中国多黏菌素类抗菌药物临床合理应用多学科专家共识全文版.docx

中国多黏菌素类抗菌药物临床合理应用多学科专家共识全文版.docx

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中国多黏菌素类抗菌药物临床合理应用多学科专家共识全文版

中国多黏菌素类抗菌药物临床合理应用多学科专家共识（2021全文版）

摘要

多黏菌素类抗菌药物问世于20世纪50年代末，后来因同样有效但更安全的新药不断问世而逐渐淡出临床。

到了20世纪80年代，随着多重耐药革兰阴性菌的增多，此类药物重新受到重视而重返临床。

但由于其上市时间早，至今仍有许多问题给临床造成困惑。

因此，由中国医药教育协会感染疾病专业委员会牵头，联合多学科相关领域著名专家与权威学术组织共同编写本共识，全文以问答的方式展示，分为11个部分，37个问题，10条推荐意见，希望为临床医生合理应用多黏菌素类药物提供切实可行的参考。

多黏菌素类抗菌药物问世于20世纪50年代末，当时主要用于耐药铜绿假单胞菌感染的治疗。

后来因同样有效且安全性更好的新药不断问世，此类药物逐渐淡出临床。

到了20世纪80年代，因多重耐药（multi-drugresistance，MDR）革兰阴性菌的增多，具有特殊抗菌机制的多黏菌素类药物重新受到重视而重返临床。

到目前为止，虽不断有各种新的治疗MDR革兰阴性菌感染的新药产生，但多黏菌素类药物的临床应用价值仍无法取代。

因上市时间早，多黏菌素类药物没有经历过现代药物开发过程中的各种严格验证，至今仍有许多问题给临床医师和药师们造成困惑。

因此，由中国医药教育协会感染疾病专业委员会牵头，联合多学科相关领域著名专家与权威学术组织共同编写本共识，在充分参考国内外此类药品循证医学和临床应用的基础上，历经一年多时间，反复讨论，九易其稿，最终成文。

其主要目的是为临床医生合理应用多黏菌素类药物提供切实可行的参考。

一、共识的背景

问题1：

多黏菌素类药物为什么会重新回归临床？

多黏菌素类抗菌药物主要包括硫酸多黏菌素B（polymyxinBsulfate）、多黏菌素E甲磺酸钠（polymyxinEmethanesulfonatesodium）和硫酸多黏菌素E（polymyxinEsulfate）。

该类药物于20世纪50年代末开始应用于临床，主要用于耐药革兰阴性菌感染的治疗，后由于肾毒性与神经毒性明显，逐渐退出临床［1］。

近年来随着碳青霉烯类耐药革兰阴性菌（carbapenem-resistantorganisms，CRO）主要是碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌（carbapenem-resistantEnterobacterales，CRE）、鲍曼不动杆菌（carbapenem-resistant Acinetobacterbaumannii，CRAB）和铜绿假单胞菌（carbapenem-resistant Pseudomonasaeruginosa，CRPA）感染的出现及流行，使临床医生经常陷入无抗菌药物可用的困境。

目前对上述耐药病原体均有抗菌活性的药物很少，其中替加环素仅对CRE和CRAB有较好敏感性，对CRPA无效；同时，替加环素对CRE和CRAB的最低抑菌浓度（minimuminhibitoryconcentration，MIC）也在逐年上升，往往需要加倍剂量使用，当剂量增加后，其毒性反应也明显增加，再加上药物动力学的局限性（如在血液及脑脊液中的浓度较低），因此不推荐应用于血流、中枢神经系统等部位感染。

头孢他啶/阿维巴坦仅对非产金属酶的CRE及部分CRPA有较好的抗菌活性，对CRAB无效。

因此，面对如此严峻的耐药现状以及有限的治疗药物选择，对几乎所有CRO均有疗效的多黏菌素类药物重新回归临床并用于一线治疗［2］。

问题2：

为什么要撰写中国多黏菌素类抗菌药物临床合理应用多学科专家共识？

多黏菌素类药物主要用于CRO引起的血流感染、尿路感染、下呼吸道感染、中枢神经系统感染及皮肤软组织感染等。

虽然多黏菌素类药物应用于临床已有60余年，但由于早期研发中对其药效学、药代动力学等相关研究并不充分，并且缺乏高质量的临床随机对照研究（randomizedcontrolledtrial，RCT），因此如何准确合理地使用多黏菌素类药物一直困扰着一线临床医生。

