时间。
（2）创缘红、肿情况（创缘宽度）：
无，轻≤0.1cm，中≤0.5cm，重>0.5cm。
在治疗第0d首次使用前、每次拆除器械时观察。
（3）疼痛程度评分：
采用VAS法对受试者自觉症状进行评估。
即采用一条长约10厘米的标尺,一面标有10个刻度,两端分别"0"分端和"10"分端,"0"分表示无痛,"10"分代表难以忍受的最剧烈的疼痛。
临床使用时让受试者自己标出能代表本次疼痛程度的相应分值来评价疼痛程度。
在治疗第0d首次使用前、每次拆除器械时观察。
7.1.7安全性评价
1、实验室检查：
2、手术切口炎症反应程度评价：
（评分表）
3、并发症
在临床试验过程中应观察试验或对照产品治疗过程中是否对创面及周围皮肤造成一定不利影响，如出现局部过敏、皮肤红斑等，创面愈合进程中有无出现红斑、疼痛、渗出液增多、感染或组织坏死等。
4、不良事件发生率
记录试验中所发生的不良事件，并判断是否与试验产品相关，同时计算不良事件发生率，不良事件发生率计算公式如下：
不良事件发生率=（不良事件发生的次数）/（试验例数）×100%
7.2试验流程
7.2.1试验流程图：
※实验室检查：
血常规、尿常规、肝功能、肾功能检测
7.2.2试验实施
筛选期：
对受试者的切口进行评估，记录解剖学部位、面积、深度、感染情况。
影响切口愈合的受试者特征，包括年龄、性别、营养状况、基础疾病、并发损伤。
研究者在受试者接受治疗前和治疗完成后，采用数码相机对切口创面进行拍照，以留取典型病例与典型创面的有效照片
治疗期：
根据使用说明书，先清洁切口，将试验产品摊平覆盖于创面患处，用配套的PU敷料覆盖于产品表面并固定，2天换一次。
每次更换试验样品和对照品均清洁切口，在首次治疗后第2d、4d、6d进行更换，治疗不超过8d。
切口治疗8d内愈合，则记录愈合时间，如8d内不能愈合，则治疗第8d停止试验，并采用其他药物或器械进行治疗。
在治疗第8d和愈合当天，均采用相机对切口进行拍照，以评估切口甲级愈合。
评价期：
收集并整理数据进行统计分析，在临床试验结束后，由临床试验人员撰写本产品的《医疗器械临床试验报告》，并由临床试验主要研究者签字。
根据临床试验的实际情况，对产品机理进行讨论，并对存在的问题提出改进意见，最后对临床试验做出结论意见。
7.2.3、监查计划
临床研究监查员有责任熟悉所有研究者和参与本次临床试验的各个过程和所有临床试验机构成员。
监查员必须至少每一周视察一次临床试验机构的工作情况。
监查员有责任与研究者一起核实临床试验是否严格遵照临床研究方案进行，并与研究者共同解决任何临床研究中出现的问题。
监查员还有责任将临床研究记录与受试者的原始医学记录进行对照，以便保证临床资料的真实性。
监查员将按标准操作程序详细说明原始数据的核查结果。
所有入组临床研究的病人知情同意书都必须进行核查。
监查员对试验产品与内容、监查的标准操作程序、监查内容、监查结果和所有资料都应保密，严禁外泄。
八、统计考虑
8.1统计分析数据集
本试验的统计分析数据集确定为下列3个数据集：
全分析集（FullanalysisSet，FAS）
FAS是指尽可能接近符合ITT原则的理想的受试者人群。
它应包括所有的受试者的数据。
符合方案集（PerProtocolSet，PPS）
PPS是全分析集的一个子集，在这个数据集中每位受试者是依从性好，不违背方案。
一般是指全分析集中符合下列三个条件的病例。
a.主要指标值完备；
b.符合入选、排除和剔除标准。
c.完全符合方案。
安全性数据集（SafetySet，SS）
安全性数据应包括所有参加试验并使用过试验或对照产品进行治疗的受试者。
8.2统计学设计、方法和分析规程
将分别对治疗手术切口伤的疗效、安全性进行统计分析。
统计分析将采用SAS9.3统计分析软件进行计算。
所有的统计检验均采用双侧检验，P值小于或等于0.05将被认为所检验的差别有统计意义。
（优效性检验除外）
定量指标的描述将计算均数、标准差、中位数、四分位间距、最小值、最大值。
分类指标的描述将计算各类的例数及百分数。
（1）脱落分析：
两组总脱落率和由于不良事件导致的脱落率比较将采用χ2检验。
