精准医疗系列 从一代到四代基因测序渐成生命密码解读者.docx
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精准医疗系列从一代到四代基因测序渐成生命密码解读者
精准医疗系列|从一代到四代，基因测序渐成生命密码解读者
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生物探索
基因测序行业发展迅速，二代测序为主流技术。
当下，一代基因测序技术由于通量较低、测序时间较长，已经不能满足研究应用的需要，以高通量低成本为特征的二代测序技术为目前应用最广泛的测序技术，测序时间相较于一代技术大大降低。
基因测序作为精准医疗的重要一环，随着技术的进步以及成本的下降，近年来发展迅速，从2007年的7.94亿美元增长到2013年的45亿美元，复合增长率为33.5%，预计未来几年依旧会保持快速增长，2018年将达到117亿美元，复合增长率为21.1%。
产业链上游为欧美企业主导，我国企业主要集中在中下游测序服务业，并有往上游延伸的趋势。
目前，我国的基因测序企业主要集中在产业链的中下游测序服务业，而上游基因测序设备耗材供应商的技术门槛较高，基本上为外资企业所垄断。
由于基因测序的关键技术仍长期掌握在以Illumina为代表的欧美基因测序设备及试剂耗材生产商手上，我国的基因检测行业没有彻底的定价权，处处受到欧美企业的掣肘。
为了改变这一局面，我国企业产业链开始向上游延伸。
基因测序应用市场空间广阔，我国目前主要分为四个方向。
我国国家食药监总局批准的下游基因测序临床应用分为四个类别，分别为遗传病诊断、产前筛查和诊断、植入前胚胎遗传学诊断以及肿瘤诊断和治疗。
无创产前筛查为当下较为成熟和消费者认可程度最高的产品，且随着我国二胎政策的放开，市场将有进一步的成长空间；肿瘤诊断和治疗是最具有开发潜力的应用市场，癌症已经成为全球第二大致死病因，并且随着我国老龄化社会的到来，癌症在我国发病率将进一步提高，二代测序在肿瘤邻域的应用将有巨大的发展潜力。
（一）二代测序技术为目前主流，成本下降推动行业迅速发展
基因测序是一种新型基因检测技术，能够从血液或唾液中分析测定基因全序列，预测罹患多种疾病的可能性，个体的行为特征及行为合理，如癌症或白血病，运动天赋，酒量等。
精准医疗主要包括精准诊断和精准治疗两部分，基因测序作为精准医疗的入口，是精准医疗的重要一环。
在精准诊断方面，通过对病人临床信息资料的完整收集，对病人生物样本的完整采集，并通过基因测序、分析技术对病人分子层面信息进行收集，最后通过利用生物信息学分析工具对所有信息进行整合并分析，从而使得医生可以早期预测疾病的发生、可能的发展方向和疾病可能的结局，最后做出诊断。
技术革新，成本下降，基因测序不再遥不可及
从上世纪70年代Sanger发明的双脱氧核苷酸末端终止法和Gilbert和Maxam发明的化学降解法为标志第一代测序技术，到目前为止，基因测序技术的发展一共涌现了4代测序技术。
目前，二代测序技术为市场主流，其中典型代表有Illumina公司的Solexa技术、罗氏公司的454技术以及Lifetech公司的SOLID技术。
近几年来，以Heloscope的单分子测序技术和PacBio的SMRT技术为代表第三代技术以及第四代纳米孔测序技术相继出现，标志着测序技术未来的发展方向。
现下，一代基因测序技术由于通量较低、测序时间较长，已经不能满足研究应用的需要，以高通量低成本为特征的二代测序技术为目前应用最广泛的测序技术，测序时间相较于一代技术大大降低，缺点是读长（测序时所有读段的平均DNA分子片段长度）较短。