Wenzler等［3］对420位有8年以上工作经历的感染病学专家和重症医学专家调查研究发现，不同专家对多黏菌素类药物的品种、剂量、适应证以及联合治疗方案的选择有很大的差异性，并且超过70%的专家对多黏菌素类药物使用存在混淆现象。

硫酸多黏菌素B和硫酸多黏菌素E及多黏菌素E甲磺酸钠有何区别？

如何正确评价多黏菌素类药物的敏感性试验结果？

如何确定不同多黏菌素类药物的剂量？

是否需要给予负荷剂量？

不同种类多黏菌素类药物的不良反应有无差异？

如何选择以多黏菌素类药物为主的联合治疗方案等许多问题均不明确［4］。

因此，为优化多黏菌素类药物在临床合理应用，规范其联合治疗方案，尽可能降低不良反应，减缓耐药性的发生，在参阅国内外对多黏菌素类药物的临床研究应用进展及相关指南共识基础上，由我国感染领域多学科著名专家发起，特制定本共识。

二、多黏菌素类药物的药学概述

问题3：

多黏菌素类药物的结构特点及规范化名称是什么？

多黏菌素（polymyxins）［5］ 是由多黏类芽孢杆菌产生的一组环肽类抗菌药物，至少有十种不同的结构，目前应用于临床的有多黏菌素B（polymyxinB）和多黏菌素E（polymyxinE；又称黏菌素，Colistin）［6］，二者仅在分子结构式肽环上第6位氨基酸不同（多黏菌素B为苯丙氨酸，多黏菌素E为亮氨酸）。

多黏菌素B含有不同比例的B1、B2、B3和B1-I组份，分子量分别为1204、1190、1190和1204［7］；多黏菌素E主要含有不同比例的colistinA和colistinB组份，分子量分别为1169.46和1155.46［8, 9］。

国内外已上市注射用多黏菌素类药物有3种，注射用硫酸多黏菌素B、注射用多黏菌素E甲磺酸钠（注射用黏菌素甲磺酸钠）和注射用硫酸黏菌素（注射用硫酸多黏菌素E），后者目前只在我国临床应用。

由于国内外有3种不同的多黏菌素类产品，并且它们的治疗窗相对狭窄，为防止出现潜在的用药剂量错误而导致的毒性，规范化它们的名称至关重要（参照表1）。

问题4：

如何正确理解多黏菌素类药物的剂量单位及其换算？

多黏菌素E甲磺酸钠（CMS）的剂量单位主要有两种表示方法：

第一种是国际单位（U），多见于欧洲、印度等国家和地区；第二种是多黏菌素E基质（colistinbaseactivity，CBA），多见于美洲、南非、澳大利亚等国家和地区［10, 11］；有的国家采用一种剂量单位，有的国家如澳大利亚同时采用两种剂量单位。

根据各国药典，已经上市的注射用多黏菌素类药物剂量单位的换算见表2。

其中多黏菌素E甲磺酸钠需应用CBA的mg数表示（注意：

这是一个活性单位，不是一个质量单位）。

通常的换算方法为：

硫酸多黏菌素B，1mg=1万U；多黏菌素E甲磺酸钠，100万U≈80mg质量的CMS≈33mgCBA［12］；硫酸多黏菌素E，1mg≈2.27万U。

问题5：

多黏菌素类药物的主要抗菌作用机制是什么？

多黏菌素B和E的抗菌谱基本一致，属于窄谱抗菌药物，对大部分需氧革兰阴性菌具有强大的抗菌活性。

非发酵菌，如铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌对其高度敏感；肠杆菌目细菌，包括CRE也对其有高度敏感性［13］；但革兰阴性菌中，流感嗜血杆菌、百日咳杆菌、嗜肺军团菌、沙门菌属和志贺菌属对其敏感性欠佳，且变形杆菌属、沙雷菌属、普鲁威登菌属、摩根菌属和洋葱伯克霍尔德菌等对其天然耐药，部分革兰阴性球菌（如奈瑟菌属）、大部分革兰阳性菌对多黏菌素类药物天然耐药［14］。

多黏菌素B和E的抗菌作用机制相同，主要有以下两个方面：

（1）多黏菌素分子中带正电荷的二氨基丁酸的初级氨基可与细菌细胞膜中脂多糖上带负电荷的磷酸根发生极性相互作用，进而多黏菌素分子中氮端脂肪酸链及六位和七位的疏水氨基酸与细菌细胞膜中脂多糖上的脂肪酸链发生疏水相互作用，从而破坏细胞外膜结构使其通透性增加，或引起细菌内膜与外膜接触，使内外膜之间成分交叉，导致细胞膜不稳定，最终渗透压失衡，细胞溶胀，内容物外流，菌体死亡［6， 15］；