（2）基础值的均衡性分析：
计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法；正态分布的计量资料的组间比较采用成组t检验；非正态分布的计量资料和等级资料的组间比较采用Wilcoxon秩和检验。
（3）疗效分析：
主要评价指标（治疗第8d甲级愈合率）采用优效性检验，采用可信区间法计算两组治疗第8d甲级愈合率差值的95％CI，当可信区间的下限大于优效界值0％时，则可以认为试验组优效于对照组。
次要评价指标：
愈合时间时间指标的变化采用生存分析的方法进行评价，计算试验组和对照组中位生存时间及其95%置信区间，采用log-rank方法比较试验组和对照组的生存曲线位置是否存在差异（取检验水准α=0.05）。
其他次要评价指标采用与基线相同的统计学方法进行分析。
（4）安全性评价：
计算试验组和对照组并发症和不良事件发生率，采用χ2检验或Fisher精确概率法进行检验，在α=0.05水平，P小于0.05将被认为试验组和对照组的差别有统计意义。
详细描述各组病例出现的全部不良事件的具体表现、程度及其与器械的关系。
描述试验组和对照组感染情况及实验室检查疗前正常、疗后异常的例数及百分比。
其他安全性指标采用与基线相同的统计学方法进行分析。
8.3样本量的计算
本研究为优效性试验设计，以治疗第8d甲级愈合率为主要评价指标采用PASS软件计算样本量。
H0：
πt–πc≤0
H1：
πt–πc＞0
其中，πt和πc分别为试验组和对照组的治疗第8d甲级愈合率，试验组和对照组样本比例为1:
1。
本研究样本计算参数设假设检验中对照组πc为75%[1,2]，本试验产品预期的治疗第8d甲级愈合率约为90%以上，本计算参数的试验组πt为90%，采用双侧检验，检验水准为0.05，power定为80%。
根据PASS2008估计所需样本量为试验组：
对照组=75:
75。
根据以上样本估算结果，考虑脱落因素20%，计划入组病例数，试验组与对照组各90例，两组共180例。
本研究拟在三家医院开展，北京大学首钢医院计划入组120例，试验组和对照组各60例；天津市南开医院计划入组28例，试验组和对照组各14例，天津市人民医院计划入组32例，试验组和对照组各16例。
参考文献
[1]贝复济促进腹部外科手术切口愈合的临床研究西部医学2006年9月第18卷第5期
[2]美宝创面速愈贴促进腹部手术切口愈合的临床观察中国烧伤创疡杂志2008年第20卷第1期
8.4临床试验的显著性水平和把握度
评价指标显著性水平为α=0.05（双侧），把握度80%。
8.5缺失值处理
原则上不应有缺失值，对因病例脱落而导致主要变量缺失值的估计可采用最接近一次的观察结果（Lastobservationcarriedforward），以P<0.05为显著性差异。
8.6随机化与盲法
在电子计算机上用SAS9.3版统计软件包按区组随机化方法产生随机数字。
根据产生的随机数字表，为每个病例准备相应的随机信件用于病例分组。
为减少受试者的主观偏倚，本研究采用单盲设计。
研究者清楚受试者的分组情况，受试者的安全得到保障。
九、数据管理
9.1数据的可溯源性、病例报告表（CRF）的填写与移交
确保临床试验数据的真实性，完整性和私密性。
数据管理过程应符合医疗器械临床试验管理规定，保证临床试验数据的可溯源性。
研究者根据受试者的原始观察记录，将数据及时、完整、正确、清晰地载入病例报告表。
每个入选病例必须完成病例报告表。
监查员监查试验的进行是否遵循试验方案，确认所有病例报告表填写正确完整，并与原始资料一致。
如有错误和遗漏，及时要求研究者改正。
修改时需保持原有记录清晰可见，改正需经研究者签名并注明日期。
CRF完成后由监查员及时将CRF第1联收回并运送至数据部，研究者、CRA及数据管理人员需要对回收的CRF进行核对，确认无误后在CRF运送单上签字。
9.2数据的录入与修改
为保证数据的准确性，由两个数据管理员独立进行双份录入并校对。
对病例报告表中存在的疑问，数据管理员将发出疑问解答表，并通过临床监查员向研究者发出询问，研究者应尽快解答并返回，数据管理员根据研究者的回答进行数据修改，确认与录入，必要时可以再次发出疑问解答表。