第三代测序技术测序读长有了明显的提升，但准确率较低，而且测序通量也小于二代测序，第四代测序技术相比于第三代技术通量有所提高且准确率也有所上升，仪器更小，第三、四代测序技术目前主要用于科学研究，临床应用还需技术进一步的成熟。
基因测序作为目前生物学领域最炙手可热的专业门类之一，近几年在国内外均得到了快速的发展，它不仅能够追踪传染病途径，还能预测个体化疾病风险，有效预测癌症、糖尿病、唐氏综合征等多种疾病，从而为后期的防御和治疗提供有效的帮助。
但由于成本过高，基因测序技术一直难以进行推广，在2001年进行个人基因组测序的成本约为9500万美元，从那时起测序成本以类似**定律的轨迹呈现指数下降，这意味着测序成本每两年下降50%。
新一代测序仪（NGS）的出现，使得测序成本以远远偏离**曲线的速度下降。
到2013年底，最新研制出的基因测序机器，能够在几个小时内解码一个人的基因组，而且仅仅需要花费1000美元。
随着技术的进步，成本将继续下降，使得基因测序大规模的临床应用成为可能。
（二）我国企业主要集中在产业链中下游，有向上游延伸的趋势
基因测序产业链主要由上游基因测序设备制造厂商、中游测序服务机构及生物信息分析机构和下游医院、制药企业、高校研究所等构成。
上游基因测序设备制造具有较高的技术壁垒，国内少有公司涉及这块领域，市场为外资企业所主导；国内公司主要集中在产业链的中游即第三方测序服务，主要公司有华大基因、达安基因、迪安诊断、诺禾致源、贝瑞和康等；生物信息分析（数据分析）是基因测序行业一大难点，也是极具发展前景一块业务，荣之联和华大基因合作多年，积累了一定基因测序数据分析经验，是国内为数不多的能够提供生物数据云计算服务的企业。
上游技术壁垒较高，市场为欧美厂商主导
目前，我国的基因测序企业主要集中在产业链的中游即第三方测序服务机构，而上游基因测序设备耗材供应商的技术门槛较高，基本上为外资企业所垄断，其中Illumina作为全球最大的基因测序仪制造商，占到全球70%的市场，而我国生产的二代测序仪基本都是使用的国外技术进行贴牌生产，如贝瑞和康和Illumina合作生产的NextSeqCN500、达安基因和LifeTech合作生产的DA8600等。
值的注意的是，紫鑫药业旗下子公司中科紫鑫今年8月推出了自主研发的BIGIS二代基因测序仪。
测序服务门槛低，国内厂商竞争激烈，有向上游延伸的趋势
相比于上游的仪器及试剂制造厂商拥有较高的技术壁垒，一般企业难以染指，测序服务市场门槛较低，只需购买测序仪器及试剂就能就能提供测序服务。
近年来，我国大大小小的测序服务机构层出不穷，呈野蛮增长之势，已有超过200家的机构从事基因测序相关业务，整个测序服务行业竞争激烈，平均利润率势必下滑。
（三）我国NGS临床应用主要分为四个方向，市场极具潜力
目前，我国国家食药监总局批准的下游基因测序临床应用分为四个类别，分别为遗传病诊断、产前筛查和诊断、植入前胚胎遗传学诊断以及肿瘤诊断和治疗。
无创产前筛查为当下较为成熟和消费者认可程度最高的产品；癌症易感基因筛查则包括十余种遗传性肿瘤，通过对健康人群检测，可以得知其是否携带容易导致癌症的基因；单基因病筛查一般包括遗传性心率失常和老年神经系统遗传病检测。
目前我国的NGS应用范围较窄，但未来发展空间巨大。
目前，我国企业主要集中在产业链中下游的测序服务业，主要有华大基因、贝瑞和康、达安基因、迪安诊断、千山药机、药明康德、中源协和、新开源、北陆药业、仟源医药等。
其中，华大基因、达安基因、贝瑞和康都有将产业链上移的趋势，通过收购或合作的方式研发推出了国产化的测序仪。
另外，紫鑫药业旗下子公司中科紫鑫于今年8月推出自主研发的BIGIS二代测序仪，千山药机子公司宏灏基因具有核心的基因检测技术。
在基因测序数据分析方面的企业主要是荣之联。
