年产20公斤紫杉醇的工厂设计.docx
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年产20公斤紫杉醇的工厂设计
攀枝花学院本科课程设计
年产20公斤紫杉醇的工厂设计
学生姓名：
杜小波
学生学号：
201210902006
院（系）：
生物与化学工程学院
年级专业12级生物工程
指导教师：
龚子端副教授
二〇一五年六月
可行性报告
项目名称：
年产20公斤紫杉醇的工厂设计
主办单位：
攀枝花学院
设计单位：
攀枝花学院生物化工研究所
二〇一五年六月
第一章概论·····································5
第一节项目概况·······························5
第二节建设单位概况···························5
第三节项目提出背景···························6
第四节项目建设的必要性、意义及产业关联度分析··6
第五节编制依据及研究范围·····················8
第六节结论及建议····························8
第二章市场分析·································10
第三章项目技术基础······························13
第四章建设方案、建设规模························15
第一节建设方案······························15
第二节建设规模······························16
第五章建厂条件和厂址方案························17
第一节建厂条件······························17
第二节厂址方案······························17
第六章原、辅材料及燃料的供应····················17
第七章设计方案··································18
第一节总图运输······························18
第二节工艺技术方案选择······················20
第三节工艺流程······························22
第四节主要工艺设备、仪表选型·················23
第五节工艺平面布置方案······················25
第六节土建工程······························26
第七节公用工程······························26
第八章环保、消防、劳保、节能····················30
第一节环境保护······························30
第二节消防··································33
第三节劳动保护与安全生产····················34
第四节节能··································37
第九章建设进度安排······························38
第十章生产组织、劳动定员和人员培训···············39
第十一章投资估算······························40
第十二章经济评价································41
第一节基础数据及说明························41
第二节紫杉醇提纯加工部份财务评价············42
第一章概论
第一节项目概况
一、项目名称：
年产20公斤紫杉醇的工厂设计
二、建设单位：
攀枝花学院生物化工研究所
三、建设地址：
攀枝花市米易经济开发区
四、项目负责人：
杜小波（法人代表）
联系电话：
156****8034
五、建设性质：
新建
六、建设规模：
年产99.5%紫杉醇20kg
七、主要建设内容：
建设紫杉醇提纯装置一套。
第二节建设单位概况
我司是专业从事天然植物提取物和中药化学对照品的研究、开发、供应和相关技术支持的高新技术企业,致力于中医药现代化和科技产业化。
公司技术力量极其雄厚，管理和技术人员均具有硕士以上学历，并拥有一支以研究生为主体的优秀人才队伍。
