关于体外诊断的医疗器械通用技术规范.docx
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关于体外诊断的医疗器械通用技术规范
理事会
理事会指令
2002年5月7日
关于体外诊断的医疗器械通用技术规范
（通过文件号C（2002）1344之公告）
文章与EEA相关
（2002/364/EC）
欧洲共同体理事会
考虑到建立欧洲经济共同体的条约。
考虑到欧洲国会和理事会1998年10月27日体外诊断医疗器械指令98/79/EC，特别是其第5（3）条第二段，
鉴于：
（1）指令98/79/EC陈述了体外诊断医疗器械上市时必须满足基本要求，并把与协调标准保持一致作为与相关基本要求一致的前提。
（2）除了利用这些基本条例，通用技术规范的提出应考虑到一些成员国当前措施，这些针对于指定器械的措施选择主要应用于对供血和器官捐赠的安全性评价，公众当局也接受这些规范。
这些通用技术规范可以用于性能评估和再评估。
（3）来自各个有关方面的科学专家参加了此次通用技术规范的起草。
（4）指令98/79/EC指出成员国应默认为最高风险类别中特定器械的器械设计和制造应符合为其制定的通用技术规范，这些规范与基本要求相关。
这些规范建立了适当的性能评估和再评估标准，批放行标准，参考方法和参考物质。
（5）根据通用准则，要求制造商满足通用技术规范。
如果，在一些得到证实的适当理由下，制造商可以不依从这些规范，但必须采用与此规范水平至少相当的解决方法。
（6）为这个决议所提供的方法应符合指令90/385/EEC
（2）的第6
（2）条建立的委员们的意见。
兹通过本指令：
第1条
本决议附录中所提到的技术规范被采用作为通用技术规范，适用于指令98/79/EC附录2列表A中的体外诊断的医疗器械。
第2条
本决议向各成员国提出。
完成于布鲁塞尔，2002年5月7日。
给委员会
ErkkiLIIKANEN
委员会委员
附录
CTS－体外诊断医疗器械通用技术规范
1.范围
这些通用技术规范适用于附录2，列表A中列出的器械：
——试剂和试剂产品，包括相关的校准和控制材料，用于决定以下血型：
ABO系统，凝血（C,c,D,E,e）和抗Kell型。
——试剂和试剂产品，包括相关的校准和控制材料,用于诊断、确认和计量人类样品中感染了HIV（HIV1T和HIV2）,HTLV1和HTLV2,和B,C和D型肝炎的标记物。
2.定义
（诊断）灵敏性
当存在目标标记物时器械给出的阳性结果的可能性。
真阳性
一个样品的目标标记物已知是阳性，并且可以被器械正确分类。
假阴性
一个样品的目标标记物已知是阳性，但被器械错误分类。
（诊断）特异性
由于缺乏目标标记物，器械给出阴性结果的可能性。
假阳性
一个样品的目标标记物已知是阴性，被器械错误分类。
真阴性
一个样品的目标标记物已知是阴性，并且可以被器械正确分类。
分析灵敏度
在CTS的原文内可能表达为诊断限度：
例如，可以被精确检测到的目标标记物的最小量。
分析特异性
方法仅判定单一目标标记物的能力。
核酸放大技术
这份文章中的术语NAT是用于通过放大目标序列、信号放大或是杂交对核酸进行判定和/或定量,。
快速测试
文章中的术语“快速测试”理解为仅单独或短序列使用的测试，这些测试设计用于对一般病人测试给出一个快速结果。
鲁棒性
分析过程的稳定性是其保持不受少量但有意的改变方法参数影响的尺度，并为通常使用时的可靠性提供了指导。
整体系统失败率
整体系统失败率是指按照制造商描述的整个生产过程进行测试时发生失败的频率。
3.产品的通用技术规范（CTS）在指令98/79/EC附录2，列表A中定义。
3.1CTS用于对感染了HIV（HIV1T和HIV2）,HTLV1和HTLV2,和B,C和D型肝炎的人类样品中的标记物进行诊断、确认和定量的试剂和试剂制品进行性能评估。
基本原理
3.1.1已上市作为筛选或诊断测试的病毒感染的器械，应符合灵敏性和特异性的要求。
（见表1）
3.1.2制造商宣称用于测试体液而不是血清或血浆，例如尿液，唾液等的器械，应该符合与血清或血浆测试相同的CTS要求中灵敏性或特异性要求。
测试性能评估，应选择相同的个体作为测样本本，进行相同两次测试且都要被认可，再分别进行血清或血浆测试。
3.1.3制造商宣称器械用于自测，例如：