现在，我国测序服务机构也迈出了向产业链上游延伸的步伐。
华大基因收购了CompleteGenomics公司，并推出了基于CG原有的测序系统的BGISEQ-1000二代基因测序仪；贝瑞和康联合Illumina生产了新型测序仪NextSeqCN500；达安基因和LifeTech合作生产了基于LonProton测序平台的DA8600；紫鑫药业旗下子公司中科紫鑫于今年8月推出了BIGIS二代测序平台系统，该平台是基于罗氏454平台焦磷酸测序技术，BIGIS平台具有较长的读长且成本较低。
测序数据呈爆发式增长，数据挖掘解读成行业发展瓶颈
随着测序技术的发展，测序难度和费用会不断降低，数据分析将成为最大的瓶颈。
生物信息分析服务是目前业界公认的最具发掘潜力以及盈利能力的环节，但目前国内还处于起步阶段。
据统计，目前全球一共有7389台高通量测序仪，分布在1027家机构，平均每家机构拥有7.2台。
数量庞大的基因测序仪将会产生出海量数据，但数据并不等于有用的信息，更不等同于应用于医疗市场。
精准医疗需要依赖患者多方面数据的积累，包括各种生物组学数据（基因组、蛋白组等）、患者病史、生活习惯、行为习惯等多方面，对比过往患病人群到相关数据，通过大数据分析，找出最优的治疗方案。
这一理念的实现，都依赖于生物大数据的积累、以及后续对这些数据的挖掘和解读。
基因数据的分析需要生物信息工程师开发的分析工具以及无门槛的工具使用，解读则需要基因学家和遗传学家共同合作进行。
而我国乃至全球，在这方面的人才储备显然不能满足数据分析解读需求的爆发式增长，基因数据的挖掘解读还有很长的一段路要走。
（四）投资建议和相关公司介绍
目前，我国企业主要集中在产业链中下游的测序服务业，主要有华大基因、贝瑞和康、达安基因、迪安诊断、千山药机、药明康德、中源协和、新开源、北陆药业、仟源医药等。
其中，华大基因、达安基因、贝瑞和康都有将产业链上移的趋势，通过收购或合作的方式研发推出了国产化的测序仪。
另外，紫鑫药业旗下子公司中科紫鑫于今年8月推出自主研发的BIGIS二代测序仪，千山药机子公司宏灏基因具有核心的基因检测技术。
在基因测序数据分析方面的企业主要是荣之联。
下一个风口：
精准医疗列入十三五重大科技专项投入600亿元
2015年12月1日-2日在北京召开的生物医药BIOLINK高峰论坛上，参和撰稿《精准医疗“十三五”规划》的相关人士透露，在我国人口基数庞大的背景下，精准医疗发展有望在“十三五”期间实现弯道超车。
目前美国建立起100万人的基因数据库，而我国基因数据库的量级将远远超越这一数据。
美国的精准医疗已经纳入医保，在这一领域的投入产出比是1:
175，相关人士建议，我国也应该尽快将精准医疗的相关基因检测项目纳入医保报销范畴。
发展精准医疗能起到拉动国内消费的重要作用，将给国家GDP带来1%的增量。
未来医学的关键词将是颠覆、智能，以大数据为基础的精准医疗将成为“十三五”期间我国重点发展的医学领域之一。
近日央视新闻也重点聚焦了“精准医疗”。
同时来自国家卫计委消息显示，精准医疗将被纳入“十三五”重大科技专项，并表示到2030年前，精准医疗领域投入600亿元。
根据精准医疗计划，我国将研发一批国产新型防治药物和医疗器械，形成一批我国定制、国际认可的疾病诊疗指南，将显著提升重大疾病防治水平。
精准医疗将改变现有的诊断、治疗模式，为医学发展带来一场变革。
和此同时，我国基因组学、蛋白组学研究目前位于国际前沿，分子标志物、靶点、大数据等技术也发展迅猛，加上我国医疗临床资源丰富，病例病种全，样本量大。
华大基因的领导透露，公司已经建成了自己的标本库、数据库，未来将联合各地资源，成立全国精准医疗联盟，建立全国性的医疗大数据库，并尽快完善相关标准化机制。
