有关HAMLET治疗肿瘤疾病4篇重要文献部分翻译稿.docx
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有关HAMLET治疗肿瘤疾病4篇重要文献部分翻译稿
Apoptosisinducedbyahumanmilkprotein
人乳蛋白诱导细胞凋亡
Proc.Natl.Acad.Sci.USAVol.92,pp.8064-8068,August1995
ABSTRACTTothebreast-fedinfant,humanmilkismorethanasourceofnutrients;itfurnishesawidearrayofmoleculesthatrestrictmicrobes,suchasantibodies,bactericidins,andinhibitorsofbacterialadherence.However,ithasrarelybeenconsideredthathumanmilkmayalsocontainsubstancesbioactivetowardhostcells.Whileinvestigatingtheeffectofhumanmilkonbacterialadherencetoahumanlungcancercellline,weweresurprisedtodiscoverthatthemilkkilledthecells.Analysisofthiseffectrevealedthatacomponentofmilkinaparticularphysicalstate-multimerica-lactalbumin-isapotentCa2+-elevatingandapoptosis-inducingagentwithbroad,yetselective,cytotoxicactivity.Multimerica-lactalbuminkilledalltransformed,embryonic,andlymnphoidcellstestedbutsparedmatureepithelialelements.Thesefindingsraisethepossibilitythatmilkcontributestomucosalimmunitynotonlybyfurnishingantimicrobialmoleculesbutalsobypolicingthefunctionoflymphocytesandepithelium.Finally,analysisofthemechanismbywhichmultimerica-lactalbumininducesapoptosisintransformedepithelialcellscouldleadtothedesignofantitumoragents.对母乳喂养婴儿来说，母乳不仅是营养来源，而且也提供着丰富的分子用以抵御微生物体，如抗体和细菌素，并限制细菌粘附。
然而，人们很少想到母乳中也会含有针对宿主细胞的生物活性物质。
在调查母乳对细菌粘附到人肺癌细胞株的影响时，我们惊奇地发现母乳杀死了癌细胞。
对此结果做进一步分析后得出是母乳中的一种成分，以α-乳白蛋白多聚体形式存在，能够提高钙离子浓度，作为细胞凋亡的诱导剂；并有选择性地发挥对细胞的毒性。
α-乳白蛋白多聚体能杀灭所有转化、胚胎和淋巴样细胞，但对成熟的上皮细胞无作用。
这些发现提醒我们：
母乳有助于粘膜免疫系统不仅是因为产生了抗菌分子，而且也在于policingthefunctionoflymphocytesandepithelium。
最后，分析α-乳白蛋白多聚体能在分化的上皮细胞中诱导肿瘤细胞凋亡的机理能为我们设计抗肿瘤药提供思路。
以下仅将最有参考价值的图表列示，其余部分可见原文。
表1人乳和人乳中各组分对人肺癌细胞株A549存活率的影响（这是体外细胞实验）
表中细胞存活率下“TBE”和“TI”列分别为2种不同的染色法下活细胞计数结果
图1MDCK（一种肾癌细胞株）暴露于人乳中产生的凋亡（人乳1:
10稀释，24小时）A对照样B实验样
HAMLETKillsTumorCellsbyApoptosis:
Structure,CellularMechanisms,andTherapyHAMLET通过诱发凋亡杀灭肿瘤细胞：
结构，细胞机制和疗效
J.Nutr.135:
1299–1303,2005.
ABSTRACT:
Newcancertreatmentsshouldaimtodestroytumorcellswithoutdisturbingnormaltissue.HAMLET（humanα-lactalbuminmadelethaltotumorcells）offersanewmolecularapproachtosolvingthisproblem,becauseitinducesapoptosisintumorcellsbutleavesnormaldifferentiatedcellsunaffected.Afterpartialunfoldingandbindingtooleicacid,α-lactalbuminformstheHAMLETcomplex,whichenterstumorcellsandfreezestheirmetabolicmachinery.ThecellsproceedtofragmenttheirDNA,andtheydisintegratewithapoptosis-likecharacteristics.HAMLETkillsawiderangeofmalignantcellsinvitroandmaintainsthisactivityinvivoinpatientswithskinpapillomas.Inaddition,HAMLEThasstrikingeffectsonhumanglioblastomasinaratxenograftmodel.Afterconvection-enhanceddelivery,HAMLETdiffusesthroughoutthebrain,selectivelykillingtumorcellsandcontrollingtumorprogressionwithoutapparenttissuetoxicity.HAMLETthusshowsgreatpromiseasanewtherapeuticwiththeadvantageofselectivityfortumorcellsandlackoftoxicity.癌症的新疗法应该着眼于摧毁肿瘤细胞但不干扰正常机体组织。
HAMLET（能致肿瘤细胞死亡的人α-乳白蛋白）为解决此问题提供了一种新的分子途径，因为它诱导肿瘤细胞凋亡但却不影响正常分化细胞。
α-乳白蛋白分子部分展开与油酸结合后形成了HAMLET复合物，进入到肿瘤细胞内部并“冻结”其新陈代谢活动。
细胞DNA不断分解，出现凋亡状特征。
HAMLET在体外能够杀灭各类恶性细胞，在皮肤乳头状瘤患者体内则继续着发挥这种能力。
