麻醉药理学-药动学-第一章.ppt

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麻醉药理学第一章药物效应动力学,第二节药物效应动力学,药物效应动力学（Pharmacodynamics）：

1.概念：

研究药物对机体的作用及其规律与作用机制的学科；2.内容：

药物如何与机体细胞靶点结合或如何改变细胞内环境，引起生理功能、生化反应或病理学改变，及药物影响机体生命活动的分子机制。

3.意义：

指导临床合理用药，发挥药物最佳疗效、避免或减少不良反应发生的重要理论基础。

第一节药物的基本作用,药物作用（drugaction）是指药物与机体细胞间的初始作用，是动因，是分子反应机制，有其特异性（specificity）。

药理效应（pharmacologicaleffect）是药物作用的结果，是机体反应的表现，其实质为机体器官原有功能水平的改变，对不同脏器有其选择性（selectivity）。

2023/8/3,4,靶点结合,药物,机体生理、生化功能或形态的变化,效应,药理作用与效应,2023/8/3,5,肾上腺素血压上升肾上腺素激动血管平滑肌受体（作用）血管平滑肌收缩血压上升（效应）,药理作用与效应,药物的基本作用,药物作用的基本表现形式：

1.兴奋作用（机体的生理功能、生化反应增强）:

2.抑制作用（相反）:

器官心脏血管肌肉血压腺体兴奋心力收缩收缩升高分泌抑制心力舒张舒张降低分泌中枢兴奋药：

呼吸中枢兴奋其它部位兴奋中枢抑制药：

催眠麻醉镇痛解热（另：

影响形态、代谢、抑杀病原体）,药物作用的基本特征,药物作用的特异性与选择性之间有着密切的关系，但二者不完全平行。

药物作用的选择性（selectivity）：

1.定义：

在一定剂量下药物对某些组织器官有作用或作用强，而对另外一些组织器官无作用或作用弱。

2.决定药物作用选择性的因素：

药物对组织的亲和力；组织对药物的反应性；药物的剂量；机体的机能状态。

3.意义：

临床选药，药物分类,药物作用的两重性,防治作用（therapeuticeffect）也称疗效，指药物作用的结果有利于改变病人的生理、生化功能或病理过程，使患病的机体恢复正常。

1.对因治疗（etiologicaltreatment）用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病。

2.对症治疗（symptomatictreatment）用药目的在于改善症状。

3.补充治疗（supplementarytherapy）也称替代治疗（replacementtherapy）用药目的在于补充营养物质或内源性活性物质的不足。

药物的基本作用,药物作用的两重性,不良反应（adversereaction）凡不符合用药目的并给病人带来不适、痛苦甚至损害的反应。

药物作用的两重性不良反应,1.与药理作用相关类副反应（sidereaction）药物固有的作用，在常用剂量下产生的，不符合治疗目的，多为轻度的，危害不大的不良反应。

副作用是相对的，往往是由于药物的选择性低，药理效应广泛造成的，当其中的某一效应被用作治疗目的时，其它效应就成为副作用。

副作用可知可防，常可设法避免，但不能完全避免。

2023/8/3,11,毒性反应（toxicreaction）药物剂量过大或用药时间过长对机体产生的有害作用。

毒性反应可以是：

药理学毒性巴比妥类药物中枢神经过度抑制病理学毒性对乙酰氨基酚引起的肝损害基因毒性（基因损伤）氮芥的细胞毒性,药物作用的两重性不良反应,2023/8/3,12,毒性反应分类：

1.急性中毒（acutetoxicity）剂量过大引起的毒性反应，多发生在循环、呼吸和中枢神经系统；2.慢性中毒（chronictoxicity）长期应用引起的毒性反应，多发生在肝、骨髓、血液和内分泌系统。

