计算机辅助药物设计.docx
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计算机辅助药物设计
1.计算机辅助设计（computeraideddesign,CAD）将计算机的数据计算、存储、图形处理等各种技术应用到各种设计领域中，节省了大量的人力、物力，且易于发挥设计师的智慧和创造力。
2.现代药物研究的阶段
20世纪40~60年代，主要药物研究是从大量合成的化合物或天然产物中筛选药物，一般的概率是从几万个化合物中筛选出一个药物。
20世纪70~80年代，随着受体生物化学及计算机辅助药物设计的发展，除了随机筛选外，逐步向比较理性有效的方式寻找先导化合物。
如开展基于作用机理及基于受体及靶酶结构的药物设计。
20世纪90年代~现在，药物研究主要依赖于分子生物学特别是基因组学、蛋白质组学、组合化学、高通量筛选及生物信息学进行药物设计。
3.概念：
基因组（genome），即单倍体染色体上的全套基因，为生命体遗传信息传递的结构和功能单位，决定了发育、生殖、生长、疾病、衰老和死亡等所有生命现象。
蛋白质组学（proteomics）是一门研究细胞内全部蛋白质的组成及其活动规律的学科，它从整体的蛋白质水平上，在贴近生命活动的层次上来探讨和揭示生命活动的规律和重要生理、病理现象的本质。
组合化学（combinatorialchemistry,简写为CombiChem）是利用组合论的思想和理论，将构建块通过化学合成、生物合成等手段，平行或交叉地、系统地、反复地共价连接，产生分子多样性的大量化合物群体，不需确证单一化合物的结构而是建立有序排列的组合化学库（combinatoriallibrary），并进行优化选择的方法学与技术。
高通量筛选（Highthroughputscreening，HTS）技术是指以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行试验过程，以灵敏快速的检测仪器采集实验结果数据，以计算机对实验数据进行分析处理，同一时间对数以千万样品检测，并以相应的数据库支持整体系运转的技术体系。
生物信息学是利用计算机技术、信息科学、生物知识处理、收集、存储、分析、关联生物数据并建立相关的模型，认识数据的生物意义，同时发展计算方法解决生物学问题。
新药是指新剂型和新配方之外的，在结构上、作用性质上或治疗学上具有新颖性的新化学实体（newchemicalentities，NCEs）。
新药须具有有效性，安全性，可空性。
新药研究大致分为新药发现新药临床前研究新药临床研究与应用3个主要阶段
药物发现的主要途径：
1药物的偶然发现与随机筛选
2天然有效成分作为先导化合物;天然化合物的多样性和生物有效性赋予一些独特类型结构的化合物独特的生物和药理活性。
青蒿→青蒿素
3已有药物作为先导化合物;以现有的临床曾经使用或正在使用的药物为基础，改造发展为另一类新药。
非那西丁→扑热息痛
4组合化学方法产生先导化合物;通过组合化学合成技术，同步合成大批量（数十万个甚至数十亿个）化合物，以群集筛选和高通量筛选技术，对化合物同步地在原位作自动筛选，寻找具有生物活性的先导化合物。
五味子丙素→联苯双酯
5合理药物设计;是基于对疾病过程的分子病理生理学的理解，根据靶点的分子结构，并参考效应子的化学结构特征设计出对该疾病有治疗作用的药物分子，同时从药物结构出发，设计出药效学和药动学性质良好、选择性作用于靶点的药物，从而引导设计走向合理化。
由此设计出的药物往往活性强，作用专一，副作用较低，故称之为合理药物设计。
合理药物设计是基于对疾病过程的分子病理生理学的理解，根据靶点的分子结构，并参考效应子的化学结构特征设计出对该疾病有治疗作用的药物分子，同时从药物结构出发，设计出药效学和药动学性质良好、选择性作用于靶点的药物，从而引导设计走向合理化。
由此设计出的药物往往活性强，作用专一，副作用较低，故称之为合理药物设计。
6先导化合物的优化；电子等排体模仿药物（me-toodrug）前药软药
受体概念的基本特征：
1受体具有识别特异性配基的能力；
2能与配基产生化学结构和空间结构互补的结合且具有亲和性、特异性、饱和性和可逆性；
3配基与受体结合引发内在活性，根据所产生的生物效应可分为激动剂和拮抗剂。
药物受体相互作用力的类型共价键，范德华力，氢键，疏水键，静电作用，电荷转移，螯合作用
QSAR：
定量地描述化合物的结构和化学参数、物理参数、化学性质、生物活性。
以统计学方法分析处理，以计算机作辅助，可以建立精确的结构和生物活性的相关关系，以此作指导，进行结构优化，设计出新的化合物分子。