此外，HAMLET对进行异种组织移植的大鼠体内的人胶质母细胞瘤也有着惊人的影响力。
在进入大鼠脑组织后，HAMLET扩散至整个脑部，选择性地杀死肿瘤细胞并控制其发展，而对组织无明显毒性。
因其具有对肿瘤细胞的选择性且无毒性，HAMLET具有巨大的应用前景。
I.HAMLET:
structuralaspects（略，详见原文）
II.CellulartargetsofHAMLETintumorcells（略，详见原文）
III.InvivoeffectsofHAMLETintumormodelsHAMLET在体内对肿瘤的作用（自此以下全文翻译）
HAMLETinducesinvitroapoptosisincellsfromcarcinomasoflung,throat,kidney,colon,bladder,prostateandovaries;inmelanomas;inglioblastomasofthebrain;andinleukemias.Thebroadactivityagainstsuchdifferenttumorsisquiteremarkable,buttheinvivoeffectsmaybequitedifferentandmustberigorouslytested.HAMLET在体外能诱导各类癌细胞凋亡，包括肺癌、咽喉癌、肾癌、结肠癌、膀胱癌、前列腺癌和卵巢癌，以及黑色素瘤、脑胶质母细胞瘤和白血病。
HAMLET对上述各类肿瘤细胞的抵抗作用非常明显，但在体内，其效果则大不相同，必须进行严格的测试。
EffectsofHAMLETonhumanskinpapillomas.HAMLET对人皮肤乳头状瘤的作用。
Papillomasarepremalignantlesionsoftheskinandmucosalsurfaces【18-21】.Thehumanpapillomavirus（HPV）cancausecondylomaacuminatum,andlaryngealandgenitalpapillomas,andskinlesions,whichareextremelycommon.Therapeuticoptionsarelimitedandoftenareineffectiveordestructive【23,24】.Theyincludecryotherapy,curettage,cautery,salicylicacid,CO2laser,photodynamictherapy,antimitoticagents,orimmunemodulators.Currently,HPVvaccinesarebeingdevelopedtopreventHPVinfection,buttheyarenotavailableforuse.乳头状瘤是皮肤和粘膜表层癌变前的病变体。
人乳头状瘤病毒（HPV）能引发尖锐湿疣，喉和外阴乳头状瘤，以及皮肤损害，这些都是极其常见的病症。
对其采用的治疗手段经常无效或对机体产生破坏性。
包括：
冷冻，刮除，烧灼，水杨酸，CO2激光，光动力疗法，抗有丝分裂剂或免疫调节剂。
当前，正在开发HPV疫苗，但尚不能使用。
SkinpapillomaswereselectedasafirstmodeltoexaminetheeffectofHAMLETinhumans（0.9%NaCl）【25】.Treatmentwasperformedaccordingtoadouble-blind,placebocontrolledprotocol.HAMLET（0.7mMin0.9%NaCl）orplacebowasappliedtopically,onceadayfor3wk.Thelesionsweremeasuredandphotographedonceaweekduringthetreatmentperiodandatfollow-upvisits,1and2moaftercompletedtreatment.Thetreatmentwasdeemedsuccessfulifthepatientshowedareductioninlesionvolumeby75%within1moaftercompletedtreatment.选择皮肤乳头状瘤作为研究人体环境（0.9%NaCl）中HAMLET功效的第一个模型。
按照双盲、安慰剂对照的实验流程进行实验。
以0.9%NaCl为溶剂，将HAMLET配置成0.7mM的溶液，与安慰剂按照每天1次的频率分别注入病人的病灶部位，持续治疗3周。
在此期间，每周观测一次病灶并拍照，在治疗完成后1个月和2个月时对病人跟踪访问。
如果在治疗后1个月时病灶体积减少75%，则视治疗成功。
HAMLETtreatmentreducedthepapillomavolumein100%（20/20）ofthepatients（88/92papillomas）comparedwith15%intheplacebogroup（3/20patients,15/74papillomas）（P<0.001）.Thiseffectwasreproducedintheopenstudy（10/12patients,36/41lesions）.Noadversereactionswerereported,andtherewasnodifferenceinefficacybetweenimmunocompetentandimmunosuppressedpatients（Fig.3）.结果显示：
HAMLET对皮肤乳头状瘤的治愈成功率达到100%（20/20人，88/92乳头状瘤），安慰剂组的治愈率达15%（3/20人，15/74乳头状瘤）。
此疗效在后来的公开研究中被重复（12/20人，36/41病灶）。
无不良反应的报道，在免疫正常和免疫力受抑制病人身上的功效也无差异（图3）。
FIGURE3EffectofHAMLETonhumanskinpapillomas.A.Studydesign.Adouble-blind,placebo-controlledstudywasperformedwithHAMLETonhumanskinpapillomas.Thesubstancewasappliedonceadayfor3wk,andthelesionsweremeasuredandphotographedonceaweekduringthetreatmentperiodandatfollow-upvisits1and2moaftercompletedtreatment.B.MorphologyofpapillomabeforeandafterHAMLETtreatment.C.TreatmenteffectofHAMLETcontraplacebo.A75%reductioninlesionvolumewasobservedin20/20patientsreceivingHAMLETandin3/20patientsreceivingplacebo（P<0.001）.
