SF0175 制剂车间HVAC系统再验证方案10.docx
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SF0175制剂车间HVAC系统再验证方案10
文件编码：
SF0175
封面页号：
1/1
版本号：
1.0
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使用者在使用本文件前，必须对本文件有效性进行确认。
标题
制剂车间HVAC系统再验证方案
文件批准
签名：
决定：
我确认本文件符合现有规范，准予批准。
批准日期：
签名：
决定：
我确认本文件合规合法，准予执行。
执行日期：
文件内容：
发放范围：
质量保证部、技术部、质量检验部、设备动力部
起草人
审核人
审核人
审核人
审核人
审核人
审核人
批准人
部门
技术部
技术部
技术部
设动部
质检部
质保部
质保部
质保部
姓名
高波
谭华
叶启丞
王三林
朱绪
周雁黎
周子惠
吴薇
签名
日期
一、目的
制剂车间HVAC系统在验证期内已运行1年左右，验证期内运行正常，为了证明该HVAC系统仍能保证洁净区各房间的温湿度、房间静压差、风量、换气次数、洁净度等符合规定要求，根据《验证总计划》相关要求，需对其相关项目进行再验证。
二.范围
本方案适用于制剂车间HVAC系统的再验证。
三.定义
1.再验证：
系指某一工艺、设备或物料等经过验证并在使用一段时间后进行的，旨在证实已验证状态没有发生飘移而进行的重新验证。
2.验证总计划（VMP）：
是总结公司确认和验证的整体策略、目的和方法。
它的作用是确定确认和验证的策略、职责以及整体的时间框架。
3.验证方案：
阐述验证中即将进行的活动的文件，包括批准常规工艺（或部分工艺）的可接受标准。
4.确认：
证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。
确认与验证属同一范畴，验证在概念上包括确认。
5.安装确认（IQ）：
证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准。
6.运行确认（OQ）：
是证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准的活动。
7.性能确认（PQ）：
是证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准的活动。
8.校验：
证明某个仪器或装置在一适当的量程范围内所测得的结果与一参照物，或可追溯的标准相比在规定的限度内。
9.N/A：
Notapplicable不适用。
10.HVAC：
heatingventilationandairconditioning采暖通风与空气调节系统，中国称为空调净化系统。
11.静态：
洁净室（区）在净化空气调节系统已安装完毕且功能完备的情况下，生产工艺设备已安装、洁净室（区）内没有生产人员的状态。
12.动态：
洁净室（区）已处于正常生产状态，设备在指定的方式下进行，并且有指定的人员按照规范操作。
四.职责
1.项目负责人：
负责验证文件的起草及实施。
2.验证组组长：
负责组织验证方案的起草以及验证方案的审核，协调验证的实施。
3.技术部经理：
负责验证文件的审核。
4.设备动力部经理：
负责验证文件的审核并安排人员协助完成验证相关项目。
5.质量检验部经理：
负责验证文件的审核及组织相关人员实施验证。
6.质量保证部经理：
负责验证文件的审核及批准。
五.程序
1.概述
1.1验证原因及类型
1.1.1制剂车间HVAC系统在验证期内已运行1年左右，验证期内运行正，为了证明该HVAC系统仍能保证洁净区各房间的温湿度、房间静压差、风量、换气次数、洁净度等符合规定要求，根据《验证总计划》相关要求，需对其相关项目进行再验证。
1.1.2本次验证属于再验证。
1.2待验证对象描述
1.2.1制剂车间HAVC系统由冷冻水系统、空气净化系统等组成的具有温湿度调节、空气除尘除菌的功能性系统。
冷冻水系统由风冷热泵冷水机组、冷冻水泵组成；空气净化系统由送风管道、回风管道、组合式空气处理机组组成。
◆回风利用：
洁净区所有前室全部利用回风。
◆温湿度控制：
温度18～26℃，相对湿度45～65%。
◆压差要求（表中数据指在男女更衣间2及拆包间的绝对压力与室外一致的情况下）：