药物的化学结构与生物活性的关系，简称构效关系（structure-activityrelationships,SAR）
1.二维化学信息管理软件公司内部软件：
普强公司：
COUSIN（被辉瑞公司收购）ICI多乐士：
CROSINPfizer辉瑞公司：
SOCRATES商业化软件：
MDL:
MACCS-II（美）Questel：
DARC（法）
2.二维化学信息数据库DARC-CHCDFCDACDAldrichCAMedChem
3.三维化学信息管理软件CSDSCHEMDBsMACCSSYBYLTHOR/MERLINDISCOVERY-STUDIO
4.三维化学信息数据库CSDFCDMDDRSDF
TriposSYBYL7.3基本操作平台（包括开发平台）配体药物设计（药效团概念、QSAR）
药物设计（虚拟筛选和denovo设计）组合化学（化学库设计和分子多样性）结构生物学（大分子模拟和同源模建）信息学（生物信息学和化学信息学）NMR相关模块ACCELRYSDISCOVERYSTUDIODiscoveryStudio™（简称DS），ACCELRYS出品，基于Windows系统和个人电脑、面向生命科学领域的新一代分子建模和模拟环境。
DS目前的主要功能包括：
蛋白质的表征、同源建模、X-ray分析、基于结构药物设计工具（包括配体-蛋白质相互作用、全新药物设计和分子对接）。
DS可以应用于生命科学以下研究领域：
生物信息学 结构生物学 酶学 免疫学 病毒学 遗传与发育生物学 肿瘤研究 新药开发
InsightII2005Accelrys公司的InsightII三维图形环境软件包，最权威的生物分子模拟软件。
帮助研究人员了解生物大分子的结构和功能。
在蛋白质结构功能关系、生物大分子模拟与计算、基于靶点结构的药物设计、抗体设计、生物大分子核磁共振等领域有着广泛的应用。
InsightII应用的生命科学研究领域包括：
●酶学●免疫学●生物信息学●生物物理学●结构生物学●新药开发●病毒学●遗传与发育生物学●肿瘤研究
CADD软件简介操作系统SYBYL：
LINUX；DS：
Windows；LINUX；
INSIGHT：
LINUX
美国布鲁海文国家实验室蛋白质数据库（PDB）；美国国立卫生研究所（NationalInstituteofHealth,NIH）国家生物技术信息中心（NCBI）的分子模型数据库（MMDB）；美国国立卫生研究所（NIH）国家生物技术信息中心（NCBI）的基因序列数据库（GenBank）。
量子力学（QuantumMechanics）量子化学是理论化学的一个分支学科，是应用量子力学的基本原理和方法，研究化学问题的一门基础科学。
从头计算法（abinitio）根据量子力学的基本原理，利用Planck常量、电子质量和电量这3个基本物理常数以及元素的原子序数，不借助于任何经验参数，计算体系全部电子的分子积分，求解HFR方程。
从头计算法特点：
计算结果精度高，可靠性大，计算量大，消耗计算机时多，适用于中等大小的分子体系
HFR方程1.HFR方程是计算量子化学的基础，由薛定愕方程引入3个近似得来。
2.求解HFR方程的困难是计算量极大，需要极大的计算机内存和计算时间，计算量随基函数数目的4次方递增。
3.由于引入了3个基本近似，给计算带来一定的误差。
半经验计算法（semiempiricalmethods）基本原理与从头计算法相同，只是在求解HFR方程时忽略一些双电子积分或采用实验值拟合的经验参数计算积分值，在计算时仅计算价电子，而将内层电子加人到有效势能中去。
半经验计算法特点：
计算速度快，比从头计算法快100倍以上；所需的磁盘空间和计算机内存较小；半经验计算法可以用于计算较大的分子体系；计算精度较差。
分子力学（molecularmechanics），又称为力场方法（forcefieldmethod），是基于经典牛顿力学方程的一种计算分子的平衡结构和能量的方法。
1.分子力学将分子看作是一组靠弹性力或谐振力维系在一起的原子的集合，其中每个化学键（相当于弹簧）都有“自然”的键长和键角标准值，分子要调整它的几何形状（构象），必须使其键长值和键角值尽可能接近标准值，同时使非键作用处于最小的状态。
2.如果原子或基团在空间上过于靠近，便会产生排斥力；如果过于远离，又会使键长伸长或键角发生弯曲，引起能量相应升高。
3.实际上每一个真实的分子结构是上述相互制约着的作用力的折衷表现。
因而通过分子力学计算和能量优化，可对化合物的空间结构加以确定。
4.在药物研究中，当受体结构已知时，分子力学方法可以用来计算药物——受体结合的能量；若受体结构未知时，该方法可通过确定药物分子的药效构象来反映与药效基团相互作用的受体结构特征。