9.3数据核查
数据核查包括计算机化的程序核查（EditCheck），人工核查以及数据核查会议。
对核查中发现的不一致数据（DataQuery）应及时更正或由数据部门出具差异报告，递交研究者确认后作出更改。
9.4数据库的锁定
试验结束时在数据录入后，由研究者、申办方和数据管理方三方参加对数据进行核查，确认数据无误后对数据进行锁定。
随后导出锁定的数据供统计分析用。
十、可行性分析
10.1成功的可能性分析
敷料产品为II类医疗器械产品，经国家食品药品监督管理局北京医疗器械质量监督检验中心注册检验合格。
根据GB/T16886.1医疗器械生物学评价要求对产品进行无菌、热原、内毒素、体外细胞毒性、致敏和皮内刺激检验，各项检验均符合生物学评价相关标准的要求。
10.2失败的可能性分析
一旦在临床试验过程中出现不符合预期的功能或结果等异常情况，则由申办者和医疗机构的有关人员共同分析研究，以确定导致情况异常的原因，判定是产品技术故障还是临床使用不当引起的，具体分析后再实施解决方案，以保证临床继续进行。
如因产品的缺陷引起的临床失败则立即停止临床试验，并由申办者对产品进一步改进，若改进后产品与注册标准不符的，应重新修订标准，并按新标准重新进行注册检测，合格后再重新实施临床验证。
十一、临床试验的质量控制
11.1质量控制的主要内容
本研究过程中，将由申办者指派的临床监查员定期对研究医院进行现场监查访问，以保证研究方案的所有内容都得到严格遵守和填写研究资料的正确。
参加研究人员必须经过统一培训，统一记录方式与判断标准。
整个临床试验过程均应在严格操作下进行。
研究者应按病例报告表填写要求，如实、详细、认真记录CRF中各项内容，以确保病例报告表内容完整真实、可靠。
临床试验中所有观察结果和发现都应加以核实，以保证数据的可靠性，确保临床试验中各项结论来源于原始数据，在临床试验和数据处理阶段均有相应的数据管理措施。
11.2质量控制的具体实施
（1）对所有参与试验的人员进行统一培训，熟悉掌握试验过程中的具体实施细则和操作规程。
（2）试验过程中研究人员必须认真执行临床方案，对于对试验结果有重要影响的各项因素和指标（包括纳入标准、排除标准、治疗方案、主要疗效指标、次要疗效指标、脱落率等）要进行重点控制，在填写病例报告表的时候应按病例报告表填写要求，如实、详细、认真记录CRF中各项内容，以确保病例报告表内容真实、可靠。
（3）设立独立的监查员，由监查员制定监查计划、清单和疑问表，每周进行质量监查，监查的内容包括：
对全部试验资料进行逐例检查和溯源，检查CRF数据记录的完整性、真实性和及时性，对不良事件的报告进行追踪和核查。
对于对实验结果有重要影响的各项因素和指标（包括纳入标准、排除标准、治疗方案、主要评价指标、次要评价指标、受试者脱落原因等）要进行现场核实和确认。
（4）监查员的每次监查均须提供相应检查记录和报告，报送研究者；对于检查中发现的问题须制定疑问表，发还研究者进行整改。
十二、临床试验的伦理保护及知情同意
12.1伦理方面的考虑及方案审批
研究者有责任向伦理委员会提供临床试验方案、详细的病人信息页和知情同意书的副本文件，以获得实施该临床研究的独立批准文件。
临床研究开始前必须获得伦理委员会的批准文件。
伦理委员会的批准文书须以书面的形式送交研究者，然后再由研究者将批准文件的副本提供给研究申办方。
伦理委员会的批准文件须附有所有参与批准文件讨论的委员会成员的名单及其各自的职责。
在临床研究过程中，任何与临床研究安全性相关的问题，如临床研究方案或病人信息页的更改以及临床研究中的严重不良事件，都必须及时向伦理委员会报告。
临床研究的结束或提前终止也必须向伦理委员会报告。
12.2知情同意过程和知情同意书
遵守《赫尔辛基宣言》并参照医疗器械临床试验相关法规要求，制订受试者知情同意书。
采用受试者或其法定代表/监护人能理解的语言和文字，向受试者提供研究的详细情况，内容包括研究目的、研究方法及过程。
向受试者明确说明其个人资料均属保密，在研究的任何阶段均有权随时退出，不会遭到歧视或报复，其医疗待遇与权益不受影响。