家庭使用，也应该符合与专业使用的相应器械相同的CTS要求中灵敏性或特异性要求。
相关部件的性能评估应由使用者适当的执行（或重复执行）操作，来验证器械操作的有效性和说明书的实用性。
3.1.4所有的性能评估都应与一个已确定器械的可接受性能作为指导进行对比测试。
一旦体诊断试剂的CE标志已确定，如果上市时的需性能评估，用于对照的器械也应具有CE标志。
3.1.5如果差异性的测试结果识别为评估的一部份，那么这些结果应该被尽可能的解决，例如：
—通过进一步的测试系统评估差异样本
—利用替代的方法或标记物
—通过回顾临床情况和病人的诊断
—通过对随访样本的测试
3.1.6进行性能评估的人群应该与欧洲人群等同。
3.1.7在性能评估中使用的阳性样品的选择应反映相应疾病的不同阶段，不同抗体样式，不同基因型，不同子类型等等。
3.1.8对于需要进行CE标记的血液筛选器械（除了乙肝表面抗原测试）所有真阳性样品应该能通过器械判定（表1）。
对于乙肝表面抗原测试，新的器械应有一个全面的性能测试，至少等同于已经确立的器械（参见条例3.1.4）。
在早期感染阶段（血清转化），诊断测试的灵敏性表现了技术发展的水平。
无论进一步的测试是否表现一样或者由公告机构或制造商进行附加的血清转化组，结果都应证实最初的性能评估数据（表1）。
3.1.9性能评估中使用的阴性样本的选择应该可以体现预计检测的目标群体，例如：
血液捐献者，医院病人，孕妇等等。
3.1.10对于筛选测试的性能评估（见表1），调查的血液捐献人群应至少来自两家血液捐献中心并且包括连续献血经历的捐献者，不可以选择初次献血者。
3.1.11器械应对于血液样品应有至少99.5%的特异性，或在附表中标明。
通过对目标标记物呈阴性的献血者的重复反应（如假阳性）结果的周期计算出特异性。
3.1.12应对器械进行评估，确认潜在干扰物质的影响，作为性能评估的一部份。
对潜在干扰物质的评估在一定程度上与试剂的组成和测试的结构有关。
根据基本要求的规定，应对每一种新的器械的潜在干扰物质进行识别，并作为风险分析的一部分，但是也可能包括，例如：
——表现“相关”感染的样本。
——经产妇的样本，如超过一次的怀孕经历的妇女，或是类风湿因子阳性病人。
——对于重组细胞抗原，人类抗体组成的表达系统，例如抗大肠杆菌，或者抗酵母菌。
3.1.13制造商宣称用于血清和血浆的器械，其性能评估必须证明血清与血浆的等同性。
应该使用至少50份样品来证明。
3.1.14对于与血浆一起使用的器械的性能评估应使用所有制造商指明与器械联用的抗凝固剂来确认器械的性能，。
应该使用至少50份样品来证明。
3.1.15作为要求的风险分析的一部分,导致假阴性的结果的整体系统失败率应在对低阳性样品的重复测试中进行判定。
3.2对于核酸扩增技术（NAT）附加要求
NAT测试的性能评价标准见表2
3.2.1对于目标序列扩增测试，对于每一个样本的功能性控制（内部控制）因反映其技术水平。
该控制应尽可能在整个过程中所使用，例如：
提取、扩增/杂交，探测。
3.2.2NAT测试的分析灵敏性或检出限度，应通过95%阳性边界值表达。
在该分析物浓度时，95%的测试得到阳性结果，随后用国际性参考物质的进行系列稀释，例如WHO标准或校准过的参考物质。
3.2.3基因型的探测应先通过适当的基准物或探针的设计验证证明，并且也要通过对特征性基因型样本的测试进行验证。
3.2.4定量NAT测试的结果应可溯源至的国际标准或经校准参考物质，如适用，应使用在特定的应用领域中使用的国际单位表达。
3.2.5NAT测试可能用于探测在抗体阴性样本中的病毒，如预血清转化样本。
在免疫复合物中的病毒相与自由病毒相比表现可能不同，例如在离心步骤中。
因此在鲁棒性上的研究中包括抗体阴性（预血清转化）样本是非常重要的。
3.2.6对于调查潜在的夹带性，在鲁棒性性能的研究中，交互高阳性和阴性样本之间至少进行5个轮次。
高阳性样品应包含自然产生的高病毒滴定样本。
3.2.7导致的假阴性结果的整体系统失败率应通过测试低阳性样本而确定。
低阳性样本所含有的病毒浓度应相当于3倍95%的阳性边界病毒浓度。
3.3用于探测、确认和定量人类样本中的HIV（HIV1和2）,HTLVI和II,以及B,C和D型肝炎（仅限于免疫学测试）标记物的试剂和试剂产品的性能评估批放行测试的CTS
