义齿制作用合金产品注册技术审查指导原则.docx
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义齿制作用合金产品注册技术审查指导原则
义齿制作用合金产品注册技术审查指导原则
本指导原则旨在指导和规范义齿制作用合金产品的技术审评工作，帮助审评人员理解和掌握该类产品原理/机理、结构、性能、预期用途等内容，把握技术审评工作基本要求和尺度，对产品安全性、有效性作出系统评价。
本指导原则所确定的核心内容是在目前的科技认识水平和现有产品技术基础上形成的，因此，审评人员应注意其适宜性，密切关注适用标准及相关技术的最新进展，考虑产品的更新和变化。
本指导原则不作为法规强制执行，不包括行政审批要求。
但是，审评人员需密切关注相关法规的变化，以确认申报产品是否符合法规要求。
一、适用范围
本指导原则适用于义齿制作用合金。
本指导原则所称的义齿制作用合金属于《医疗器械分类目录》中6863-7金属、陶瓷类义齿材料，管理类别为Ⅱ类。
本指导原则不适用于牙科银汞合金、牙科种植体合金、牙科种植体基台合金、牙科焊接合金、正畸用金属合金、牙科器械用合金。
二、技术审查要点
（一）产品名称的要求
义齿制作用合金的命名应至少包含产品的主要成分和功能，对于制作工艺、产品形态等不作强行规定。
例如：
镍铬烤瓷合金、钴铬支架合金、铸造金钯烤瓷合金、铸造镍铬冠桥合金、钴铬烤瓷合金、钴铬烤瓷合金粉（烧结用）等。
（二）产品的结构和组成
应标明质量分数大于1.0%的合金元素名称（或符号）。
例如：
镍铬烤瓷合金主要由镍（Ni）、铬（Cr）、钼（Mo）、硅（Si）元素组成，并含少量的锰（Mn）、铁（Fe）、镓（Ga）。
（三）产品的工作原理
利用金属良好的机械性能、化学稳定性、物理性能、加工性能，产品经过铸造、切削、烧结、烤瓷等工艺制成定制式义齿。
（四）产品适用的相关标准
表1相关产品标准
标准编号
标准名称
GB/T1.1-2009
《标准化工作导则第1部分：
标准的结构和起草规则》
GB/T191-2008
《包装贮运图示标志》
GB/T222-2006
《钢的成品化学成分允许偏差》
GB/T228.1-2010
《金属材料拉伸试验第1部分：
室温试验方法》
GB/T230.1-2009
《金属材料洛氏硬度试验第1部分：
试验方法（A、B、C、D、E、F、G、H、K、N、T标尺）》
GB/T1423-1996
《贵金属及其合金密度的测试方法》
GB/T1425-1996
《贵金属及其合金熔化温度范围的测定热分析试验方法》
GB/T2828.10-2010
《计数抽样检验程序第10部分：
GB/T2828计数抽样检验系列标准导则》
GB/T3850-1983
《致密烧结金属材料与硬质合金密度测定方法》
GB/T4339-2008
《金属材料热膨胀特征参数的测定》
GB/T4340.1-2009
《金属材料维氏硬度试验第1部分：
试验方法》
GB8653-2007
《金属杨氏模量、弦线模量、切线模量和泊松比试验方法（静态法）》
GB/T9937.2-2008
《口腔词汇第2部分：
口腔材料》
GB/T16886.1-2011
《医疗器械生物学评价第1部分：
风险管理过程中的评价与试验》
GB/T16886.3-2008
《医疗器械生物学评价第3部分:
遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验》
GB/T16886.5-2003
《医疗器械生物学评价第5部分:
体外细胞毒性试验》
GB/T16886.10-2005
《医疗器械生物学评价第10部分:
刺激与迟发型超敏反应试验》
GB/T16886.11-2011
《医疗器械生物学评价第11部分:
全身毒性试验》
GB/T17168-2008
《牙科铸造贵金属合金》
YY0620-2008
《牙科学铸造金合金》