（2）多黏菌素能诱导革兰阴性菌中活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）、超氧化物（O2-）、过氧化氢（H2O2）和羟自由基（·OH）的形成，引起细胞内氧化应激反应，损伤细菌的DNA、脂质和蛋白质，最终导致细胞快速死亡［16, 17, 18］。

【推荐意见1】 多黏菌素类药物包括：

注射用硫酸多黏菌素B、注射用多黏菌素E甲磺酸钠（注射用黏菌素甲磺酸钠）和注射用硫酸多黏菌素E（注射用硫酸黏菌素）。

通常的剂量换算方法：

硫酸多黏菌素B，1mg=1万U；多黏菌素E甲磺酸钠，100万U≈80mgCMS≈33mgCBA；硫酸多黏菌素E，1mg≈2.27万U。

硫酸多黏菌素B、多黏菌素E甲磺酸钠和硫酸多黏菌素E三者剂量，均应按各自药品说明书或者本指南推荐意见应用。

注意：

（1）多黏菌素E甲磺酸钠是甲磺酸化的化学产物，含有超过30种不同甲磺酸化衍生物；

（2）多黏菌素E甲磺酸钠和硫酸多黏菌素E的剂量不能互换。

国外临床文献中（特别是2006年以前）所提Colistin实际是指多黏菌素E甲磺酸钠（CMS），而不是硫酸黏菌素（硫酸多黏菌素E）；所用单位如采用mgCBA/kg，并不是质量单位mg/kg，不能混淆。

三、多黏菌素类药物的药敏折点、药敏试验方法

问题6：

多黏菌素类药物的体外药敏试验方法有哪些？

2016年欧洲抗菌药物敏感性试验委员会（Europeancommitteeonantimicrobialsusceptibilitytesting，EUCAST）和美国临床实验室标准协会（clinicalandlaboratorystandardsinstitute，CLSI）的多黏菌素折点联合工作小组，推荐ISO-20776标准微量肉汤稀释法（brothmicrodilutionmethod，BMD）（同样的方法在CLSIM07-A10中列出），作为测定肠杆菌目细菌、铜绿假单胞菌和不动杆菌属对多黏菌素类药物体外敏感性的参考方法［19, 20］。

微量肉汤稀释法药敏试验注意事项［19, 20］：

（1）使用经阳离子校对的MuellerHinton（MH）肉汤；

（2）在检测过程中不需要添加剂（如聚山梨酯-80或其他表面活性剂）；（3）须使用普通聚苯乙烯材质的药敏板，在使用前不能进行任何处理；（4）必须使用硫酸多黏菌素B或硫酸多黏菌素E（不能使用黏菌素甲磺酸钠，因它是一种非活性的前体药物，在溶液中分解缓慢）。

2019年CLSIM100-S29文件［21］更新，在铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌复合群中增加了关于多黏菌素E作为检测和报告多黏菌素B替代药物的注释，即多黏菌素E的MIC可预报多黏菌素B的MIC。

多黏菌素药敏试验质控菌株推荐见表3。

2020年的CLSIM100-S30文件［22］中新增加了两个检测方法，即多黏菌素E肉汤纸片洗脱法（colistinbrothdiskelution，CBDE）和多黏菌素E琼脂实验（colistinagartest，CAT）。

这两个方法具体的操作要点参见CLSI文件，可用于确定多黏菌素E对肠杆菌目和铜绿假单胞菌的MIC，但不适用于不动杆菌属。

对于多黏菌素E，微量肉汤稀释法、CBDE，CAT方法都是可以使用的；对于多黏菌素B，只能使用微量肉汤稀释法检测。

多黏菌素E和多黏菌素B的药敏结果是可以相互替代的，即获得其中一种药物的药敏结果，即可推断另外一种药物的药敏结果。

问题7：

如何判断多黏菌素类药物的体外药物敏感性？

EUCAST［23, 24］和CLSI推荐的多黏菌素类药物敏感性折点见表4。

2020年的CLSIM100-S30文件［22］确定了多黏菌素E和多黏菌素B对肠杆菌目的MIC折点，并修订了对铜绿假单胞菌和不动杆菌属的MIC折点。

在2020年的CLSIM100-S30文件［22］中，多黏菌素E和多黏菌素B对肠杆菌目、铜绿假单胞菌和不动杆菌属都没有设定敏感的折点，只有中介（I≤2mg/L）或耐药（R≥4mg/L）的判定折点。