3.3.1制造商发布的测试标准应确保每批次都能一致地识别相关抗原、抗原表面和抗体。
3.3.2制造商的批放行测试应包括至少100个对相关的被分析物为阴性的样本。
3.4用于决定血型抗原：
ABO系统，凝血（C,c,D,E,e）和Kell（K）型的试剂和试剂产品的性能评估的CTS
用于决定血型抗原：
ABO系统，凝血（C,c,D,E,e）和Kell（K）型的试剂和试剂产品的性能评估的CTS见表9
3.4.1所有的性能评估都应与一个已确立的器械的可接受的性能进行直接的对比测试。
一旦确立体诊断试剂的CE标志，如果在市场上需进行性能评估，用于对照的器械也应具有CE标志。
3.4.2如果差异性的测试结果识别为评估的一部份，那么这些结果应该被尽可能的解决，例如：
：
—通过进一步的测试系统评估差异样本
—利用替代的方法
3.4.3进行性能评估的人群应该与欧洲人群等同。
3.4.4所选择的用于性能评估的阳性样本，应反应差异和弱抗原表达。
3.4.5应对器械进行评估，确认潜在干扰物质的影响，作为性能评估的一部份。
对潜在干扰物质的评估在一定程度上与试剂的组成和测试的结构有关。
根据基本要求的规定，应对每一种新的器械的潜在干扰物质进行识别，并作为风险分析的一部分
3.4.6制造商宣称用于血清和血浆的器械，其性能评估必须证明血清与血浆的等同性。
应该使用至少50份样品来证明。
3.5用于决定血型抗原：
ABO系统，凝血（C,c,D,E,e）和Kell（K）型的试剂和试剂产品的批放行测试的CTS
3.5.1制造商发布的测试标准应确保每批次都能一致地识别相关抗原、抗原表面和抗体。
3.5.2制造商批放行测试的要求见表10。
表1：
“筛选法”测试：
抗HIV1和2，抗HTLVI和II，抗HCV，乙肝表面抗原HBsAg，抗HBc
抗HIV1/2
抗HTLVI/II
抗HCV
乙肝表面抗原
抗HBc
诊断灵敏性
阳性样本
400HIV1
100HIV2
包括40份非B子类型
所有使用的HIV1子类型，每份子类型至少提供3份样本。
300HTLVI
100HTLVII
400
包含1a-4a的基因型：
至少20份样本/基因型
非a基因型4和基因型5：
至少10份样本或基因型
400
包含需考虑的子类型
400
包含评估其它HBV标记物
血清转化组
20组
额外10组（用于公告机构或制造商）
适用时再定
20组
额外10组（用于公告机构或制造商）
20组
额外10组（用于公告机构或制造商）
适用时再定
分析灵敏性
标准
0.5纳克/毫升
（法国/欧盟标准直至有适用的WHO标准）
特异性
未被选择的志愿者（包括第1次的志愿者）
5000
5000
5000
5000
5000
医院病人
200
200
200
200
200
潜在的血样交差反应（RF+，相关病毒，孕妇等等）
100
100
100
100
100
HIV1
HCV
HBV
HTLVI/II
接收标准
NAT
定性的
定量的
定性的
定量的
定性的
定量的
定性的
定量的
对于HIV的定量分析
对于HIV的定量分析
对于HIV的定量分析
灵敏性
检出限度
灵敏性分析的检测（IU/ml；WHO标准中定义或已校准参考物质）
根据EP确认指南
（1）：
几个稀释到边界浓度的序列；
至少用24份相同样本进行数据分析（例如概率分析）；计算95%的边界值
检出限度：
对于定性的测试；
定量限度：
已校准参考制备品的稀释物（log10的一半或更少），低、高定量限度的定义，精密度，精确度，‘线性’，‘测量范围’，‘动力学范围’，在不同的浓度水平显示再现性
根据EP确认指南
（1）：
依次几个稀释到边界浓度；
数据分析（例如概率分析）至少用24份相同样作为基础样；计算95%的边界值
根据EP确认指南
（1）：
几个稀释到边界浓度的序列；
至少用24份相同样本进行数据分析（例如概率分析）；计算95%的边界值
根据EP确认指南
（1）：
几个稀释到边界浓度的序列；
至少用24份相同样本进行数据分析（例如概率分析）；计算95%的边界值
基因型/子类型检测/定量效率
每个子类型至少10个样（如适用尽可能多）
细胞培养清液层（可以替代稀有的HIV1子类型）
根据EP确认指南
（1）只要有已校准子类型参考物质；体外转录体可以作为一种选择。