YY0621-2008
《牙科金属烤瓷修复体系》
YY0626-2008
《贵金属含量25%-75%的牙科铸造合金》
YY/T0127.4-2009
《口腔医疗器械生物学评价第2单元:
试验方法骨埋植试验》
YY/T0127.9-2009
《口腔医疗器械生物学评价第2单元:
试验方法细胞毒性试验：
琼脂扩散法及滤膜扩散法》
YY/T0127.10-2009
《口腔医疗器械生物学评价第2单元:
试验方法鼠伤寒沙门氏杆菌回复突变试验（Ames试验）》
YY/T0127.13-2009
《口腔医疗器械生物学评价第2单元:
试验方法口腔粘膜刺激试验》
YY/T0127.15-2009
《口腔医疗器械生物学评价第2单元:
试验方法亚急性和亚慢性全身毒性试验：
经口途径》
YY/T0268-2008
《牙科学口腔医疗器械生物学评价第1单元:
评价与试验》
YY/T0466.1-2009
《医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：
通用要求》
YY/T0528-2009
《牙科金属材料腐蚀试验方法》
ISO1562:
2004
Dentistry—Castinggoldalloys
ISO9693:
2006
Metal—Ceramicdentalrestorativesystems
ISO10271:
2001
Dentalmetallicmaterials—Corrosiontestmethods
ISO22674:
2006
Dentistry—Metallicmaterialsforfixedandremovablerestorationsandappliances
上述标准包括了注册产品标准中经常引用到的标准。
应允许企业根据产品的特点和用途，引用适宜的其他国际标准或行业外的标准。
产品适用及引用标准的审查可以分两步来进行。
首先对引用标准的齐全性和适宜性进行审查，也就是在编写注册产品标准时与产品相关的国家、行业标准是否进行了引用，以及引用是否准确。
可以通过对注册产品标准中“规范性引用文件”是否引用了相关标准，以及所引用的标准是否适宜来进行审查。
此时，应注意标准编号、标准名称是否完整规范，年代号是否有效。
其次对引用标准的采纳情况进行审查。
即所引用的标准中的条款要求，是否在注册产品标准中进行了实质性的条款引用。
这种引用通常采用两种方式，文字表述繁多内容复杂的可以直接引用标准及条文号，比较简单的也可以直接引述具体要求。
（五）产品的预期用途
在本指导原则中，依据机械性能（见下表3）将金属材料分为6种类型，这6种类型金属材料的预期用途举例如下：
—0型：
用于承受低应力的单牙固定修复体，如小贴面单面嵌体、贴面冠。
注：
用电解成型法或烧结法制作金属烤瓷冠用的金属材料属于0型。
—1型：
用于承受低应力的单牙固定修复体，如有贴面或无贴面的单面嵌体、贴面冠。
—2型：
用于单牙固定修复体，如冠和嵌体（不限制表面数量）。
—3型：
用于多单位固定修复体，如桥。
—4型：
用于承受极高应力的附有薄型部件的修复体，如可摘局部义齿、卡环、薄贴面冠、跨度大或横截面小的桥体、杆、附着体以及种植体的上部结构。
—5型：
用于需要高硬度和高强度的修复体，如薄的可摘局部义齿、横截面小的部位、卡环。
（六）产品的主要风险
义齿制作用合金应符合YY/T0316-2008《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》的有关要求，审查要点包括：
1.产品定性定量分析是否准确；
2.危害分析是否全面；
3.风险可接收准则，降低风险的措施及采取措施后风险的可接收程度，是否有新的风险产生。
根据YY/T0316-2008附录E列举了“义齿制作用合金”可能存在的危害分析见下表2，企业还应根据自身产品特点确定其他危害。