下面是精准医疗个股的详细情况：
丽珠集团：
2015年5月7日公告称拟出资1000万美元认购美国CYNVENIO公司的B轮优先股，将持有其18.03%股权。
美国CYNVENIO公司专门从事肿瘤基因检测服务，为全球首家采取高纯度提取循环肿瘤细胞群来进行DNA测序的企业，其通过自主开发软件和工作流程来进行罕见细胞的测序，并对相关技术拥有自主的知识产权。
新开源：
2015年1月，股东大会通过以13.20元/股定增4115万股收购三济生物、呵尔医疗及晶能生物100%股权，并以13.20元/股向3位特定对象定增1371万股配套募集资金1.546亿元用于标的资产整合、运营资金的安排。
三济生物评估价值2亿元，以“基因检测试剂研发生产销售”、“个体化合理用药整体解决方案”和“提供细胞遗传学检测服务”三大模块为核心业务。
戴维医疗：
2015年7月，公司使用自有资金4500万元投资无锡希瑞生命科技有限公司，希瑞科技的经营范围包括基因检测的技术开发。
东富龙：
2015年9月份，全资子公司东富龙医疗9000万元增资获伯豪生物34%股权，成为其第一大股东。
伯豪生物主营生物CRO，从事微阵列芯片技术服务（生物芯片技术服务），二代测序技术服务和生物标志物技术服务，已构建了生物样品分析平台，微阵列芯片平台，新一代测序平台，生物标志物平台，生物信息平台等。
汤臣倍健：
2015年9月，公司将投资8760万元入股上海凡迪，交易完成后获取上海凡迪逾19%股权；同时，汤臣倍健担任有限合伙人的广发信德健康基金持有上海凡迪增资完成后的7%股权。
上海凡迪专注于向临床和公众提供安全、准确、快速的基因检测服务。
仟源医药：
2014年9月24日晚间公告，公司和磐霖资本合作设立产业并购基金，以及签下收购杭州恩氏基因技术发展有限公司80%股权的框架协议。
恩氏基因成立于2007年，主要从事人体基因纯化、保存和检测等相关服务和产品开发。
千山药机：
2014年3月，公司拟收购湖南宏灏基因生物科技有限公司部分股权并对其增资。
根据协议，公司拟以每股1.533元的价格合计受让宏灏基因41.5%股权。
转让完成后，公司对宏灏基因增资2142万元，其中1400万元计入注册资本，742万元计入资本公积。
本次增资扩股完成后，宏灏基因的注册资本增加至7400万元，公司出资5960万元，占宏灏基因52.57%的股权，为该公司的控股股东。
公司表示，本次收购对公司战略性发展具有重大意义，基因检测行业未来具有巨大的市场空间，该行业准入门槛高，而宏灏基因已获得该行业的准入证以及国家卫生部的服务准入许可。
宏灏基因具有核心的基因检测技术，该部分新业务的注入将充实公司医疗器械品种，增强在医疗器械领域的实力。
2015年6月29日消息称公司拟投资7010万元获得上海申友生物技术有限责任公司56.47%的股权，后者原属于上海科学院下属的上海人类基因组研究中心，其基因测序产品的产业化目前在国内外处于领先水平。
安科生物：
2015年7月12日公告，公司10 日和无锡中德美联生物技术有限公司股东代表签署《合作意向书》，收购中德美联25%股权。
中德美联目前经营涉及生物基因测序、DNA检测等业务。
此次牵手中德美联，有利于公司推进基因测序技术的研发及产业化，拓展公司产品线，提升公司在生物医药领域的核心竞争力。
商赢环球：
以岭药业全资子公司北京以岭和自然人张力建共同投资设立了北京以岭生物医药科技有限公司，其中，北京以岭投资1500万元现金，占合资公司60%股权。
张力建以其拥有的相关肿瘤基因检测专利技术作价出资1000万元，占合资公司40%股权。
新公司以肿瘤检测项目为研发平台，进行基因检测研究，以获得专利技术和可产业化的产品、服务项目