项目
具体要求
对应前室与压片间、充填间、混合间、制粒间、称量间、包衣间之间的压差
≥5Pa
走廊与前室、人流缓冲间、物流缓冲间、原辅料暂存间、内包装1、内包装2、内包装3之间的压差
≥5Pa
包衣间与包衣辅机房之间的压差
≥5Pa
物流缓冲间与拆包间（一般区）之间的压差
≥10Pa
男女更衣间2与更衣间1（一般区）之间的压差
≥10Pa
◆调节系统：
技术夹层内所有的送回风口均应设置风量调节阀；洁净区内的所有的回风及全排风口可自由调节风量，便于拆下清洗和清洁风口，更换破损的回风口。
◆空调保温：
所有空调的保温材料全部采用黑色橡塑海绵保温；更换原空调机房1内机组上方夹层内所有风管保温层为黑色橡塑海绵保温材料。
◆高效过滤器：
规格为484*484*70或320*32*70；净化率为99.999%，初阻力≤250Pa。
1.2.2空气净化过程为：
新风→初效过滤→表冷器→风机→中效过滤→加热器/加湿器→高效过滤→室内→正压风量排至室外（回风经过回风管进入组合式空气处理机组初效过滤器前再循环）。
1.2.3净化空调系统全排房间设有微压差计，用以检测房间之间相对压力的变化情况，通过对系统内各区域的送风、回风及排风量的控制及调节来达到各个不同洁净级别之间及室内外的压差要求。
空气流由洁净区流向非洁净区，由缓冲间流向室外。
空调机组冷冻供回水管上设置压力、温度显示；组合式空气处理机组冷冻回水管设置电磁阀，能够根据车间内的温湿度的变化调节阀门开度，通过房间回风温湿度探头和电磁阀实现温湿度的自动控制。
新空气经过空调净化系统后能够保证洁净房间的空气悬浮粒子、空气浮游菌、沉降菌及环境温湿度达到产品生产要求。
净化车间空气经处理后达到空气质量D级的标准。
1.2.4制剂车间HVAC系统的示意图见报告附件《制剂车间空调系统图纸》。
1.2.5本次确认项目的确定
序号
关键控制项目
分析
安装确认
回风口
上次验证已确认，平时使用过程中正常维护，本次验证可予以取消。
调节系统
空调保温材料
高效过滤器
管道密封及防粉尘爆炸处理
设备接线情况
风管
风管及空调
设备档案
首次验证已确认或已归档，本次可予以取消。
设备部件
运行确认
高效过滤器检漏
该项目为仪器关键控制项目，需在2014年进行再确认。
初效过滤器压差
该项目为仪器关键控制项目，需在2014年进行再确认。
中效过滤器压差
该项目为仪器关键控制项目，需在2014年进行再确认。
风量测试
该项目为仪器关键控制项目，需在2014年进行再确认。
换气次数
该项目为仪器关键控制项目，需在2014年进行再确认。
房间静压差
该项目为仪器关键控制项目，需在2014年进行再确认。
房间温湿度
该项目为仪器关键控制项目，需在2014年进行再确认。
房间照度
该项目为仪器关键控制项目，需在2014年进行再确认。
噪声
该项目为仪器关键控制项目，需在2014年进行再确认。
性能确认
悬浮粒子
该项目为仪器关键控制项目，需在2014年进行再确认。
沉降菌
该项目为仪器关键控制项目，需在2014年进行再确认。
浮游菌
该项目为仪器关键控制项目，需在2014年进行再确认。
分析确认
环境温度
需对2013年08月至2014年04月的日常监测数据进行统计并作图分析。
环境湿度
需对2013年08月至2014年04月的日常监测数据进行统计并作图分析。
静压差
需对2013年08月至2014年04月的日常监测数据进行统计并作图分析。
沉降菌菌落数
需对2013年08月至2014年04月的日常监测数据进行统计并作图分析。
浮游菌
需对2013年08月至2014年04月的日常监测数据进行统计并作图分析。
悬浮粒子
需对2013年08月至2014年04月的日常监测数据进行统计并作图分析。
1.3验证开始执行的前提条件
验证实施前确保该验证方案已经批准且生效，关键仪表已经过校验合格且在检验周期内，验证所需设施设备合格，参与人员经过培训且培训合格，验证所需文件已生效且是最新版。
1.3.1验证所需的设施设备
检查此次验证过程中所涉及的主要设施设备/计量器具是否经过验证/校验且在验证/校验周期内，检查结果详细记录在《设施设备确认表》中。
设备名称
设备编码
KFR-35GW/VH6净化空调系统
060105
FL-1风量罩
____
EY3-2A电子微风仪
J4106B
便携式微压计
____
JD-3数字式照度计
J41068
噪声仪