针对产品的各项风险，企业应采取应对措施，确保风险降到可接受的程度。
表2危害分析举例
危害类型
危害的形成因素
危害处境
可能的后果
能量危害
原材料不符合要求、配料不正确
材料强度不够
无法正常使用，操作失败
生物学危害
生物个体差异
生物不相容（金属离子过敏）
牙龈刺激、红肿、过敏等
未按照生产工艺配方而引入有害元素
不正确的配方
牙龈刺激、红肿、过敏等
环境危害
未按照规定存储或运行
存储或运行偏离规定环境条件
无法正常使用，操作失败
意外磕碰或者咀嚼过硬食物
意外的机械破坏
崩瓷、卡环变形、断裂等
与医疗器械使用有关的危害
操作说明不规范
不适当的操作说明
无法正常使用，操作失败
操作者不熟悉
由不熟练/未经培训的人员使用
无法正常使用，操作失败
生物个体差异
对副作用的警告不充分
牙龈刺激、红肿、过敏等
加工过程中的危害
铸造、喷砂、打磨等过程中吸入粉尘
粉尘危害
呼吸系统疾病、尘肺病等
（七）产品的主要技术指标
本章给出义齿制作用合金产品需要考虑的基本技术性能指标，企业可参考相应的标准，根据企业自身产品的技术特点和用途制定相应的性能指标。
如国家标准中有不适用条款，企业在标准的编制说明中必须说明理由。
1.外观尺寸：
应明确产品外观尺寸要求。
2.化学成分：
（1）主要元素：
至少标明大于1.0%（质量分数）的成分含量，精确至0.1%。
0.1%～1.0%之间的成分需标出名称或符号。
（2）允许成分偏差：
贵金属及银合金中每种成分含量与标明值偏差不大于0.5%。
非贵金属含量大于20%的成分与标明值偏差不大于2.0%，1.0%～20%的成分与标明值偏差不大于1.0%。
（3）有害元素：
铍≤0.02%，镉≤0.02%，另外镍＞0.1%需要指出含量，精确至0.1%。
3.机械性能：
（1）金属材料的机械性能要求：
见下表3。
表3金属材料的机械性能
类型
0.2%规定非比例延伸
强度Rp0.2（MPa）
断裂延伸率（%）
弹性模量（GPa）
0
-
-
-
1
≥80
≥18
-
2
≥180
≥10
-
3
≥270
≥5
-
4
≥360
≥2
-
5
≥500
≥2
≥150
（2）金瓷结合强度：
生物材料与至少一种指定陶瓷的分离/断裂起始强度应大于25Mpa（此要求仅适用于金属-烤瓷修复体用金属材料）。
4.物理性能：
（1）密度：
与标明值偏差不大于±5%。
（2）固相线和液相线温度或熔点：
1200℃以上，与标明值偏差不大于±50℃，1200℃以下，与标明值偏差不大于±20℃。
（3）维氏硬度：
与标明值偏差不大于±10%。
（4）线胀系数：
与标明值偏差不大于0.5×10-6K-1（此要求仅适用于金属-烤瓷修复体用金属材料）。
5.化学性能:
（1）耐腐蚀性：
金属材料在（37±1）℃、（7.0±0.1）d释放到指定溶液中的总金属离子不超过200μg/cm2。
（2）抗晦暗：
暴露到指定的晦暗环境，如仅有极轻微的颜色改变，并轻轻擦刷即可很容易地除去合金上的锈蚀物，则产品可以描述为“抗晦暗”。
6.生物相容性：
按YY/T0268-2008《牙科学口腔医疗器械生物学评价第1单元：
评价与试验》要求进行。
一般要求评价产品的：
（1）细胞毒性
（2）口腔粘膜刺激性（或皮内反应）
（3）急性全身毒性（经口途径）
（4）迟发型超敏反应
（5）亚慢性（亚急性）全身毒性（经口途径）（暂不对贵金属合金提出此要求）
（6）遗传毒性
（八）产品的检测要求
产品的检测包括出厂检验和型式检验。
1.出厂检验：
出厂检验项目至少应包括上述主要技术指标中的1、2、4
（1）、4（3）四项。
2.型式检验：
型式检验由有资质的检验机构进行。
型式检验时，按相应的标准要求进行，所有适用条款应全部合格。
3.试验方法
3.1外观尺寸
用游标卡尺、千分尺或其他通用量具进行测量。
3.2化学成分