分子力学的基本理论为:
分子力场由分子内相互作用和分子间相互作用两大部分构成。
分子力学从几个主要的典型结构参数和作用力来讨论分子的结构变形，即用表征键长、键角、二面角变化等内部能量项以及非键相互作用等外部能量项位能函数来描述分子结构改变所引起分子内部能量的变化。
量子力学和分子力学都用于研究分子结构，二者的区别在于:
（1）量子力学主要处理对象为电子，其运动服从量子力学规律，可以研究反应过程，如键的形成和断裂、电子转移过程等；而分子力学是经验力场模型，以原子为质点，服从经典力学运动规律；
（2）量子力学计算复杂，从头计算法的耗机时间与分子轨道的4次方成正比，即使使用半经验的量子力学方法，耗机时间也至少与轨道数的2-3次方成正比，而分子力学的计算仅与原子数目的平方成正比。
因此分子力学计算特别适用于研究大分子体系，尤其是生物大分子体系；
（3）分子力学在概念上较量子力学易于理解，分子总能量被分解成键长伸缩、键角弯曲、二面角扭转和非键合作用等，比起量子化学的抽象概念更直观；
（4）分子力学是在实验数据的经验匹配基础上建立起来的，必须依赖大量实验数据，在对某种分子计算之前，必须要有一定量的此类化合物的实验结果作为依据，使得当前感兴趣的许多新类型的分子还不能进行计算。
由于两种方法的特点不一，它们所适用的范围也就不同。
分子力学适用于复杂分子及生物大分子的构象分析，预示化合物的稳定性、预测多种构象间的构象平衡与能量分布并进行生物活性分子的活性构象的分析。
量子化学计算则适用于与电子运动有关的性质，如化合物的电子结构、光谱性质、轨道的相互作用和键的断裂等反应能力的研究。
量子力学和分子力学联合协调使用能相辅相成。
1.在研究受体一配基相互作用时，有时要牵涉到化学键的生成和断裂，比如酶催化反应和某些抗癌药物与DNA的结合，必须以量子化学的计算方法来模拟和计算，但对于酶和DNA这么大的体系，因受到量子化学方法计算条件的限制。
2.用量子力学与分子力学相结合的方法，即QM/MM方法，可研究受体一配基的相互作用和溶质一溶剂的相互作用（即溶剂效应）。
3.用量子力学方法处理体系中发生化学变化或电子转移的区域，用分子力学方法处理体系中的其他区域。
QM/MM模型计算中将研究体系分为量子力学（QM）区域、分子力学（MM）区域和边界区域。
4.QM区域是体系中发生化学变化的部分，可以是受体的受点或配基，也可以是溶质分子，这是计算的核心部分，这个区域的原子采用原子核和电子表达，保证有一定的计算精度。
MM区域则为受体的其他部位，也可以是溶剂分子，采用分子力场方法简化计算。
5.边界区域考虑体系的周围环境，采用周期性或随机性的边界方式处理。
6.目前较多应用于生化反应的研究，这些体系用单纯的量子力学方法和分子力学方法是无力处理的。
全新药物设计（denovodrugdesign），亦译从头设计，也可称为三维结构生成或从头构造法。
它根据受体受点的空间结构和性质要求，直接借助计算机自动构造出形状和性质互补的新的配基分子三维结构。
全新药物设计的出发点也是受体受点与配基之间的互补性，在受体的受点配上基本构建块（buildingblock）,然后通过数据库的搜寻和计算，在构建块上安置合适的原子或原子团，得到与受体的性质和形状互补的真正的分子。
根据构建块的不同，全新药物设计的方法可分为：
模板定位法；原子生长法；分子碎片法；SARbyNMR法
模板定位法，该法先在受体的受点用模板构建出一个形状互补的三维分子骨架，再根据受体的性质把分子骨架转化为具体的分子结构。
这一过程的第一步称为一级结构生成，第二步称为二级结构生成。
原子生长法是根据靶点的性质，如静电、氢键和疏水性等，逐个地增加原子，配上与受点形状和性质互补的分子，也就是说基本构建块为原子。
在原子库中含有原子生长所需要的各种类型的原子，还有各种类型的化学键。
基本步骤第一步是产生起始点，起始点有两种：
一种是受体受点表面易形成氢键的原子，称为锚原子或种子原子。
一般为电负性较大的原子如氧、氮等；另一种是预先对接在受体受点上已知的配基或配基的一部分，称为起始结构。
第二步是原子生长，其方式有两种：
一种是系统生长法，它利用原子一一组合生长出所有可能的分子；另一种是随机生长法。
分子碎片法（molecularfragmentapproach）又称化学数据库算法或片段连接算法。
该法应用的基本构建块为碎片，每个碎片由单一官能团（如羚基、羰基或苯环等）构成，根据各碎片的连接增长的方式不同，可分为碎片连接法和碎片生长法。