3.特殊毒性致畸作用妊娠二周到三个月为胚胎发育最活跃时期，在此期间用药容易引起胎儿畸形。

致癌作用致癌因子可分为遗传因子和环境因子，有人认为90%以上为环境因子所致，如放射线、病毒感染和化学物质等。

已确定的有致癌作用的物质为砷化合物、氯霉素、环磷酰胺、苯丙氨酸、氮芥等。

致突变作用某些化学、物理因素和生物因子也可使遗传因子DNA产生突变及染色体异常（突变与癌变有密切关系，已知的突变物中，90%有致癌性）。

2023/8/3,13,企图增加剂量或延长疗程以增加疗效是有限度的，过量用药是危险的！

减轻毒性反应的方法：

1.减少剂量或缩短给药时间可防止发生毒性反应通常与药物的剂量和用药时间有关，且若毒性作用部位的药物浓度没有超过太多，毒性反应一般是可逆的。

2.也可通过药物的代谢和排泄而使毒性消失,药物作用的两重性不良反应,药物作用的两重性,后遗效应（residualeffect）停药后血药浓度已降至最低治疗浓度（阈浓度）以下时残存的药理效应。

有些是短暂的如巴比妥类催眠药在次晨引起的宿醉现象；有些是持久的如肾上腺皮质激素类药物停药后引起肾上腺皮质功能减退。

2023/8/3,15,药物作用的两重性,继发反应（治疗矛盾）由于药物治疗作用引起的不良后果，如二重感染。

药物作用的两重性不良反应,2.与机体反应相关类:

与药理作用无关的，难以预测的不良反应。

根据其发生机制可分为：

变态反应（allergicreaction）：

本质是免疫反应，与药物的药理作用和剂量无关药物多为外来异物，虽然不一定是蛋白质，但可以作为半抗原，与血浆蛋白或组织蛋白结合形成抗原，引起机体体液性或细胞性免疫需9-14天的致敏过程，再用可激发反应,2023/8/3,17,致敏药物可能发生以下变态反应：

1.过敏性休克：

是免疫球蛋白IgE作用于肥大细胞引起大量自身活性物质，如组胺、肝素、前列腺素及白三烯的释放，引起血管扩张血压急剧下降、支气管收缩、血液凝固状态低下、休克等反应。

反应常发生于用药后半小时左右，属快速型过敏反应。

此外还可能表现为荨麻疹、鼻眼部炎症等2.细胞毒性反应：

由免疫球蛋白IgM、IgG，以及激活的补体系统引起的细胞损害。

如急性溶血、血小板或粒细胞缺乏，间质性肾炎，红斑狼疮等3.免疫复合体反应：

由免疫球蛋白IgG与致敏药结合后，再与补体系统结合成复合物沉淀于血管内皮而引起炎症，如以皮疹、发热、淋巴结肿大及关节炎为主要症状的血清病及肾炎等4.迟发细胞反应：

是由T淋巴细胞、中性白细胞及巨噬细胞引起的细胞损害，如接触性皮炎，组织移植的排斥反应机制也属于此型,2023/8/3,18,变态反应的特点,反应性质与药物原有反应无关，用药理性拮抗药物解救无效各药致敏强度不同，激发过敏反应的剂量也各不相同，无量效关系不可预知停药后反应可逐渐消失，再用再发对症治疗、脱敏治疗,2023/8/3,19,药物作用的两重性不良反应,特异质反应（idiosyncrasy）:

少数病人对某些药物特别敏感，对药物反应与常人不同，反应更强烈，持续时间特别长；或者有些病人对某些药物耐受，超过常人用量的数十倍也不见效。

这些病人往往具有遗传缺陷。

特点:

与病人因遗传性缺陷造成的特异性体质有关，不象上述变态反应那样需要致敏过程反应的性质基本上与药效有关，有量效关系这类病人的遗传缺陷不是遗传病，如果不服用有关药时没有任何异常，病人生活与常人无异,药物作用的两重性不良反应,3.与连续用药相关类耐受性（tolerance）、耐药性（drugresistance）精神依耐性（习惯性）药物依耐性身体依耐性（成瘾性）停药反应（withdrawalreaction）（反跳现象）,反复用药所造成的一种适应状态，中断用药后产生一种强烈的躯体方面的损害，即戒断综合征，它使人非常痛苦，甚至有生命危险,心理依赖性，它使人产生一种愉快满足或欣快的感觉，并且在精神上驱使该用药者具有一种要周期的或连续用药欲望，产生强迫性用药行为，以便获得满足或避免不适感。

反复使用某种药物后停药时出现一系列症状和不适，从而病人要求继续服药的现象,停药后原有的病情复发或加重,第二节药物剂量与效应关系,剂量-效应关系（dose-effectrelationship）药理效应与剂量在一定范围内成比例。