化学成分按GB/T15072.1—20贵金属合金化学分析方法进行试验或使用标准分析方法（EDS、AAS、ICP-AES/MS、ICP-AOS/MS）进行试验。
3.3机械性能
（1）金属材料的机械性能：
图1金属机械性能试样
按照图1制备6个标准试样进行试验，制备试样时需要避免热缩孔等缺陷。
对于明显离群数据，应判断是否为试样的缺陷导致。
使用万能力学性能试验机，以（1.5±0.5）mm/min的十字头速率对样品施加载荷，直到样品断裂，用机械引伸计或激光引伸计测试并计算0.2%规定非比例延伸强度。
在试验中断裂的同一样品上测定断裂延伸率。
采用力学试验的试件，方法同0.2%非比例延伸极限强度。
根据引伸计的延伸记录和试验机的应力记录计算出弹性模量。
若4个或4个以上试样符合要求，计算这些试样的平均值，作为这些试样的0.2%规定非比例延伸强度。
若符合要求的试样少于4个，应重新进行试验。
若在重新试验中，符合要求的试样仍少于4个，则该金属材料此项不合格。
（2）金瓷结合强度：
按厂家提供的制作金属-烤瓷修复体的金属基体的加工程序说明书制备6个合金/金属试样，尺寸为（25±1）mm×（3±0.1）mm×（0.5±0.05）mm。
按说明书对试样进行预处理；然后再按厂家说明书，将遮色底瓷对称地涂覆在每个金属试样的3mm宽的一侧表面上，遮色底瓷长（8±0.1）mm；在每个试样上再涂覆牙本质瓷，使烧结后烤瓷的总厚度为（1.1±0.1）mm，陶瓷的形状为长方形。
然后按说明书对每个试样进行上釉烧结。
图2金属-烤瓷试样示意图
将烧结完成的试样放在万能力学性能试验机上（两支点间距离20mm，压头刃口曲率半径1.0mm），试样的烤瓷面对称地位于加荷面的反面。
以（1.5±0.5）mm/min的恒定速率施力，记录力值，直至断裂。
测量6个试样中每个试样的烤瓷层的一端发生剥离时的断裂力Ffail（N）。
若试样是从烤瓷层的中间开裂，则应舍弃该试样，重新制备试样并试验，直至完成6个试样的测试。
断裂力Ffail得乘以一个常数k，常数k能从图3中找到。
常数k是金属底层dM（0.5±0.05）mm厚度的函数，即使用的金属材料的杨氏模数Em的值。
为了从某一厚度dM找k的值，首先对适当的EM值选择曲线，然后从厚度dM选择的曲线找到k的值。
图3确定作为金属基体厚度dM和金属材料杨氏模量EM的函数的系数k的曲线图
剥离/初始断裂强度τb使用公式计算：
τb=k.Ffail
如果4个或4个以上的样品能满足要求，金属－陶瓷体系通过测试。
如果少于4个样品能满足要求，重新试验。
如果再一次少于4个样品能满足要求，那么金属－陶瓷体系没有通过测试。
3.4物理性能
（1）密度：
按照GB/T1423-1996《贵金属及其合金密度的测试方法》或GB/T3850-1983《致密烧结金属材料与硬质合金密度测定方法》或其他标准方法进行试验。
（2）固相线和液相线温度或熔点：
按照GB/T1425-1996《贵金属及其合金熔化温度范围的测定热分析试验方法》进行试验；或采用冷却曲线法、差热分析（DTA）或其他精度为10℃的方法进行试验。
对于钛和其他纯金属，可采用熔点、线热膨胀和密度的受控文献数据。
（3）维氏硬度：
维氏硬度按照GB/T4340.1-2009《金属材料维氏硬度试验第1部分：
试验方法》进行试验。
（4）线胀系数：
按加工说明书，制备2个金属试样，试样为棒状或条状，横截面积约30mm2~65mm2（例如长20mm~25mm，直径为6mm~8mm的圆柱或截面边长为8mm的矩形试样），磨平试样的两端，两端互相平行并垂直于试样的中轴。
分别制备4个遮色底瓷、4个牙本质瓷和4个牙釉质瓷试样。
其中，每种瓷粉的2个试样在真空下烧结1次，再在大气压力下的空气中烧结1次。
每种瓷粉的另外2个试样在真空中烧结3次，在大气压力下的空气中再烧结1次。
用热膨胀仪分别测量每个试样，热膨胀仪以5℃/min的升温速率加热，直至达到软化点温度。
