生产工艺验证.docx

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生产工艺验证

镇江市康富生物工程有限公司

文件类别：

验证编码：

KF-STP-04-10-1

颁发部门：

办公室页码：

第1页共17页

乳糖生产工艺验证方案

制定人：

审核人：

批准人：

批准日期：

一、验证方案目录

1.验证方案的审批

1.1验证方案的制定

1.2验证方案的批准

2.基本情况

2.1概述

2.2基本情况

3.验证目的

4.职责

4.1验证委员会

4.2质量管理部

4.3生产部

5.验证组成人员及验证计划进度

5.1验证组成人员

5.2验证计划进度

6、验证过程

6.1生产质量管理文件的检查

6.2工艺处方及制备工艺

6.3处方中各组分来源及质量标准

6.4操作过程验证

6.4.1溶解

6.4.2结晶

6.4.3干燥

6.4.4粉碎

6.4.5包装

6.5原辅料检验报告

6.6批生产记录

6.7中间产品及成品检验报告

共17页第2页

1.验证方案的审批

1.1验证方案的制定

系统名称：

乳糖生产工艺验证

验证项目编号：

KF-STP-04-10-1

制定部门

签名

日期

生产部

办公室

质量管理部

1.2验证方案批准

批准部门

签名

日期

质量管理部经理

生产副总经理

技术副总经理

2.基本情况

2.1产品名称、类别

2.1.1产品名称乳糖

 拼音名：

Rutang 

 英文名：

Lactose 

2.1.2类别药用辅料，赋形剂。

2.1.3批准文号3207F05

批准日期2007年7月16日

2.2处方和依据

共17页第3页

质量标准依：

中国药典2005年版二部－902

  C12H22O11·H2O  360.31       

 本品为4-O-β-D-吡喃半乳糖基-D-葡萄糖一水合物。

【性状】 本品为白色的结晶性颗粒或粉末；无臭，味微甜。

本品在水中易溶，在乙醇、三氯甲烷或乙醚中不溶。

比旋度  取本品，在80℃干燥2小时后，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中含本品0.10g与氨试液0.02ml的溶液，依法测定（附录ⅥE），比旋度为＋52.0°至＋52.6°。

【鉴别】  

（1）取本品0.2g，加氢氧化钠试液5ml，微热，溶液初显黄色，后变为棕红色，再加硫酸铜试液数滴，即析出氧化亚铜的红色沉淀。

（2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集256图）一致。

【检查】  酸度  取本品1.0g，加水20ml溶解后，依法测定（附录ⅥH），pH值应为4.0～7.0。

溶液的澄清度  取本品3.0g，加沸水10ml溶解后，溶液应澄清。

 蛋白质  取本品5.0g，加热水25ml溶解后，放冷，加硝酸汞试液0.5ml，5分钟内不得生成絮状沉淀。

炽灼残渣  不得过0.1％（附录ⅧN）。

重金属  取本品3.0g，加温水20ml溶解后，再加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml与水适量使成25ml，依法检查（附录ⅧH第一法），含重金属不得过百万分之五。

微生物限度  取本品，依法检查（附录ⅪJ），每1g供试品中除细菌数不得过1000个，霉菌数不得过100个外，还不得检出大肠杆菌。

【类别】  药用辅料，赋形剂。

【贮藏】  密闭保存。

共17页第4页

2.2基本情况

本公司主要设备有溶解罐、结晶罐、板框压滤机、三足离心机、沸腾干燥床、超微粉碎机等设备选择较为先进。

公司的主要检验仪器有：

红外色谱仪、紫外分光光度计及其它普通检测仪器，完全可满足产品检测要求。

3.验证目的

乳糖工艺规程是我公司根据中国药典2005年版二部－902项下有关内容制订的，在此验证之前已对纯化水系统、空调净化系统、生产设备设施、计量器具等进行了验证；所用原辅材料、包装材料经检验合格，本验证方案对乳糖生产工艺中有可能影响产品质量的关键工序进行验证，也是对以上各系统联合起来的复验证，以证明在规定的工艺条件下，能始终如一生产出合格的产品。