浓度-效应关系（concentration-effectrelationship）药理效应与浓度在一定范围内成比例。

一、量效曲线（dose-effectcurve）：

以效应强弱为纵座标、药物浓度或剂量为横座标作图表示量效关系的曲线。

2023/8/3,22,药物的量效关系量效曲线,量反应量效曲线,1.量反应（gradedresponse）：

药理效应强弱有的是连续增减的量变如血压的升降、平滑肌舒缩等，用具体数量或最大反应的百分率表示。

量效曲线的种类：

药物的量效关系,质反应量效曲线,E%100500,C,2.质反应（all-or-noneresponse或quantalresponse）有些药理效应表现为反应性质的变化，只能用全或无，阳性或阴性表示，如死亡与生存、抽搐与不抽搐等，必需用多个动物或多个实验标本以阳性率表示。

量效曲线的种类,药物的量效关系,2023/8/3,25,药物的量效关系,量效曲线的意义：

1.为临床用药提供参考数值：

阈剂量（thresholddose）即最小有效量（minimaleffectivedose）指刚开始出现药效的剂量；小于此剂量的药物不能产生效应（有作用，但不显现效应）。

有效量（effectivedose）或治疗量（therapeuticdose）比最小有效量大，而比极量小，比最小中毒量更小；对机体产生明显效应，但不引起毒性反应的剂量。

最小中毒量（minimaltoxicdose）引起毒性反应的最小剂量。

药物的量效关系,量效曲线的意义为临床用药提供参考数值,中毒量（toxicdose）引起毒性反应的剂量。

致死量（lethaldose）比中毒量大，能引起死亡的剂量。

极量：

药典中规定了毒药或剧药的极量，比治疗量大，比最小中毒量小。

对于大多数人不会引起毒性反应，但由于个体之间存在着差异，不同个体或机体处于不同的机能状态下对药物的敏感性不同，个别病人应用极量也可能产生毒性反应。

因此，临床用药禁止超过极量，一般也不采用极量。

如因超过极量引起的医疗事故，医生应负法律责任。

2023/8/3,28,最小有效浓度至最小中毒浓度为治疗窗,量效曲线的意义：

2.药物有效性的评价指标：

最大效应/效能（maximumefficacy,Emax）继续增加浓度或剂量而效应量不再继续上升时的反应强度。

药物效价强度（potency）能引起等效反应的相对浓度或剂量，其值越大强度越小。

2023/8/3,30,效能（maximumefficacy）,药物浓度,效应强度,引起等效反应的相对浓度或剂量药物产生同一效应剂量比较,2023/8/3,31,变异性（variability）,最大效应（maximumeffect）,药物浓度,效应强度,2023/8/3,32,不同利尿药效能与效价强度比较,3.有效量：

半最大效应浓度（concentrationfor50%maximumeffect,EC50）（量反应）能引起50%最大效应的浓度；（质反应）能引起50%实验对象出现阳性反应时的浓度。

半数有效量（medianeffectivedose,ED50）（量反应）能引起50%最大效应的剂量；（质反应）能引起50%实验对象出现阳性反应时的剂量。

半数致死量（medianlethaldose,LD50）质反应中引起50%动物死亡的剂量。

量效曲线的意义,2023/8/3,34,效应强度,药物浓度,100%,50%,0,4.药物安全性的评价指标：

治疗指数（therapeuticindex，TI）LD50/ED50，表示药物的安全性，其值较大者比较小者安全。

安全范围ED95与LD5之间的剂量距离，越大越安全，有时用ED99与LD1之间的距离表示。

量效曲线的意义,2023/8/3,36,E100%50%0,1002604001200logC,EaLaEbLb,a药和b药的量效曲线,量效曲线的意义,2023/8/3,37,ED50,LD50,效应曲线,毒性曲线,ED50,LD50,A药,B药,ED95,LD5,ED95,LD5,A药与B药治疗指数（TI）相等，问哪药更安全？

安全范围,安全范围,第三节药物的作用机制,大多数药物的作用来自于药物与大分子之间的相互作用，这种相互作用引起机体生理、生化功能的改变。

药物作用机制（mechanismofaction）是研究药物为什么起作用，如何起作用和在何处起作用（包括其作用靶位，初始反应，中间环节等）的，其作用部位就是药物作用的靶点，而药物作用靶点涉及生命代谢活动过程所有环节。