从测量得到的绘图曲线或膨胀-温度曲线的记录值确定每个样品从25℃到500℃之间的线胀系数。
计算并报告金属材料在25℃~500℃之间的线胀系数α25℃~500℃的平均值和分别经2次烧结和4次烧结的陶瓷在25℃~500℃之间的线胀系数α25℃~500℃的平均值。
精确到0.1×10-6/K。
对于钛和其他纯金属，可采用线热膨胀的受控文献数据。
3.5化学性能
（1）耐腐蚀性：
按照YY/T0528-2009《牙科金属材料腐蚀试验方法》进行试验。
（2）抗晦暗：
暴露到试验的晦暗环境后，如果仅有极轻微的颜色改变，并经轻轻地擦刷即可很容易地去除合金上的锈蚀物，则产品具有抗晦暗性。
按说明书制备2个抗晦暗试验样品，直径约为10mm，至少0.5mm厚；对试样用标准金相制样方法磨样和抛光；在乙醇中超声波清洗样品2min，用水漂洗样品，并用无油无水空气吹干。
在温度为（23±2）℃将试样夹持在能每分钟将样品浸入抗晦暗试验溶液中10~15s的装置上，在容器中放入用分析纯的水和硫化钠现配制的0.1mol/L的硫化钠溶液，将样品浸没。
开启试样装置，试验持续（72±2）h。
分别在（24±1）h和（48±1）h更换试验溶液，在（72±2）h从浸泡装置中取出样品，用水彻底清洗样品，把样品浸泡在乙醇中，然后取出用无油无水的空气吹干。
在正常或无放大作用的矫正视力、至少1000lx的光照度和不超过25cm的距离下目视检查，比较经试验和未经试验样品表面的损蚀差别。
3.6生物相容性
依据标准YY/T0268-2008的规定按照附录A中表面接触器械C类选择试验项目进行生物学评价。
（1）细胞毒性试验：
按照标准GB/T16886.5-2003《医疗器械生物学评价第5部分:
体外细胞毒性试验》或YY/T0127.9-2009《口腔医疗器械生物学评价第2单元:
试验方法细胞毒性试验》：
琼脂扩散法及滤膜扩散法进行试验。
（2）口腔粘膜刺激性（或皮内反应）试验：
口腔粘膜刺激性按照标准YY/T0127.13-2009《口腔医疗器械生物学评价第2单元:
试验方法口腔粘膜刺激试验》进行试验。
皮内反应试验按照标准GB/T16886.10-2005《医疗器械生物学评价第10部分:
刺激与迟发型超敏反应试验》进行试验。
（3）急性全身毒性（经口途径）试验：
按照标准GB/T16886.11-2011《医疗器械生物学评价第11部分:
全身毒性试验》进行试验。
（4）迟发型超敏反应试验：
按照标准GB/T16886.10-2005《医疗器械生物学评价第10部分:
刺激与迟发型超敏反应试验》进行试验。
（5）亚慢性（亚急性）全身毒性（经口途径）试验（暂不对贵金属合金提出此要求）：
按照标准YY/T0127.15-2009《口腔医疗器械生物学评价第2单元:
试验方法亚急性和亚慢性全身毒性试验：
经口途径》进行试验。
（6）遗传毒性试验：
按照标准GB/T16886.3-2008《医疗器械生物学评价第3部分:
遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验》或YY/T0127.10-2009《口腔医疗器械生物学评价第2单元:
试验方法鼠伤寒沙门氏杆菌回复突变试验（Ames试验）》进行试验。
（九）产品的临床要求
1.若申报准产注册的义齿制作用合金产品，其主要化学成分和功能与已上市产品相同的，企业可以不提交临床试验资料，但应提交与已上市同类产品（同类产品合法上市，其注册证在有效期之内）的对比说明，并得出与已上市的同类产品实质性等同的结论，其内容一般包括：
（1）产品的基本原理、临床预期用途（如使用的目的、对象、方法、环境等）；
（2）产品的化学成分及质量分数、主要性能指标（如维氏硬度，固相线和液相线温度或熔点，机械性能，耐腐蚀性等）；
（3）产品使用方法、使用中的禁忌、警告内容等。
注：
已上市的同类产品是指经食品药品监督管理部门许可批准的产品，并提交该产品的注册证及注册登记表所列相关信息。