4.职责

4.1验证委员会

1.负责验证方案的审批。

2.负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。

3.负责验证数据及结果的审核。

4.负责验证报告的审批。

5.负责验证周期的确认。

4.2质量管理部

1.负责对生产部提供的工艺参数要求进行确认。

2.各种理化检验、微生物检验的准备、取样及测试工作。

3.负责根据检验结果出具检验报告单。

4.3生产部

1.负责提供与工艺、设备有关的主要工艺参数。

2.负责拟订与生产工艺有关的安装要求，报验证委员会审核。

3.负责指定设备管理员及操作人员。

4.负责按照相关的标准操作程序操作。

共17页第4页

5.负责验证中各种试验材料的准备工作。

6.负责验证中各种试验的记录工作。

5.验证组成人员及验证计划进度

5.1验证组成人员

姓名

部门

职务

分工

杨鸿志

总经理室

组长

负责验证方案的审批和验证证书的批准

陈晓佳

办公室

组员

制定验证方案及验证报告，协调验证工作

经继仑

质量管理部

组员

协调质量管理及检工作

解春明

生产部、设备管理部

组员

协调生产及设备管理，指挥具体验证工作

王进刘月

质检

组员

负责项目测试及检验数据

龚叶许丹

质检

组员

负责项目测试及检验数据

岗位组长

车间

组员

组织现场操作及运行记录

5.2验证计划进度

2007年11月6日至2007年11月15日

共17页第5页

6、验证过程

6.1主要生产质量管理文件的检查

文件名称

文件编号

存放地点

检查情况

生产管理标准

KF-SMP-04

公司档案室

齐全、符合要求

质量管理标准

KF-SMP-07

公司档案室

齐全、符合要求

物料管理标准

KF-SMP-03

公司档案室

齐全、符合要求

卫生管理标准

KF-SMP-06

公司档案室

齐全、符合要求

验证管理标准

KF-SMP-09

公司档案室

齐全、符合要求

设备管理标准

KF-SMP-05

公司档案室

齐全、符合要求

生产操作规程

KF-SOP-04

公司档案室

齐全、符合要求

设备操作规程

KF-SOP-05

公司档案室

齐全、符合要求

清洁消毒规程

KF-SOP-06

公司档案室

齐全、符合要求

批生产记录样稿

公司档案室

齐全、符合要求

批检验记录样稿

公司档案室

齐全、符合要求

质量标准

KF-STP-02

公司档案室

齐全、符合要求

检验操作规程

KF-STP-03

公司档案室

齐全、符合要求

检查人：

6.2工艺处方及制备工艺

配料处方：

（每罐）配料处方：

（每罐）

乳糖（食品级）1500kg

纯化水900kg

制备：

1.溶解将1500kg乳糖置溶解罐内，加入活性炭15kg，搅拌加热溶解完全，测定浓度30.2Be。

将完全溶解的乳糖溶液用板框压滤机过滤。

2.结晶将乳糖溶液通过1200目钛棒过滤器后移至结晶罐内，在缓慢搅拌下结晶，并将结晶清洗至无蛋白止取样测定、收料。

其母液回收按照《母液回收乳糖生产工艺规程》操作。

3.干燥将乳糖结晶投入沸腾干燥床，控制温度在前端80℃～110℃；后端116℃～120℃。

流动速率约20米/小时，干燥失重＜1.0%出料，即可。

4.粉碎将干燥的乳糖用微粉机组粉碎。

共17页第6页

5.包装将粉碎至规定细度的乳糖按规定的净重25kg/袋（+1.0%），装入包装袋内，加盖规格、批号、生产日期，并放置装袋单和封口标识。

分装好产品及时入待检库，经检验合格后，及时准确地填好产品入库单，将产品入库。

即得。

6.3处方中各组分来源及质量标准

名称

来源

质量标准

粗乳糖

国家标准（GB 5422-85） 

活性炭

上海兴长活性炭有限公司

中国药典2000年版二部－449 

6.4操作过程验证

6.4.1溶解本次验证共生产3批，每批投料100㎏，批号为20070601、20070602、20070603。

6.4.1.1乳糖溶解要求见下表

试验条件

生产设备：

溶解罐

活性炭：

1%，加热时间：

1小时

评估项目

及要求

项目

最佳质量要求

试验情况

浓度

30.2Be

应符合规定

其他

溶液均匀无异常杂物