所有相关的基因型/子类型的稀释序列，尽可能使用更适宜的参考物质
可使用适当的方法量化的转录体或质粒质体。
每组基因型至少有10份样品（尽可能可利用）
根据EP确认指南
（1）只要有已校准子类型参考物质；体外转录体可以作为一种选择。
尽可能使用已校准的子类型参考物质
根据EP确认指南
（1）只要有已校准子类型参考物质；体外转录体可以作为一种选择。
尽可能使用已校准的子类型参考物质
根据EP确认指南
（1）只要有已校准子类型参考物质；体外转录体可以作为一种选择。
HIV1
HCV
HBV
HTLVI/II
接收标准
NAT
定性的
定量的
定性的
定量的
定性的
定量的
定性的
定量的
对于HIV的定量
对于HIV的定量
对于HIV的定量
诊断特异性
阴性样品
500份血样
100份血样
500份血样
500份血样
500份独立血样
潜在的交差反应标记物
通过适当的测试设计证据（例如序列对比）和/或至少测试10份人类逆转录病毒阳性样本（例如HTLV）
对于定性测试
通过测试设计和/或测试至少10份人类黄病毒阳性样本。
（例如HGV，YFV）
通过测试设计和/或测试至少10份其它阳性DNA-病毒样本。
通过测试设计和/或测试至少10份人类逆转录病毒阳性样本（例如HTLV）
鲁棒性
对于定性测试
交差感染
至少使用高阳性（已知是自然产生的）与阴性样本进行5轮
至少使用高阳性（已知自然产生）与阴性样本进行5次
至少使用高阳性（已知是自然产生）与阴性样本进行5轮
至少使用高阳性（已知是自然产生）与阴性样本进行5轮
抑制
内部控制更适宜检查整个NAT过程
内部控制更适宜检查整个NAT过程
内部控制更适宜检查整个NAT过程
内部控制更适宜检查整个NAT过程
导致假阴性结果的整体系统失败率
至少100个样本的有穗病毒具有3倍于95%正边界浓度
至少100个样本的有穗病毒具有3倍于95%正边界浓度
至少100个样本的有穗病毒具有3倍于95%正边界浓度
至少100个样本的有穗病毒具有3倍于95%正边界浓度
99/100
测试
阳性
（1）欧洲药典指南
注释：
99/100测试阳性是“导致假阴性结果的整个系统的失败率”的接收标准。
表3：
迅速测试：
抗HIV1和2，抗HCV，HBsAg,抗HBc,抗HTLVI和II
抗HIV1/2
抗HCV
HBsAg
抗HBc
抗HTLVI/II
接收标准
诊断灵敏性
阳性样品
与筛选分析标准相同
与筛选分析标准相同
与筛选分析标准相同
与筛选分析标准相同
与筛选分析标准相同
与筛选分析标准相同
诊断特异性
阴性样品
1000血样
200临床样本
200来自孕妇的样本
100潜在干扰样本
1000血样
200临床样本
200来自孕妇的样本
100潜在干扰样本
1000血样
200临床样本
200来自孕妇的样本
100潜在干扰样本
1000血样
200临床样本
200来自孕妇的样本
100潜在干扰样本
1000血样
200临床样本
200来自孕妇的样本
100潜在干扰样本
≥99%（抗HBc:
≥96%）
表4：
对于抗HIV1和2，抗HTLVI/II，抗HCV，HBAg的验证/辅助测试
抗HIV验证测试
抗HTLV验证测试
HCV辅助测试
HbsAg验证测试
接收标准
诊断灵敏性
分析灵敏性
阳性样本
200HIV1和100HIV2
包括来自不同感染阶段和反映不同的抗体样式的样品
200HIV1和100HIV2
300HCV
包括来自不同感染阶段和反映不同的抗体样式的样品基因型1-4a:
15份样本;基因型4（非a）,5:
5份样本;6:
如适用
300HbsAg
包括来自不同感染阶段的样本。
20个‘高阳性’样本（大于50毫微克HbsAg/毫升）；20份在边界范围的样本;
正确的辨认阳性（或不确定的），非阴性。
血清转化组
15份血清转化组/低效价组
15份血清转化组/低效价组
15份血清转化组/低效价组
标准
HbsAg标准（AdM,NIBSC,WHO）
诊断特异性
阴性样本
200血样
200临床样本包括50份来自孕妇的潜在干扰样本，包括在其它验证性测试中的不确定结果样本
200血样
200临床样本包括50份来自孕妇的潜在干扰样本，包括在其它验证性测试中的不确定结果样本
200血样