同源蛋白模建；同源蛋白是由两个或两个以上由同一祖先蛋白质趋异进化而产生的蛋白质。
利用蛋白质的同源性，用已知三维结构的同源蛋白质为样板可以进行同源蛋白的模建，这种方法称为同源蛋白模建法。
间接药物设计在受体三维结构未知的情况下，可采用间接药物设计方法。
结构相似、作用类型相同、活性大小不一的一系列配基，可能会有共同的结构基础，它们能与同一受体的受点作用，因此可以在一系列配基的结构基础上，寻找它们共同的药效基团。
这是一种间接的药物设计方法，包括3D-QSAR方法、建立药效基团模型的方法以及在此基础上的三维结构搜寻方法。
分子形状分析认为柔性分子可以有多种构象，因此有多种形状，而受体对所能接受的配基的形状是有要求的，所以分子的活性就与配基分子形状对受体腔的适应能力有关。
MSA使用一些可以表达分子形状的参数，如以体系参照分子的重叠体积、分子势场积分差异等作为变量。
经统计分析求出QSAR关系式。
MSA把经典Hansch分析的变量扩展到包含分子三维结构的形状参数，使QSAR关系式更精确。
同时也为研究药物—受体作用模型提供参考。
比较分子场分析法分子药理学研究表明，引起生物学效应的药物分子与受体的相互作用大多是一种可逆的非键合作用，如范德瓦耳斯力、静电相互作用（库仑作用）和氢键，这些非键合作用可以用分子的势场来描述。
这样，在不了解受体三维结构的情况下，研究这些药物分子周围3种作用势场的分布情况.把它们与药物分子的生物活性定量地联系起来，用以推测受体的某些性质，并可依此建立起作用模型来设计新的化合物，定量地预测其活性强度。
基于这一机理，建立了比较分子力场分析法或称比较分子场分析法（comparativemolecularfieldanalysis，CoMFA），该法假定配基与受体的结合是非共价的，两者的亲和力或配基的生物活性与配基分子周闹的空间立体场或静电场有关。
将分子的势场对应至网格点上表示分子周围的环境，再在势场的基础上来比较分子，分析其与活性之间的关系。
CoMFA能同时用于非同系化合物的结构与活性分析，自1988年提出以来，已成为目前应用最广的3D-QSAR技术。
它的操作过程包括以下四个步骤。
（1）构建出分子的三维结构，以分子力学和量子化学计算被研究化合物的优势构象，按照合理的重叠规则和根据对药效图形的推测和判断，把这些分子三维结构重叠在一个包容全部化合物分子的空间网格上。
（2）选择一个合适的探针原子、基团或分子，在空问网格上逐点移动.每行进一个步长均计算出探针与化合物的相互作用能，以确定化合物分子周围各种作用力场的空间分布。
由此得到与每一网格相对应的上千个至数千个场能量值，把其连同生物活性值建成QSAR数据表。
（3）采用偏最小二乘法（PLS）进行回归
（4）用得出的3D-QSAR预测未知物的活性，计算某一新化合物分子周围的力场分布，输人到该模型中。
如果不正确，则重复步骤
（2）和（3），直到得出具有最佳预测功能的3D-QSAR。
由于CoMFA产生的3D-QSAR方程中系数数目很多，难以看出其系数与生物活性间的关系。
因此3D-QSAR方程常用直观性较强的、能勾画出受体受点三维势场配置的三维系数等势图表示。
系数等势图用等值线或几种不同颜色的曲面，清晰地显示出哪些部位的正或负静电场有利于活性，哪些部位允许或不允许有大基团存在。
勾画出与该化合物互补的受体部位模型，对设计新化台物和预测其活性有良好的指导作用。
2D-QSAR是基于热力学和线性自由能相关分析，3D-QSAR是根据探针在分子的空间各网格点上能量的变化与分布，是2D-QSAR的深化和发展。
2D-QSAR使用的立体参数只是给出总的体积或粗略的立体形状，对于描述构型、构象是无能为力的。
2D-QSAR只能用于同一种结构类型的化合物，而CoMFA能对结构差异较大的不同种类化合物作分析，这是2DQSAR所不能比拟的。
反过来，2DQSAR也能补充3DQSAR之缺陷。
虽然CoMFA方法可以模拟药物与受体的三维空间互补的作用模型，但在没有药物一受体复合物晶体结构的情况下，目前还不能保证所推测的药效构象完全正确。
因此对柔性较大的化合物，2DQSAR仍将发挥重要作用。
另外，Hansch方法所处理的过程包括了药物的吸收、分布、转运和过膜的药动学和到达受点的药物与受体相互作用的药效学，而CoMFA方法仅能处理纯药效学的数据，比如酶、受体、或细胞测定的体外数据，而对包含药动学成分的活性数据，如整体动物的体内生物活性测定数据、生物利用度等则不适宜。
因此CoMFA方法与Hansch方法相结合使用，相互补充，取长补短。
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