应符合规定

6.4.1.2操作

按乳糖岗位操作法、清洁消毒规程、生产管理标准、卫生管理标准的要求进行操作、结果应符合上表要求。

6.4.2结晶

6.4.2.1结晶条件及要求见下表。

试验条件

生产设备：

1200目单丝滤布

结晶时间：

1.5小时

评估项目及要求

项目

最佳质量要求

试验情况

性状

白色结晶，色泽均匀

应符合规定

质量

无液滴，蛋白检查合格

应符合规定

6.4.2.2操作

按乳糖原料岗位操作法、清洁消毒规程、生产管理标准、卫生管理标准的要求进行操作、所生产的结果应符合上表的要求。

共17页第7页

6.4.3干燥

6.4.3.1干燥条件及要求见下表

试验

条件

干燥设备：

流化床

评估

项目

要求

项目

最佳质量要求

试验情况

色泽

白色结晶球状粉末，色泽均匀

应符合规定

水分

<1.0%

应符合规定

6.4.3.2操作按乳糖原料岗位操作法、清洁消毒规程、生产管理标准、卫生管理标准的要求进行操作、所生产的物料结果应符合上表的要求。

6.4.4粉碎

6.4.4.1粉碎条件及要求见下表

试验条件

粉碎筛目：

200目，

评估项目

及要求

项目

最佳质量要求

试验情况

细度

过200目不少于85%

应符合规定

色泽

白色粉末，色泽均匀

应符合规定

6.4.5包装

6.4.5.1包装条件及要求见下表

试验条件

条件

取样频次：

每袋取样

评估项目

及要求

项目

最佳质量要求

试验情况

外观

标签上批号等清晰、正确

应符合规定

数量

数量准确

应符合规定

6.4.5.2操作按乳糖岗位操作法、清洁消毒规程、生产管理标准、卫生管理标准的要求进行操作、所生产的产品结果应符合上表的要求。

6.5原辅料检验报告

原辅料检验报告项目应符合检验标准。

6.6批生产记录

6.7中间产品及成品检验报告

中间产品及成品检验报告应符合内控质量标准及法定质量标准。

共17页第8页

二、验证操作记录目录

1.溶解试验条件及检测结果

2.结晶试验条件及检测结果

3.干燥试验条件及检测结果

4.粉碎试验条件及质量要求

5.包装试验条件及质量要求

6.辅料检验报告

7.生产记录

8.中间产品及成品检验报告

共17页第9页

1.溶解试验条件及检测结果（主要检测溶液中体物含量）

固体物含量

溶解

时间

75%

85%

95%（检测结果）

一批检测结果

一批检测结果

031101

031102

031103

沸腾后10分钟

1.29g

1.31g

1.34g

1.33g

1.34g

1.35g

1.39g

1.44g

1.45g

1.45g

1.75g

1.80g

1.95g

1.96g

1.95g

1.77g

1.84g

2.00g

2.02g

2.01g

1.78g

1.86g

2.37g

2.38g

2.38g

1.80g

1.89g

2.39g

2.4g

2.4g

检查人：

总结：

不同乙醇浓度浸泡后结果不同，浓度达不到95%，则树脂收缩率不强，其中的杂质不宜溶出，影响产品质量，交换容量达不到设定要求；另如浸泡时间不够，同样杂质溶出不充分，交换容量仍达不到设定要求。

故要想达到标准要求，又便于生产，节约成本，控制指标确定为乙醇浓度95%，浸泡时间24小时。

结论人：

时间：

2.脱液试验条件及检测结果（主要检测交换容量）

脱液时间

20分钟

30分钟

35分钟

40分钟

45分钟

50分钟

60分钟

检测

结果

031101

1.72g

1.80g

1.86g

1.93g

1.96g

2.00g

2.37g

031102

1.73g

1.81g

1.87g

1.93g

1.97g

2.01g

2.38g

031103

1.73g

1.80g

1.87g

1.92g

1.96g

2.01g

2.38g

检查人：

总结：

脱液起初，乙醇在筛中的流量较大，过筛、过滤速度很快，随着物料越来越多速度渐渐缓慢，又因树脂具有粘性，使得过筛、过滤不易得彻底，因而在脱液20分钟时取样检测其交换容量为1.73g，而在一段时间内，其交换容量数值变化不大，故而要求脱液时间为1小时，待物料脱液无液滴时为止。