1.理化条件的改变2.参与或干扰细胞物质代谢过程3.作用于细胞膜的离子通道4.对酶的影响5.影响递质释放或激素分泌6.作用于受体,药物的作用机制,第四节药物作用的受体机制,一、受体学说的创立与发展,Ehrlich和Langley与19世纪末和20世纪初在实验研究的基础上提出受体的概念直到20世纪70年代初，受体的存在才得到证实并分离纯化到了20世纪90年代已有数以百计的受体蛋白被克隆，并明确了分子结构与功能,2023/8/3,41,受体学说,

（一）占领学说要点:

药理效应的大小与药物占领受体的数量成正比。

药物与受体的相互作用是可逆的。

药物浓度与效应服从质量作用定律。

不足:

不能解释某些药物在引起最大效应时,靶器官尚有95-99的受体未被占领的事实。

2023/8/3,42,

（二）备用受体学说和速率学说,1.备用受体学说要点:

药物引起最大效应时,不一定占领全部受体药物即具有亲和力（密切关系）又具有内在活性（固有的活跃,）才能引起生物效应。

亲和力是药物与受体的结合能力,内在活性是药物引起最大生物效应的能力。

激动剂，部分激动剂,拮抗剂药物引起最大效应时,未被占领的受体叫储备受体,受体学说,2023/8/3,43,.速率学说,要点：

药理效应的大小不与药物占领受体的数量成正比，而与药物单位时间内与受体的结合速率常数（k1）和解离速率常数（k）有关。

激动剂的k值大，解离快；部分激动剂和拮抗剂的k值小，解离慢。

缺点：

不能解释药物与受体多种类型的相互作用。

受体学说,2023/8/3,44,（三）变构学说和能动受体学说,.变构学说（二态模型学说）要点：

受体有两种状态，既静息态（R）和活化态（R），二者可互变。

激动剂主要与R结合，拮抗剂主要与R结合，部分激动剂与R及R均有一定的结合。

与R结合可产生效应，与R结合则不产生效应。

受体学说,2023/8/3,45,.能动受体学说,要点：

受体被激动后不仅引起效应，受体本身还在配体的调节下发生数目和亲和力的变化。

受体分子在细胞内是运动的，具有偶联、传递或信息放大功能。

受体学说,二、受体的概念与特性受体（receptor）一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中某些微量化学物质并结合，通过中介的放大系统，触发后续的生理或药理效应。

配体（ligand）能与受体特异性结合的体内或体外物质。

受点（receptorsite）能准确识别和结合配体或药物的受体亚基；该结合具有饱和性和可逆性。

药物作用的受体机制,受体的特性：

灵敏性（sensitivity）受体只需与很低浓度的配体结合就能产生显著的效应,特异性（specificity）引起某一受体兴奋反应的配体的化学结构非常相似，不同光学异构体的反应可以完全不同,饱和性（saturability）受体数目是一定的，配体与受体结合的量效曲线具有饱和性，作用于同一受体的配体之间存在竞争现象,可逆性（reversibility）,多样性（multiple-variation）同一受体分布到不同的细胞而产生不同的效应,药物作用的受体机制,三、受体与药物的相互作用,D+RDRE,储备受体亲和力（affinity）决定药物与受体结合的能力，效价强度内在活性（intrinsicactivity）决定药物与受体结合时产生效应大小的性质，用表示，通常0100%，效能,药物作用的受体机制,KD=DR/DR解离常数当DR与R都为50%时，即50%受体与药物结合时，,KD=D,KD表示药物与受体的亲合力，单位为摩尔,KD越大，药物与受体的亲合力越小，二者成反比,用KD的负对数值pD2表示，pD2=-KD=1/KD与亲和力大小成正比，故pD2叫做亲和力指数,药物作用的受体机制,亲和力、内在活性对药物效应强度的影响,100%E,logC,logC,E100%,50%,pD2,50%,pD2x,pD2y,pD2z,亲和力相等，内在活性不等,内在活性相等，亲和力不等,四、作用于受体的药物分类,1.激动剂（agonist）,即有亲和力又有内在活性的药物，与受体结合并激动受体而产生效应。