而EUCAST则建议采用敏感（S≤2mg/L）和耐药（R>2mg/L）作为临床折点，USCAST［24］也建议采用敏感（S≤2mg/L）和耐药（R≥4mg/L）为临床折点。

国际药物敏感性试验折点的不统一给国内临床一线人员带来极大的困扰。

因为敏感折点的制定应该以感染部位和给药途径为基础，所以根据小鼠感染模型药物代谢动力学/药效学（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD）的数据，静脉用药时，由于多黏菌素类药物在肺部的分布浓度低，治疗肺炎可能无效。

CLSI的做法未考虑到PK/PD。

PK/PD数据提示如果MIC结果是中介，多黏菌素E或多黏菌素B对于肺部感染的临床治疗效果是有限的，应尽量选择其他替代药物进行治疗，或与其他有活性的药物联合应用。

对于雾化吸入多黏菌素类药物来治疗肺部感染的给药途径，目前尚无吸入多黏菌素类药物折点可参考。

在参考多黏菌素类药物流行病学折点（epidemiologicalcutoff，ECOFF）以及PK/PD折点的基础上，同时考虑临床使用多黏菌素类药物的疗效分析和EUCAST和USCAST的现行折点，本共识推荐采用我国《多黏菌素药物敏感性检测及临床解读专家共识》［25］中，关于多黏菌素类药物对肠杆菌目、铜绿假单胞菌以及鲍曼不动杆菌的药敏临床折点，具体MIC折点及药敏试验结果解释见表5。

问题8：

本共识对中国多黏菌素类药物体外药敏试验方法有何建议？

EUCAST/CLSI推荐标准微量肉汤稀释法（BMD）检测多黏菌素类药物体外敏感性，不推荐采用纸片法和E-test等方法。

2020年的CLSIM100-S30文件中新增检测多黏菌素E对肠杆菌目和铜绿假单胞菌的推荐方法CBDE和CAT，但不适用于多黏菌素B（药物）和不动杆菌属（种属）。

对于商业化的微量肉汤稀释法，由于缺少美国食品和药品监督管理局（foodanddrugadministration，FDA）批准的折点，FDA尚未批准商业化板卡用于临床检测多黏菌素药物敏感性，目前检测结果仅用于科研。

由于标准微量肉汤稀释法操作复杂，在一般实验室难以开展，国内外已有较多将其他检测方法与标准微量肉汤稀释法比较的研究。

由于多黏菌素在琼脂中的扩散较差且速度较慢，因此存在抑菌圈小和不同检测间差异大的问题，并且与微量肉汤稀释法相比重复性差，因此不能使用纸片扩散法方法进行药敏试验。

目前市场上有多种商品化肉汤稀释药敏法，Vourli等［26］评估Phoenix100/VITEK2/AD与标准微量肉汤稀释法的分类一致率分别为88.9%，89.7%和87.2%；Girardello等［27］比较VITEK2和微量肉汤稀释法的分类一致率，肠杆菌目为91.4%，不动杆菌属为86.4%，铜绿假单胞菌为93.4%，非常重大误差（verymajorerrors，VMEs）分别为7.9%、10.2%和3.3%。

对于E-test（bioMerieux或Oxoid）与标准微量肉汤稀释法的一致性比较研究，不同评估结果报道差异较大［28］。

综合考虑，除CLSI推荐的标准微量肉汤稀释法（BMD）、黏菌素肉汤纸片洗脱（CBDE）和黏菌素琼脂实验（CAT）方法外，目前一些商品化的肉汤稀释法检测结果一致性也是可接受的，但不推荐药物梯度扩散法（纸片扩散法和Etest法）。

因此，当临床有需求而临床实验室不具备CLSI推荐方法检测能力时，可使用评估一致率较好的商品化方法检测后给临床提供体外药敏结果作为参考，但不能发布临床报告。

【推荐意见2】 多黏菌素类药物敏感试验国际通用标准微量肉汤稀释法（BMD），根据我国的临床实际，多黏菌素E（黏菌素）肉汤纸片洗脱（CBDE）、多黏菌素E（黏菌素）琼脂试验（CAT）和目前一些商品化的肉汤稀释法也是可以接受的，结果仅做参考；但不推荐药物梯度扩散法。