空港股份:
华大基因是空港股份的创始人之一，华大基因研究中心建立了大规模测序、生物信息、克隆、健康、农业基因组等技术平台，华大现有的新一代测序能力已经位居世界第一，生物信息开发能力以及超大规模生物信息计算和分析能力也领先全球。
金健米业:
金健米业检测多肽标志物专利涉及基因测序技术，金健米业全资子公司金健药业有限责任公司申报的“检测多肽标志物抗原的ELISA”和“一种肝硬化ELISA检测试剂”今年3月已由国家知识产权局授权。
专利摘要显示，肝癌是死亡率最高的疾病之一，"早期发现、早期诊断、早期治疗"是降低癌症死亡率的重要措施。
通过诊断技术，提供癌症早期预警普查，具有重大意义和巨大市场前景。
荣之联:
公司依托华大基因布局“生物云”，华大基因是我国基因测序领域的龙头企业。
公司较早关注到生物行业对海量数据处理的需求，凭借在高性能计算和大容量存储方面积累的技术优势，为华大基因设计、建设和维护位于深圳和香港的生物信息超算中心，成功地解决了基因测序形成的海量数据在并行计算和存储等方面的难题。
华大基因现具备每秒运行157万亿次的超级计算能力，数据存储量达12.6PB，基因测序能力位居全球第一。
2011年6月，我国首个国家基因库及国际科技合作基地两个重大生物科技基础平台落户华大基因。
华大基因已凭借其强大的数据中心推出了“生物云计算”服务，主要包括生物信息分析中心（BGI Cloud）、在线存储服务（BGIShare）和生物信息虚拟实验室（BGIvLab）等服务。
中源协和：
基因检测通过新生儿干细胞基因信息检测分析，进一步增加干细胞贮存的价值，加强干细胞临床应用潜力。
2013年年报披露，报告期内公司开展了影响37种肿瘤和150种非肿瘤常见疾病的基因序列研究，开始了成人肿瘤风险评估基因检测和成人常见疾病风险预测的定制芯片的研制，开展了口腔粘膜全基因组分析技术，为基因业务拓展到新生儿以外的人群完成了项目和采样技术准备。
2013年基因检测及存储业务营收2816.5万元，同比增长65.73%。
2014年6月10日晚间公司公告，以挂牌价格12598.1229万元，成功收购了天津血液病研究所持有的协和干细胞公司33%股权。
公司相关负责人表示，协和干细胞为中源协和旗下从事干细胞技术开发和研制销售，以及单克隆抗体、细胞抗体、基因药物等研发的运营主体之一，是天津脐带血造血干细胞库的运营公司，目前也是上市公司最大的利润主体。
本次收购使得中源协和对于协和干细胞公司控制权达到90%，提高了主营业务的控制力，有利于增厚上市公司业绩。
2014年7月24日晚间公告，公司拟和李同恩合资设立一家基因检测公司，内容包括新生儿耳聋基因筛查技术平台等。
新公司旨在开展基因检测相关技术研究和应用，符合公司“干细胞+基因”双核驱动的发展战略。
2014年12月3日中源协和公告：
将和陕西九州生物医药科技集团有限公司签署了《战略合作框架协议》，将在细胞、基因、药物、生物治疗、美容和抗衰老等产业领域的全面战略合作。
马应龙：
马应龙旗下两家子公司具有正宗的基因检测题材。
维达健基因技术有限公司隶属于马应龙药业集团，是前哈佛大学研究人员徐谋胜博士领军创立的高新技术创新型企业。
主要运用基因检测、分子诊断等技术提供相关的健康咨询服务。
公司的实验室坐落于全国首批国家级自主示范园区——东湖高新区光谷生物城。
公司拥有通过国际ISO9001认证的基因检测实验室、持有基因扩增上岗证的专业检测人员以及世界上最先进的仪器设备，保证检测结果的准确率接近100%。
达安基因于2007年12月25日和武汉马应龙医院投资管理有限公司、武汉马应龙药业集团股份有限公司达成协议，共同出资设立武汉马应龙达安基因诊断技术有限公司。