2.若申报准产注册的义齿制作用合金产品，其主要化学成分和功能在市场上没有相同产品注册上市的，企业应进行临床试验，并应符合《医疗器械临床试验规定》及《医疗器械注册管理办法》附件12的要求，同时可参考《无源植入性医疗器械产品注册申报资料指导原则》。
考虑到义齿制作用合金在型式试验中已根据YY/T0268-2008附录A中，表面接触器械C类选择试验项目进行了生物相容性试验，因此临床试验应主要考虑评价义齿制作用合金对义齿临床性能的实现及影响。
2.1临床试验的目的
义齿制作用合金在进行临床试验时，应明确叙述其临床试验目的，确保试验结果能够被直接观察。
且检测指标应客观，且偏倚误差最小，与义齿的临床功能有直接联系。
2.2临床试验的样本量、受试者纳入标准及排除标准
2.2.1样本量
应给出总样本量及样本量的计算方法，同时应列出每病种临床试验例数及其确定理由。
在多中心临床试验中，每个临床试验机构的最低和最高的受试者数量。
2.2.2纳入及排除标准
应当在临床研究方案中规定完善合理的受试者纳入标准及排除标准；原则上，对不符合纳入标准及符合排除标准的入选者应当予剔除。
临床试验中，所选择的病例应能代表并充分反映注册单元的临床使用范围。
同时，对受试者的描述包括并不只限于以下条目：
（1）姓名、性别、年龄等基本信息；
（2）药物史、疾病史等的健康状况潜在因素；
（3）肝功、肾功等生理生化检查指标；
（4）黏膜、咬合、牙体或牙列缺失缺损等口腔内软硬组织的情况；
（5）是否有不良咬合习惯、不良嗜好等；
（6）知情同意的相关信息。
2.3临床试验的检查项目
临床试验的检查项目应能充分体现义齿制作用合金用于义齿制作后，合金性能对义齿临床指标的影响。
主要检查项目包括并不只限于下列条目：
2.3.1固定义齿
（1）适合性：
临床检查固定义齿金属部分精度是否满足临床要求，包括边缘密合、就位正常等。
（2）金瓷结合性能：
临床检查固定义齿是否出现瓷层崩裂且裂隙延伸至金属-陶瓷交界处，或大块瓷层脱落的现象。
（3）色稳定性：
临床检查固定义齿的合金部分是否出现肉眼可见的色泽变化，如变暗、失去金属光泽等。
（4）生物安全性：
密切关注患者的不良反应，包括局部及全身性的过敏、炎症等。
（5）牙体情况：
检查受试者的牙体情况是否正常，包括：
牙体是否有变色，叩痛；牙周状况（牙周袋、BOP等）；口腔粘膜状况；X线片检查等。
2.3.2活动义齿
（1）适合性：
临床检查活动义齿金属部分精度是否满足临床要求，包括适合性、就位及取戴是否正常等。
（2）力学性能：
临床检查活动义齿金属部分力学性能是否满足临床要求，包适弹性、刚度等。
（3）色稳定性：
临床检查活动义齿的合金部分是否出现肉眼可见的色泽变化，如变暗、失去金属光泽等，同时应检查活动义齿的塑料基托及人工牙是否被金属离子染色。
（4）生物安全性：
密切关注患者的不良反应，包括局部及全身性的过敏、炎症等。
（5）牙体情况：
检查受试者的牙体情况是否正常，包括牙体是否有变色、叩痛，牙周状况（牙周袋、BOP等），口腔粘膜状况，X线片检查等。
2.4临床试验的检查时间点
临床试验应检测受试者试验前（基线）、佩戴该金属材料制作的义齿后第1、7、14、30、90、180天多个时间点进行检查。
2.5临床试验的分组、数据制表及统计分析
2.5.1分组：
考虑到义齿制作用合金临床试验的特殊性，可考虑不设对照组，采用单一试验组，对受试者的情况进行评价计分并进行汇总。
2.5.2数据制表及统计分析：
应当对所有受试者报告表中的数据进行制表，包括未完成调查受试者资料的副本，将临床试验数据进行统计分析，记录统计分析的方法及结果。
应当根据试验设计类型、比较类型、资料性质和统计分析目的，合理选择统计分析方法，
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