本共识推荐的多黏菌素类药物敏感试验临床折点为：

敏感（S）：

≤2mg/L；耐药（R）：

≥4mg/L。

多黏菌素E和多黏菌素B的药敏结果可以相互替代，测试一种药物可预测另一种药物的敏感性。

四、多黏菌素类药物的耐药现状与耐药机制

问题9：

我国常见革兰阴性菌对多黏菌素类药物的耐药情况如何？

多黏菌素类药物作为治疗CRO革兰阴性菌感染的“最后一道防线”，近年来耐药情况也开始增加。

根据CHINET中国细菌耐药监测结果，2019年中国三级医院中大肠埃希菌对硫酸多黏菌素B耐药率为1.1%、克雷伯菌属为1.8%、铜绿假单胞菌为0.8%、不动杆菌属为0.3%［29］。

就目前获得的数据而言，临床分离株对多黏菌素类药物的耐药率仍很低，这也使多黏菌素类药物成为目前临床治疗CRO革兰阴性菌感染的最后一道有效屏障。

但是，随着动物源性或环境分离株质粒介导多黏菌素耐药基因（mobilecolistinresistance，mcr）在多国被检出后，mcr基因阳性临床分离株已时有报道，至今已经有超过11个mcr基因亚型被发现。

基于质粒介导耐药传播的广泛性，加强多黏菌素类药物的耐药性防范也变得刻不容缓［30］。

问题10：

多黏菌素类药物可能的耐药机制是什么？

多黏菌素类药物耐药的确切机制尚未完全阐明，但细菌出现多黏菌素耐药现象很可能与用药时间的延长及用药剂量的不足有关。

多黏菌素类药物的耐药主要由染色体介导，主要机制包括对脂多糖的修饰影响多黏菌素结合；荚膜的表达可能会减少到达细菌表面的药物量；外膜蛋白和外排泵系统的激活能够同时介导菌种对包括多黏菌素在内的多种抗菌药物耐药以及存在药物降解蛋白等。

通过携带mcr基因的质粒介导耐药在临床株相对较少：

mcr基因具有磷酸乙醇胺转移酶活性，可催化磷酸乙醇胺与脂多糖类脂A（lipidA）结合，介导多黏菌素耐药［31］。

mcr基因介导耐药具有可转移性，人类的跨境旅游成为其在全球传播的重要方式。

mcr基因有时与碳青霉烯酶类耐药基因共存，往往导致全耐药，可用于治疗的药物更加稀少［32］。

除了人和动物外，mcr基因也存在于食物、水源、泥土等环境中，流行现状不容忽视。

问题11：

多黏菌素异质性耐药的临床意义何在？

异质性耐药是指细菌耐药性在群体内的变化，同一分离株的不同亚群对特定抗菌药物表现出不同的敏感性，有一小部分亚群可逃逸抗菌药物的“杀伤”继续生长繁殖，即为异质性耐药菌。

若异质性耐药株在抗菌药物压力下持续被选择，就可出现耐药基因突变成为耐药菌，导致临床治疗失败［33, 34］。

目前，多黏菌素的异质性耐药多发生在铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌及肺炎克雷伯菌等。

根据国外研究数据，多黏菌素异质性耐药率高达14%以上［35］，不同地区报道的异质性耐药率差别很大。

国内目前报道的鲍曼不动杆菌异质性耐药率为1.84%，铜绿假单胞菌为35%［36, 37］。

由于异质性耐药菌无法通过常规药敏试验发现，常被临床忽略，存在隐形危害。

研究结果显示，当给药5d后再次检测时，初始体外敏感的鲍曼不动杆菌（MIC为0.25mg/L）可能已经变为对多黏菌素高度耐药（MIC>256mg/L）［38］。

在经过连续4代含有多黏菌素的液体培养基（8、64、200、>200mg/L）上培养后，10mg/L多黏菌素培养基上生长的“异质性耐药亚群”的比例可从0.0023%提高到100%［39］。

为规避异质性耐药，在使用多黏菌素类药物治疗鲍曼不动杆菌或铜绿假单胞菌时，可进行异质性耐药检测。

目前，群体分析法（populationanalysisprofiling，PAP）被认为是检测异质性耐药的金标准。

但该方法比较复杂，不宜在临床普遍推广。

另一方面，联合用药可降低异质性耐药的风险［40, 41, 42, 43］。

【推荐意见3】 我国临床分离革兰阴性菌株对多黏菌素类药物的耐药率仍很低，质粒介导的mcr耐药是其重要的耐药机制之一；推荐以多黏菌素类药物为主的联合治疗，可以降低异质性耐药的风险，提高治疗的成功率。