依其内在活性（）的大小，有完全激动剂（fullagonist）：

1部分激动剂（partialagonist）：

01,药物作用的受体机制,2.拮抗药（antagonist）,具有较强的亲和力，无内在活性（=0）的药物，与受体结合而不产生激动效应，但可拮抗激动药的效应。

药物作用的受体机制,2023/8/3,53,激动药浓度（对数刻度）,无拮抗药,加低浓度拮抗药,高浓度拮抗药,竞争性拮抗药（competitiveantagonist）,可逆性与激动药竞争和相同的受体结合，其特点是量效曲线右移和最大效应不变。

药物作用的受体机制,竞争性拮抗参数（pA2）：

当激动药与拮抗药并用时，拮抗药能使加倍浓度的激动药仅引起原浓度激动药的反应水平，此时该拮抗药的摩尔浓度的负对数值即为pA2。

pA2值可表示拮抗药与相应受体的亲和力，此值愈大，其亲和力愈大，对相应激动药的拮抗作用也越强。

药物作用的受体机制,2023/8/3,55,如：

阿托品在10-9.2mol/L浓度时，能使0.2ml10-6mol/LAch引起的反应与未加阿托品时0.1mlAch所引起的反应相等，则阿托品对Ach的pA2值就是9.2。

pA2值不因实验动物种属或实验器官的差异而改变，但不同亚型的受体pA2值则不同。

故pA2值为研究受体分型的手段之一，也可以判断激动药的性质，如两激动药与同一拮抗药作用，pA2相近，此两种激动药可能作用于同一受体。

药物作用的受体机制,2023/8/3,56,非竞争性拮抗药（noncompetitiveantagonist）,激动药浓度（对数刻度）,加低浓度拮抗药,高浓度拮抗药,无拮抗药,与受体结合非常牢固或与受体结合后能改变效应器官的反应性，使激动药量效曲线右移和最大效应降低。

药物作用的受体机制,竞争性、非竞争性拮抗药对激动剂的影响,竞争性拮抗药非竞争性拮抗药,与受体结合pD2激动药的量效曲线,可逆不可逆,降低不变/降低,不变降低,平行右移右移Emax不变Emax降低,药物作用的受体机制,2023/8/3,58,药物作用的受体机制,2023/8/3,59,五、受体的类型,细胞膜受体：

含离子通道的受体（N2，GABA）G-蛋白偶联受体（、和M）具有酪氨酸激酶活性的受体（生长激素受体）细胞内受体：

甾体类激素受体,药物作用的受体机制,受体的类型,含离子通道受体N受体含钠通道，GABA受体含氯通道。

和配基结合开放神速；为神经递质受体。

2023/8/3,61,配基为多种神经递质如Ach、Adr、His,5-HT,ACTH.通过激活G-蛋白改变第二信使而起作用。

对信号转导有放大作用。

受体的类型,G-蛋白偶联受体,配基为蛋白多肽，如胰岛素，生长因子等。

由细胞外配基结合部位和胞内部分组成。

激活过程包括二聚体形成，胞内部分磷酸化，酪氨酸激酶活性产生，引起底物SH2磷酸化，控制细胞生长。

总受体数可因反复激活而减少。

受体的类型,具有酪氨酸激酶活性受体,胞内受体配基脂溶性高，包括皮质激素，性激素和维生素D受体。

作用起效慢，持续数小时或数天。

激素血药浓度和效应没有明显相关。

受体的类型,六、第二信使,第二信使（secondmessenger）把受体获得的信息增强、分化、整合并传递到效应器发挥作用的物质。

最早发现的第二信使是环磷腺苷（cAMP）,药物作用的受体机制,2023/8/3,65,受体细胞内第二信使,cAMP,cGMP,AA,PLC,Ca2+,R,效应,D,药物作用的受体机制,2023/8/3,66,2023/8/3,67,thyrotropin-releasing-hormone,酶,七、受体的调节,受体脱敏（receptordesensitization）在长期使用一种激动剂后，组织或细胞对激动剂的敏感性和反应性下降的现象。

受体增敏（receptorhypersensitization）受体激动剂水平降低或长期应用拮抗剂，组织或细胞对激动剂的敏感性和反应性增强的现象。

向下调节（down-regulation）向上调节（up-regulation）,药物作用的受体机制,2023/8/3,69,参考复习题,1.名词解释：

ED50、LD50、受体、效能、效价强度、治疗指数、pA2；2.举例说明药物的不良反应有哪些？

3.举例说明药物的作用机理有哪些？

4.受体激动药、拮抗药的特征如何？

5.受体的调节及其意义？