____
Y09-310型激光尘埃粒子计数器
J4251A
1.3.2验证所需文件
检查此次验证所需的文件资料（使用的操作规程及sop、验证所需的操作及检验记录等），并将检查结果详细记录在《验证所需文件确认表》中。
文件名称
文件编码
《沉降菌测试SOP》
SL0093
《浮游菌测试SOP》
SL0123
《悬浮粒子测试SOP》
SL0099
《KFR-35GW/VH6净化空调系统维护保养SOP》
SF0045
《EY3-2A电子微风仪使用SOP》
SL0196
《JD-3数字式照度计使用SOP》
SL0214
《Y09-310型激光尘埃粒子计数器使用SOP》
SL0204
1.3.3验证用物料/产品
检查在此次验证中所使用的所有物料或产品（营养琼脂培养基）的基本信息，并将结果详细记录在《验证用物料/产品确认表》中。
1.3.4培训记录
对验证方案培训进行检查，确保参与验证的所有人员均经培训合格，并将结果详细记录在《培训记录确认表》中。
2.取样计划
2.1取样位置
◆高效过滤器检漏
图1高效过滤器检漏走向图
四周的线路表示高效过滤器的边缘，中间线路表示每排玻璃纤维纸。
◆初效过滤器压差：
压差表。
◆中效过滤器压差：
压差表。
◆风量及换气次数测试：
484*484*70320*320*70
图2风口测点布置图
◆房间静压差：
门口处悬挂的微压差计。
◆房间温湿度：
现有房间温湿度计摆放处。
◆房间照度：
测点平面离地面0.8m，按（1～2）m间距布置，测点距离墙面1m（小于30m2的房间为0.5m）。
◆噪声：
每个房间。
◆悬浮粒子：
采样点数的确定具体见《悬浮粒子测试SOP》。
采样点少于5点时，在离地面0.8m高度的水平面上均匀布置。
采样点多于5点时，在离地面（0.8～1.5）m高度的区域内分层布置，但每层不少于5点。
悬浮粒子具体布点见图3：
图3悬浮粒子采样布点图（“·”为采样点）
◆沉降菌：
采样点数的确定具体见《沉降菌测试SOP》。
工作区采样点的位置离地（0.8～1.5）m左右（略高于地面），可在关键设备或关键工作范围内增加采样点。
沉降菌采样具体布点见图4：
。
图4沉降菌采样布点图（“·”为采样点）
◆浮游菌：
采样点数的确定具体见《浮游菌测试SOP》。
采样具体布点见图5：
图5浮游菌采样布点图（“·”为采样点）
2.2取样量
◆高效过滤器检漏：
每个高效过滤器处均需检漏。
◆风量及换气次数：
风量测试每个送风口处，换气次数每个房间一次。
◆房间静压差：
每个房间一次。
◆房间温湿度：
每个房间摆放一个。
◆房间照度：
按1～2m间距布置，测点距离墙面1m（小于30m2的房间为0.5m）。
◆噪声：
每个房间测三次，求平均值。
◆悬浮粒子：
静态测试3次，每周1次。
对任何小洁净室（区）或局部空气净化区域，采样点的数目不得少于2个，总采样次数不得少于5次。
每个采样点的采样次数可以多于1次，且不同采样点的采样次数可以不同。
A级采样量为5.66L/次，C级采样量为28.3L/次，D级采样量为28.3L/次。
◆沉降菌：
连续三周动态测试，每周测试一次。
单个培养皿的暴露时间可以少于4小时，每2小时换一次沉降碟，同一位置可以使用2个培养皿连续进行监测4小时并累积计数。
◆浮游菌：
连续三周动态测试，每周测试一次，每个采样点一般采样一次。
A级采样量为1000L/次，C级采样量为100L/次，D级采样量为100L/次。
◆悬浮粒子、沉降菌、浮游菌采样点数见表1：
表1悬浮粒子、沉降菌、浮游菌采样点数
被测单位
序号
测试区域
面积（M2）
气流方向
悬浮粒子取样点数
沉降菌测试点数
浮游菌测试点数
制
剂
车
间
1
男更衣间
（2）
12.72
非
单
向
流
4
2
2
2
女更衣间
（2）
7.92
3
2
2
3
人流缓冲间
5.76
3
2
2
4
胶囊充填间
16.38
5
2
2
5
充填前室
4.86
3
2
2
6
压片间
（2）
18.72
5
2
2
7
压片
（2）前室
5.40
3
2
2
8
压片间
（1）
14.82
4
2
2
9
压片
（1）前室
2.56
2
2
2
10
混合间
（1）
23.08
5
2
2
11
混合
（1）前室
1.81
2
2
2
12
包衣间
12.69
4
2
2
13
包衣前室
3.78
2
2
2
14
包衣辅机房
18.50
5
2
2
15
包衣配浆室