五、多黏菌素类药物的PK/PD

问题12：

3种静脉用多黏菌素类药物在体内的转化、PK/PD有何不同？

硫酸多黏菌素B与硫酸多黏菌素E均以药物活性形式在人体内直接发挥药效。

多黏菌素E甲磺酸钠为前体药物，本身没有活性，需要在体内转化为多黏菌素E后发挥药效［4］。

目前有药代动力学报道的药物主要为多黏菌素E甲磺酸钠及硫酸多黏菌素B，多黏菌素E甲磺酸钠及由其转化的多黏菌素E在健康受试者及危重患者中的药代动力学参数见表6，硫酸多黏菌素B的药代动力学报道仅见于危重患者（表7），未见健康人的药代动力学报道。

由表6可见，多黏菌素E甲磺酸钠在患者中的消除半衰期为2~12h，其转化后的多黏菌素E在患者体内需要7~8h后达到血药峰浓度，消除半衰期为9~14h。

多黏菌素E甲磺酸钠在体内60%~70%经过肾排出，而多黏菌素E则在肾小管重吸收，仅1%左右经肾排出［44］。

由于多黏菌素E甲磺酸钠主要经肾排出，不同程度肾功能对多黏菌素E甲磺酸钠及其转化的多黏菌素E的药动学影响较大，需进行剂量调整［45］。

有文献报道肾功能正常的患者在静脉用多黏菌素E甲磺酸钠时，转化后的多黏菌素E的稳态平均浓度很难在24h内达到2mg/L［10］。

硫酸多黏菌素B静脉输注（1~2h）结束即刻可在血中达到峰浓度，且在负荷剂量为2~2.5mg/kg时可以更快达到稳态血药浓度，更适用于血流感染患者［4］。

硫酸多黏菌素B可在肾小管重吸收，仅约4%经肾排出［45］，一般无需根据不同程度肾功能进行剂量调整。

多黏菌素E甲磺酸钠可在尿液中转化为多黏菌素E，使多黏菌素E在尿液中维持较高的杀菌浓度，因此适用于尿路感染的治疗［46］。

静脉给药后，多黏菌素E甲磺酸钠和硫酸多黏菌素B较难分布到肺组织中，因此吸入治疗在医院获得性肺炎（hospitalacquiredpneumonia，HAP）患者中应用较多。

多黏菌素E甲磺酸钠吸入治疗在肺囊性纤维化患者感染铜绿假单胞菌中有成功的应用［47］。

问题13：

如何判定多黏菌素类药物PK/PD指数，对常见目标致病菌的PK/PD靶值及其与临床和微生物疗效的相关性？

多黏菌素类药物为浓度依赖性抗菌药物，无抗生素后效应。

硫酸多黏菌素B和多黏菌素E的体外抗菌活性非常接近，因此两种药物的PK/PD指数和靶值可以相互参考［58］。

多黏菌素类药物PK/PD指数为fAUC/MIC，靶值主要来源于小鼠感染模型［59, 60］。

表8为多黏菌素类药物对不同细菌的PK/PD靶值。

对于多黏菌素类敏感的细菌感染（MIC≤2mg/L为本指南推荐的对于不动杆菌属、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌等药敏折点，参考表5），结合多黏菌素类药物对于这些细菌的PK/PD靶值以及在血浆中的游离分数（50%~90%不等），2019年多黏菌素类药物优化使用国际共识指南推荐多黏菌素E稳态时24h内药物浓度-时间曲线下面积（稳态AUCss，24h）达到50mg·h-1·L-1，相当于稳态平均血药浓度Css，avg达到2mg/L［60］；推荐多黏菌素B稳态AUCss，24h达到50~100mg·h-1·L-1，相当于稳态平均血药浓度Css，avg达到2~4mg/L［45］。

需要注意的是，小鼠肺炎模型的PK/PD靶值远高于大腿感染模型的PK/PD靶值（20.8~105），需要更高的稳态血药浓度才能达到杀菌效果，然而受到多黏菌素E甲磺酸钠和硫酸多黏菌素B人体最高耐受剂量限制，肺炎患者静脉用药时很难达到所需的肺组织体液药物浓度［59］，因此国际上推荐对重症肺炎患者同时辅助多黏菌素类药物吸入治疗。

硫酸多黏菌素E的临床药理数据极少，需进行健康受试者以及患者中的PK/PD研究，但因其本身即为药物活性形式，切不可参照多黏菌素E甲磺酸钠的PK/PD数据。

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