若发生与临床研究有关的损害，受试者可得到适当的补偿。
在得到受试者或其法定代表/监护人的签名并注明日期后方可进行临床研究。
由临床试验的受试者亲自签名和注明签署日期的知情同意书必须由研究者妥善保存。
十三、不良事件预测及应当采取的措施：
13.1不良事件
1、不良事件定义：
在使用试验用医疗器械的过程中，出现的不利的医学事件，无论是否与器械相关。
不良事件包括以下几项：
（1）所有可疑不良器械效应；
（2）出现明显的非相关性疾病，也就是：
那些在进入研究时没有表现出来的症状或疾病；
（3）已存在的疾病发生恶化，也就是同时出现一些症状或疾病。
已存在的疾病的含义就是在研究开始之前就存在一些疾病或症状，并且在治疗前的病史/体格检查记录单上有原始记录；
（4）意外伤害或事故；
（5）对医疗器械产生的任何不当和未预料的事件都是不良器械效应，也就是它与使用研究产品有关。
任何因器械的使用说明不当而引起的不良事件，以及任何因使用者的错误所致的不良事件，都包含在此定义中。
2、不良事件严重程度判定：
轻度不良事件：
轻度的不良事件意味着知道症状或体征，但容易忍受（可接受型）
中度不良事件：
中度的不良事件意味着不适，已干扰日常生活（干扰型）
重度不良事件：
重度的不良事件意味着不能进行日常工作或活动（无法接受型）
注意：
区别不良事件的严重程度。
严重程度是用来描述强度，不一定是严重不良事件。
3、不良事件与试验产品关系的判断标准
肯定有关：
反应出现符合试验已知的反应类型。
停止试验后改善，重复试验可再次出现该反应。
可能有关：
反应出现符合试验已知的反应类型；受试者临床状态或其在试验期间采用的治疗方式也有可能产生该反应。
可能无关：
反应出现不太符合试验已知的反应类型；受试者临床状态或其在试验期间采用的治疗方式也有可能产生该反应。
无关：
反应出现不符合试验已知的反应类型；受试者临床状态或其在试验期间采用的治疗方式可能产生该反应，受试者状态改善或停止其它治疗反应消除，重复使用其它治疗方式反应出现。
无法评定：
反应出现与试验已知的反应类型相似；受试者临床状态或其在试验期间采用的治疗方式也有可能产生该反应。
4、不良事件的结局：
仍存在、不知道、已缓解
13.2严重不良事件
临床试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。
13.3报告程序、联络人信息
一旦研究者认为发生严重不良事件时，应在发生后24小时内报告给国家食品药品监督管理局、主要研究者医院伦理委员会、临床研究监查员和申办者。
严重不良事件的病例报告表应尽可能完整、详细地记录与事件有关的资料。
十四、临床试验方案的修订规程
临床方案的修改本须申办方和研究者共同撰写。
主要的修改本应递交给伦理委员会审批和备案。
当临床试验机构和研究者的最初名单有改动时，每次改动可无需采用正式修正方案的方式更新名单，可由申办者留存一份更新名单，需要时提供，但最终报告必须提供所有临床试验机构和研究者的最终名单；
十五、临床试验方案的偏离
15.1方案偏离范围定义：
（1）受试者不符合入选标准，但被纳入试验；
（2）受试者没有签署知情同意书；
（3）受试者在参加试验后才签署知情同意书；
（4）研究者未按方案规定操作；
（5）严重不良反应漏报或未及时通报；
15.2处理措施：
对临床试验方案的偏离，如偏离影响受试者权益、安全和健康应及时填写方案偏离报告表，上报伦理委员会。
为保护受试者权益、安全和健康，在紧急情况下偏离临床试验方案可不经过申办者和伦理委员会的事先同意和批准。
这种偏离应形成文件，并尽快报告给申办者和伦理委员会。
如因采用现行纳入排除标准不能纳入足够数量的受试者，造成偏离方案的，应修改方案并报告给伦理委员会审批和备案。
十六、试验总结报告
临床试验人员应充分了解试验的要求，在临床过程中还应完整及时记录，为临床试验的总结提供原始材料。
在临床试验结束后，由研究者撰写本产品的《医疗器械临床
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