6.93
3
2
2
16
制粒干燥间
32.14
6
2
2
17
制粒干燥前室
2.06
2
2
2
18
混合间
（2）
18.72
5
2
2
19
混合
（2）前室
4.41
3
2
2
20
混合辅机间
5.67
3
2
2
21
称量间
10.53
4
2
2
22
物流缓冲间
3.78
2
2
2
23
原辅料暂存间
10.53
4
2
2
24
内包装间
（1）
26.52
6
2
2
25
内包装间
（2）
25.35
6
2
2
26
内包装间（3）
15.12
4
2
2
27
内包材暂存间
8.97
3
2
2
28
洁具洗涤存放间
7.02
3
2
2
29
打孔间
15.21
4
2
2
30
中间站
（1）
17.21
5
2
2
31
中间站
（2）
23.76
5
2
2
32
器具清洗间
8.64
3
2
2
33
器具存放间
8.64
3
2
2
34
器具烘干间
1.50
2
2
2
35
模具间
7.56
3
2
2
36
右佐匹克隆片中间站
7.56
3
2
2
37
走廊
140.94
12
3
3
3.测试方法
序号
检查项目
分析方法
相应的检验操作规程及SOP
运行确认
高效过滤
器检漏
采用计数器扫描法。
《Y09-310型激光尘埃粒子计数器使用SOP》
初效过滤
器压差
现场检查
《KFR-35GW/VH6净化空调系统维护保养SOP》
中效过滤
器压差
现场检查
《ZK35-H净化空调系统使用SOP》
高效风量
用风量罩进行测定。
《FL-1风量罩使用说明书》
换气次数
房间的换气次数n
式中：
L1，L2…Ln——房间各送风口的风量m3/h
A——房间面积（m2）
H——房间高度（m）
《FL-1风量罩使用说明书》
房间静压差
房间静压差测定应在风量测定之后进行，测定前应将门都关闭并开启房间中的排风系统。
房间风压有正、有负，一旦调好，就不得随意调整。
采用便携式微压计进行房间静压差的测定。
《便携式微压计使用说明书》
房间温湿度
采用指针式或数显温湿度计进行温湿度测定。
N/A
房间照度
采用光照度计在操作间及辅助工作室、走廊等洁净区进行照度测试。
测点平面离地面0.8m，测点距离墙面1m（小于30m2的房间为0.5m）。
开启被测房间灯具照明，趋于稳定后，在操作台平面等相应位置上测量照度。
洁净室照度只测定除特殊局部照明之外的一般照明。
测量时应关闭相邻房间内照明。
连续测试三次，求平均值。
《JD-3数字式照度计使用SOP》
噪声
开启操作间设备，采用噪声仪对操作间进行噪声测试。
连续测试三次，求平均值。
噪声仪使用说明书
性能确认
悬浮粒子
测试条件：
悬浮粒子的测定应在空调调试及空气平衡完成后，洁净室各房间温湿度、静压差、换气次数、空气流速控制在规定值内方可进行，其测定依照《悬浮粒子测试SOP》进行。
测试状态：
静态测试，室内测试人员不得多于2人，
测试时间：
测试应在HVAC系统运行时间不少于60min后开始。
测试仪器：
Y09-310激光粒子计数器。
《悬浮粒子测试SOP》、《Y09-310型激光尘埃粒子计数器使用SOP》
沉降菌
测试条件：
沉降菌的测定应在悬浮粒子测定结束、房间消毒后，洁净室各房间温湿度、静压差、换气次数、空气流速控制在规定值内方可进行，其测定依照《沉降菌测试SOP》进行。
测试状态：
动态测试。
测试时间：
测试应在HVAC系统运行时间不少于30min后开始。
《沉降菌测试SOP》
浮游菌
测试条件：
浮游菌的测定应在悬浮粒子测定结束、房间消毒后，洁净室各房间温湿度、静压差、换气次数、空气流速控制在规定值内方可进行，其测定依照《浮游菌测试SOP》进行。
测试状态：
动态测试。
测试时间：
测试应在HVAC系统运行时间不少于30min后开始。
《浮游菌测试SOP》
分析确认
环境温度
需对2013年08月至2014年04月的日常监测数据进行统计并作图分析。
空气洁净度测试报告
环境湿度
需对2013年08月至2014年04月的日常监测数据进行统计并作图分析。
静压差
需对2013年08月至2014年04月的日常监测数据进行统计并作图分析。
沉降菌菌落数
需对2013年08月至2014年04月的日常监测数据进行统计并作图分析。
浮游菌
需对2013年08月至2014年04月的日常监测数据进行统计并作图分析。
悬浮粒子
需对2013年08月至2014年04月的日常监测数据进行统计并作图分析。