TopicalHAMLETapplicationsignificantlyreducedthevolumeofskinpapillomas.WeproposethatHAMLETshouldbefurtherexploredasanoveltherapeuticagentinpatientswithHPV-induceddiseases.经典的HAMLET临床应用显著降低了皮肤乳头状瘤的体积。
我们建议应该对HAMLET进行更深入的研究，以期能成为一种治疗HPV诱发疾病的新型疗法。
InvivoeffectsofHAMLETonglioblastomaxenografts.HAMLET在体内对胶质母瘤细胞的影响。
Themajorityofintracranialneoplasmsoriginatefromneuroglialcellsandformaheterogeneousgroupknownasgliomas【26】.Theyaccountfor60%ofallprimarybraintumorsandhavethemostunfavorableprognosis.PatientswithglioblastomasofWHOgradeIVshowameansurvivaltimeoflessthan1y【27】,andglioblastomasconstituteapproximatelyone-fourthofallintracranialtumorsinneurosurgicalandneuropathologicalseries.Inrecentyears,surgicaltreatmentofglioblastomashasmadesignificanttechnicaladvances.Microsurgeryandneuronavigation,aswellasnewdiagnostichighresolutionimagingtechniqueshavereducedsurgicalmortalityandmorbidity,buttherehasbeennosignificantimprovementinsurvival.Thetumorsareinaccessibletocompletesurgicalremovalduetotheirinvasivenatureanddiffuseinfiltratinggrowth,andthecurrenttreatmentofpatientswithmalignantgliomasispalliative,involvingsurgery,radiotherapy,andchemotherapy【22】.大多数颅内肿瘤来源于神经胶质细胞，并形成了常称为“胶质瘤”的异质性基团。
所有原发性脑肿瘤中约有60%为胶质瘤，此种瘤会产生最不利的预后。
按照WHO的分级标准，患有4级胶质瘤的患者平均存活时间不超过1年，胶质瘤囊括了神经外科和神经病理科领域内全部颅内肿瘤的1/4。
近年来，手术治疗胶质瘤在技术上取得了重要进展。
显微外科和神经导航系统，以及新的高分辨率诊断成像技术，已经降低了手术死亡率和发病率，但一直没有明显提高术后的存活率。
由于具有侵入性和弥漫性、浸润性生长的特点，想通过手术方式完全移除肿瘤很难办到。
目前对恶性胶质瘤患者的治疗采用姑息疗法，包括手术，放疗和化疗。
Duringoursurveyoftumor-celllines,weobservedthatglioblastomacellsundergoapoptosisinresponsetoHAMLET.Nativeα-lactalbumin,whichwasusedasacontrolthroughoutthesestudies,didnotinfluencecellviabilityorcauseDNAfragmentation.HAMLETdidnotinduceapoptosisindifferentiatedbraincells.ThenormalcellsmaintainedtheirviabilityandretainedintactDNAafter24hofexposuretoHAMLET.在对肿瘤细胞株研究期间，我们观察到胶质瘤细胞在HAMLET作用下出现凋亡。
天然的α-乳白蛋白作为对照，没有影响细胞活性或引发DNA分解。
HAMLET没有诱导已分化的脑细胞凋亡。
正常细胞在接触HAMLET24小时后仍保持着活性和结构完整的DNA。
ToinvestigatetheeffectofHAMLETontumortissueinsteadofcelllines,humanglioblastomabiopsyspheroidswereexposedtoHAMLETorα-lactalbumininvitro,andapoptoticcellsweredetectedbytheTUNELassay【29】.HAMLETwasshowntoinduceapoptosisthroughoutthetumorspheroids,butα-lactalbuminhadnoeffect（Fig.4A）.TheeffectofHAMLETwasinvestigatedinaratmodelofhumanglioblastoma【28,29】.Xenotransplantationofhumanglioblastomabiopsiesintothenuderatbrainoffersauniquemodeltostudythehumandiseaseunderexperimentalconditions,becausethexenograftsshowtheinfiltrativegrowthcharacteristicofhumantumors.Inthismodel,humantumorbiopsiesareallowedtoformspheroidsinvitroasanintermediatesteptoobtainstandardizedinoculaoftumorcells.Afterxenotransplantation,theratsdeveloppressuresymptomsafter8wkwithlittlevariation,andlargetumormassescanbedetectedbyMRIscans.为了考察HAMLET对肿瘤组织而非细胞的作用，将人胶质瘤活体球在体外暴露于HAMLET或α-乳白蛋白中，通过TUNEL分析法检测凋亡细胞。
HAMLET诱导整个肿瘤体产生凋亡，但α-乳白蛋白却无影响（图4A）。
采用移植人胶质瘤的大鼠模型继续研究HAMLET对肿瘤组织的作用。
将人脑胶质瘤活体异种移植到大鼠脑中为在实验条件下研究人类疾病提
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