200临床样本包括50份来自孕妇的潜在干扰样本，包括在其它验证性测试中的不确定结果样本
在相对筛选测试中20份假阳性样本
50份潜在干扰样本
无假阳性结果/
（1）未中和
（1）接收标准对于HbsAg验证测试不中和
表5HIV1抗原
HIV1抗原测试
接收标准
诊断灵敏性
阳性样本
50份HIV1Ag-阳性
50份表面培养细胞包括不同的HIV1的子类型和HIV2
正确的辨认（中和作用后）
血清转化组
20血清转化组/低效价组
诊断特异性
标准
ADM或第一国际性参考物质
小于50pg/ml
诊断特异性
200份血样
200份临床样本
50份潜在干扰样本
中和后大于等于99.5%
表6:
血清测试:
HCV
HCV1血清测试
接收标准
诊断灵敏性
阳性样本
200
包括,基因型1-4a:
>20份样本
4（非a）
5:
>10份样本
6:
如适用
基因型与基因型的一致性大于等于95%
阴性样本
表7:
HBV标记:
抗HBs,抗HBCIgM,抗Hbe,HBeAg
抗HBs
抗HBCIgM
抗Hbe
HBeAg
可接受标准
诊断特异性
阳性样本
100位疫苗接种者
100位自然感染者
200
包括来自不同感染阶段的样本（急性/慢性等等）
200
包括来自不同感染阶段的样本（急性/慢性等等）
200
包括来自不同感染阶段的样本（急性/慢性等等）
大于等于98%
血清转化组
10份随访样本或抗/HBs转化血清
可用时
分析有效性
标准
WHO标准
PEI标准
抗HBs:
小于10mlU/ml
分析特异性
阴性样本
500份
包括临床样本
50份潜在干扰样本
200份血样
200临床样本
50份潜在干扰样本
200份血样
200临床样本
50份潜在干扰样本
200份血样
200份临床样本
50份潜在干扰样本
大于等于98%
表8:
HDV标记:
抗HDV,抗HDVIgM,Delta抗原
抗HDV
抗HDVIgM
Delta抗原
可接受的标准
诊断灵敏性
阳性样本
100份
指明HBV标记物
50份
指明HBV标记物
10份
指明HBV标记物
大于等于98%
诊断特异性
阴性样本
200份
包括临床样本
50份潜在干扰样本
200份
包括临床样本
50份潜在干扰样本
200份
包括临床样本
50份潜在干扰样本
大于等于98%
表9:
血型ABO,凝血（C,c,D,E,e）和Kell
1
2
3
特异性
每种推荐方法测试的样本数
一个投放市场产品需测试的总样本数
一个新配方使用特征明显的试剂需测试的总样本数
抗A,B和AB
500
3000
1000
抗D
500
3000
1000
抗C,c,E
100
1000
200
抗e
100
500
200
抗K
100
500
200
接收标准:
以上所有试剂与所宣称的相关器械的反应应显示与已确立的试剂的可接受的性能具可比性的测试结果。
对于已确立的试剂，其应用领域改变或扩展，应依照1栏（见上）的要求进行进一步的测试。
抗D试剂的性能评估，依据产品的预期用途,应包括针对范围内弱RhD样本和的部分Rh样本的测试。
资格条件：
临床样本：
10%测试人数
新生样本：
大于2%的测试人数
ABO样本：
大于40%A，B阳性
弱D：
大于2%抗凝阳性
表10：
血型组ABO,抗凝（C,c,D,E,e）和Kell的批放行标准
对于每一种试剂的特异性测试要求
1．测试试剂
血型试剂
待测控制细胞的最小数量
阳性反应
阴性反应
A1
A2B
Ax
B
0
抗A
2
2
2（*）
2
2
B
A1B
A1
0
抗B
2
2
2
2
A1
A2
Ax
B
0
抗AB
2
2
2
2
4
R1r
R2r
WeakD
R’r
R”r
rr
抗D
2
2
2（*）
1
1
1
R1R2
R1r
r’r
R2R2
r”r
rr
抗C
2
1
1
1
1
1
R1R2
R1r
r’r
R1R1
抗c
1
2
1
3
R1R2
R2r
r”r
R1R1
r’r
rr
抗E
2
1
1
1
1
1
R1R2
R2r
r”r
R2R2
抗e
2
1
1
3
Kk
kk
抗K
4
3
（*）仅通过推荐技术来宣称针对这些抗原的反应。
注意：
多克隆试剂必须对一个广泛细胞组来确认其特异性并且不包括当前不想
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