4.可接受标准
序号
关键控制项目
可接受标准
依据
运行确认
高效过滤器检漏
扫描检漏时，若粒子计数器显示出非零的特征则表示可能有泄露，应把采样口停在泄露处1min，确定读数是否大于三粒，未达到三粒的判为不漏。
《洁净室施工及验收规范》
初效过滤器压差
不大于初阻值的2倍。
自己设定
中效过滤器压差
不大于初阻值的2倍。
自己设定
风量测试
不得超出设计风量的±15%。
《洁净室施工及验收规范》
换气次数
D级：
大于或等于10次/小时。
FDA无菌指南、ISPE
房间静压差
相同洁净级别之间需≥5Pa；
不同洁净级别之间需≥10Pa；
《药品生产质量管理规范（2010年修订）》
房间温湿度
温度：
（18～26）℃，
湿度：
（45%～65）%。
设计文件—用户需求说明书
房间照度
主要操作间照度≥300lx；
一般辅助区≥150lx。
自己设定
噪声
不得大于65dB。
自己设定
性能确认
悬浮粒子
D级：
静态：
≥0.5μm尘粒数：
≤3520，000个/m3
≥5μm尘粒数：
≤29，000个/m3
《药品生产质量管理规范附录2010年修订》
沉降菌
D级：
≤100cfu/4h。
《药品生产质量管理规范附录2010年修订》
浮游菌
D级：
≤200cfu/m3。
《药品生产质量管理规范附录2010年修订》
分析确认
环境温度
（18～26）℃
1、设计文件—用户需求说明书
2、《药品生产质量管理规范（2010年修订）》
3、《药品生产质量管理规范附录2010年修订》
环境湿度
（45%～65）%
静压差
相同洁净级别之间需≥5Pa；
不同洁净级别之间需≥10Pa；
沉降菌菌落数
D级：
≤100cfu/4h。
浮游菌
D级：
≤200cfu/m3。
悬浮粒子
D级：
静态：
≥0.5μm尘粒数：
≤3520，000个/m3
≥5μm尘粒数：
≤29，000个/m3
5.结果记录
验证过程中所有数据记录于相应表格中。
六.参考文献
1.《药品GMP指南—厂房设施设备》
2.《药品生产质量管理规范（2010年修订）》
3.《药品生产验证指南2003年版》
4.《GB50457-2008医药工业洁净厂房设计规范》
5.《ATI2H型光度计使用说明书》
6.《便携式微压计使用说明书》
7.《洁净室施工及验收规范》
8.《FL-1风量罩使用说明书》
9.《噪声仪使用说明书》
10.《药品生产质量管理规范附录2010年修订》
七.相关文件
1.PQ0015《验证总计划》
2.SL0093《沉降菌测试SOP》
3.SL0123《浮游菌测试SOP》
4.SL0099《悬浮粒子测试SOP》
5.SF0045《KFR-35GW/VH6净化空调系统维护保养SOP》
6.SL0196《EY3-2A电子微风仪使用SOP》
7.SL0214《JD-3数字式照度计使用SOP》
8.SL0204《Y09-310型激光尘埃粒子计数器使用SOP》
八.附录
1.附录一《设施设备确认表》
2.附录二《验证所需文件确认表》
3.附录三《验证用物料/产品确认表》
4.附录四《培训确认表》
5.附录五《高效过滤器安装位置记录表》
6.附录六《高效过滤器检漏记录表》
7.附录七《初效、中效过滤器压差记录表》
8.附录八《风量、换气次数测试记录表》
9.附录九《房间静压差测试记录表》
10.附录十《房间温湿度记录表》
11.附录十一《房间照度测试记录表》
12.附录十二《房间噪声测试记录表》
13.附录十三《悬浮粒子测试记录表（静态）》
14.附录十四《沉降菌测试记录表（动态）》
15.附录十五《浮游菌测试记录表（动态）》
16.附录十六《环境温湿度及静压差统计表（动态）》
17.附录十七《环境温湿度及静压差统计表（静态）》
18.附录十八《沉降菌、浮游菌统计表（动态）》
19.附录十九《悬浮粒子统计表（静态）》
九.变更记载及原因
版本号
执行日期
变更原因、依据及详细变更内容
1.0
见封面
新建
附录一《设施设备确认表》
设施设备确认表
序号
设备名称
设备
编码
验证/校正编码
最近一次验证/校正时间
验证/校正有效期
验证/校正到期时间
结论
1
KFR-35GW/VH6净化空调系统
2
FL-1风量罩
3
EY3-2A电子微风仪
4
便携式微压计
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