新设公司注册资本为人民币1000万元，其中达安基因出资490万元，占注册资本的49%；马应龙医院出资360万元，占注册资本的36%；马应龙药业出资150万元，占注册资本的15%。
迪安诊断:
公司主要面向各级医疗卫生机构提供医学诊断服务外包为核心业务的医学诊断服务整体解决方案，还可以向其提供国内外知名的诊断产品。
公司现已成为一家综合性、全国性的连锁独立医学实验室，可开展包括生化、酶免、放免、PCR、荧光免疫、微量元素、微生物、染色体检测、骨髓细胞分析和组织病理、细胞病理及分子病理诊断等1000余项的医学诊断服务。
2014年5月，公司在交易所互动平台披露，公司已建立一代、二代基因测序平台，成本将逐步降低；目前基因测序试点标准尚未出台。
2014年6月23日，公司在互动平台表示，基因检测业务在国外发展已较成熟，目前国内的基因测序领域仍处于临床试点阶段。
公司透露，公司已在申报基因检测业务的试点。
据公司介绍，基因检测业务可有效预测疾病风险，早期预防，对症下药，广泛应用于个性化医疗、肿瘤遗传病、微生物、法医鉴定等领域。
北陆药业:
2014年8月21日公告称，公司拟向南京世和基因生物技术有限公司增资3000万元，认购其增资后20%的股权。
其中拟使用超募资金2235.32万元，自有资金764.68万元。
据介绍，世和基因系一家自然人设立的内资有限责任公司，主要从事开发、运营、销售和癌症用药有关的基因检测技术服务业务，包括高通量全景癌症基因检测、罕见病基因检测、科研测序及合作服务等服务和相应技术支持。
达安基因：
2012年1月公司和LifeTechnologies Corporation （纳斯达克股票代码：
LIFE）的中国区全资子公司英潍捷合作成立立菲达安诊断公司，依托LIFE在分子诊断技术资源优势及达安基因在中国诊断产业的优势资源平台，进一步推动基因测序平在我国临床的应用，合资企业及其产品将在疾病预防和治疗方案选择中发挥重要作用。
立菲达安诊断注册资本3502.6万元，公司占其42.5%。
公司于1996年在国内率先开发出荧光定量PCR检测技术，开拓了基因疾病诊断新领域，国内开展荧光定量PCR检测的医疗机构中，有70%和公司建立了合作关系，产品在市场中占有绝对优势。
荧光定量PCR检测技术是基因诊断发展的主导方向，公司所处的行业发展前景良好。
2014年6月9日召开的2014年第三次临时股东大会上，公司收购上海执诚生物有限公司的议案以99.88%的赞成率获表决通过，中源协和未来在干细胞和基因技术业务上双向发展的态势逐步清晰。
紫鑫药业：
紫鑫药业和中科院北京基因组研究所合作开发的基因测序仪项目，目前已取得突破性进展。
中科院北京基因研究所已研制出新一代高通量基因测序仪，紫鑫药业将对其实现产业化。
基因测序在海外被誉为评估目前已知遗传疾病最好的技术，也将是全球体外诊断技术的重要发展方向。
该技术只需采集测试者几毫升血液或唾液，就可以预测其患癌症、白血病等疾病的风险有多大。
中科院和紫鑫药业计划于今年下半年推出最终的Beta测试版。
中游基因检测服务主要包括三个应用领域：
产前筛查、个性化用药、未病基因检测。
紫鑫药业2014年6月25日晚间公告，公司和中科院北京基因组研究所合作的基因测序仪产业化项目再向前推进一程——公司收到基因组研究所通知，基因组研究所已完成对相关资产的评估工作，并完成向中国科学院国有资产经营有限责任公司和中科院条件保障和财务局办理国有资产产权备案登记等相关手续，基因组研究所已完成和公司共同开发基因测序仪项目意向合作的内部决策程序，尚需公司履行内部决策程序后即可实施。
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