结论人：

时间：

共17页第10页

3.干燥试验条件及检测结果

3.1一遍干燥试验条件及检测结果（主要检测PH）

脱液时间

5分钟

10分钟

13分钟

15分钟

18分钟

20分钟

检测

结果

031101

9.5

8.9

8.6

8.3

8.2

8.2

031102

9.5

8.8

8.5

8.2

8.2

8.2

031103

9.4

8.8

8.5

8.2

8.1

8.1

检查人：

3.1二遍干燥试验条件及检测结果（主要检测PH）

脱液时间

5分钟

10分钟

13分钟

15分钟

18分钟

20分钟

检测

结果

031101

7.9

7.5

7.3

7.0

7.0

7.0

031102

7.9

7.4

7.2

6.9

6.9

6.9

031103

7.9

7.5

7.2

6.9

6.9

6.9

检查人：

3.1三遍干燥试验条件及检测结果（主要检测PH）

脱液时间

5分钟

10分钟

13分钟

15分钟

18分钟

20分钟

检测

结果

031101

6.4

6.1

5.8

5.7

5.7

5.7

031102

6.2

6.0

5.8

5.6

5.6

5.6

031103

6.2

6.0

5.7

5.7

5.7

5.7

检查人：

3.1四遍干燥试验条件及检测结果（主要检测PH）

脱液时间

5分钟

10分钟

13分钟

15分钟

18分钟

20分钟

检测

结果

031101

5.7

5.7

5.7

5.7

5.7

5.7

031102

5.6

5.6

5.6

5.6

5.6

5.6

031103

5.6

5.6

5.6

5.6

5.6

5.6

检查人：

共17页第11页

3.2交换容量检测

干燥遍数

一遍

二遍

三遍

四遍

检测

结果

031101

1.80g

1.91g

2.37g

2.38g

031102

1.81g

2.0g

2.38g

2.38g

031103

1.80g

1.93g

2.38g

2.39g

检查人：

总结：

经过浸泡、脱液后的乳糖树脂，其杂质已较少，但其碱性不符合要求，所以用纯化水进行干燥。

根据干燥后的检测表明：

经一遍、二遍、三遍干燥后，其PH值在干燥15分钟的效果最理想，超过15分钟无明显效果，而此时交换容量已经达到指标，故要求经纯化水干燥三遍，每次15分钟，控制PH值。

结论人：

时间：

4.粉碎干燥试验条件及质量要求

试验条件

粉碎筛目：

300目，干燥温度：

80℃～110℃

评估项目

及要求

项目

最佳质量要求

试验情况

细度

过300目不少于99%

色泽

白色或类白色粉末，色泽均匀

干燥失重

＜12.0%

交换容量

按干燥品计每克交换牛胆酸钠为2.0~2.4g

检查人：

5.分装试验条件及质量要求

试验条件

条件

取样频次：

每桶取样

评估项目

及要求

项目

最佳质量要求

试验情况

外观

白色或类白色粉末，色泽均匀

数量

数量准确

检查人：

6.包装试验条件及质量要求

试验条件

条件

取样频次：

每桶取样

评估项目

及要求

项目

最佳质量要求

试验情况

外观

标签上批号等清晰、正确

数量

数量准确

检查人：

共17页第12页

批生产记录

共17页第13页

批检验记录

共17页

原辅料检验记录

共17页第15页

验证报告

1、验证报告的项目名称

镇江市康富生物工程有限公司乳糖生产工艺验证报告

2、验证方案

见《镇江市康富生物工程有限公司乳糖生产工艺验证方案》

3、验证实施日期

2003年11月6日～2003年11月15日

4、验证结果

（1）整个生产过程均按有关文件执行，设备运行正常，空调净化系统能提供有效的

保障，纯化水系统运行正常，纯化水经检测合格后用于生产，整个系统确保无影响生产。

（2）生产质量控制在有效的范围内，各部分都有QA及QC人员跟踪检测。

（3）整个验证达到方案所设计的要求，验证结果可靠。

5、建议

（1）通过验证，该工艺适合我公司乳糖生产，可以按此工艺大量组织生产。

（2）通过验证，说明与该产品生产有关的文件符合生产要求，设备能满足实际生产，设施能达到保证产品生产质量的标准。

6、再验证计划

如设施、设备、工艺等发生变化，则立即组织进行再验证，除此以外，正常生产情况下每两年应进行一次再验证。

共17页第16页

7、证报告会签

部门

签名

日期

QA

生产部

办公室

8、验证批准

批准人：

日期：

共17页第17页