公司拥有先进的仪器设备，包括提取分离设备和质量控制仪器，如高效液相色谱仪、紫外可见分光光度计、旋转蒸发仪、多功能提取罐等。
产品多以高效液相HPLC作为质量控制手段,达到或超过公认国际标准。
公司自建立以来，已与国内众多高校、科研院所和制药企业建立了良好的合作关系，如北京大学、四川大学、中国药科大学及中国科学院药物研究所、南京野生动植物研究所、正大天晴药业、先声药业等。
第三节项目提出背景
南方红豆杉属国家一级保护珍稀树种，有“植物黄金”美称。
其所含的紫杉醇是一种结构独特、性能安全、能有效杀死癌细胞的广谱抗癌的天然植物产物。
紫杉醇在世界医学界被专家认为是人类今后20年的最有效的抗癌药物。
由于紫杉醇具有抗癌药物的显著作用，一问世就出现供不应求的局面，目前紫杉醇世界年产量为250公斤，我国年产量仅47公斤左右。
据权威的美国NCI预测：
目前全世界每年至少需要1920-4800公斤紫杉醇才能满足20%癌症患者的需求。
制约紫杉醇生产的主要原因有：
（1）生产原料红豆杉属濒危的珍稀树种，存量极少，各所有国均明令禁止动用。
（2）需要尖端的技术和设备，否则生产成本太高，不适合产业化生产。
第四节项目建设的必要性、意义及产业关联度分析
一、本项目的建设，将使人类攻克癌症又向前迈进了一大步。
癌症是人类的公敌。
据统计，全球每年癌症患者约500万人，每年死于癌症顽疾的不计其数。
紫杉醇以其公认的广普性最好，活性最强的抗癌药效，倍受青睐。
但受紫杉醇生产能力及其价格昂贵的影响，每年只有少量的癌症病人享受该药物的有效治疗。
而本项目采用人工栽培红豆杉及规模化提纯紫杉醇技术，增加了产量，降低了成本，使癌症患者普遍得到使用。
二、本项目的建设，将使人工繁育栽培红豆杉技术得到普遍推广，有利于农业结构的调整，有利于生态环境的建设和国家一级林种的保护。
本项目新建优质种苗基地120亩，利用天然优质南方红豆杉种源，采用余能建专家的层积变温催芽处理等育苗、造林新技术、方法，有效解决了红豆杉种子休眠当年发芽率低的关键技术，大大推动了南方红豆杉优质种源选育及其规范化种植，而且对条件相似的南方各地将发挥示范推广作用。
三、本项目的建设，可提高中药农业的附加值和出口创汇。
目前，含量30%的紫杉醇粗制品价格约20万元/公斤，含量99.5%以上高纯度紫杉约200万元/公斤。
进口紫杉醇针剂价格约为1800元/针（含量30mg/5ml），国产紫杉醇针剂约1200元/针（含量30mg/5ml），经测算，该药在21世纪全球每年的销售额可达60亿美元以上。
本项目的建设，将有利于培植特色经济，促进地方经济的发展和农民收入的提高。
四、本项目的建设，可推动中药新产品的研制开发，有利于带动其他产业的发展。
本项目的生产工艺完全采用毒性小或无毒性的有机溶剂，彻底取代了氯仿等强毒溶剂，实现无污染排放，产品得率高，纯度高、质量好。
对紫杉醇提纯过程中的副产品Cephalomannine、10-DABⅢ、BaccstinⅢ等均可回收。
由于Cephalomannine、10-DABⅢ和BaccstinⅢ是作为合成紫杉醇、水溶性紫杉醇的主要原料，具有广阔的市场前景，进行再次开发利用，也能创造可观的经济效益。
同时，该技术工艺可用于加工提纯其他植物药产品。
第五节编制依据及研究范围
一、编制依据
1．攀枝花学院生物化工研究所委托书。
2．业主提供的编制可行性研究报告的有关资料。
二、研究范围
本可行性研究报告从分析紫杉醇产品的特点和市场前景入手，对明溪县的红豆杉的人工培育、种植的基本情况进行调查研究，对技术转让方提供的紫杉醇提纯技术经济资料进行分析，对建设规模、产品方案、市场分析、方案设计、工艺技术、设备选型、建设条件、总图运输、环境保护、投资估算、经济效益等方面进行研究分析，从而提出可行的建设方案。
环境影响评价由业主另行委托有关部门编写，不在本可行性研究范围内。
第六节结论及建议
一、结论
1．本项目符合国家产业政策，投资方向正确。
该项目以明溪县人工栽培南方红豆杉为原料，加工生产科技含量高、市场紧俏的抗癌药物，生产组织以红豆杉产业有限公司为龙头，建立产—加—销、农—工—贸一体化经营体系。
产品符合国家产业发展方向，项目符合国家产业政策，并能大大提高了土地的产出效益，促进农村产业结构得到较大调整。
2．产品市场缺口大，前景看好。
该项目生产的紫杉醇纯度99.5%，经药品企业再加工后可作为抗癌药物入药，目前全球潜在的市场需求量在1000公斤以上，国内需求量也在300公斤以上，而全球年生产能力仅200多公斤，我国只有40多公斤，产品供不应求，供需缺口很大，市场前景极为看好。
3．项目所需原料有保证，选用设备先进，工艺合理，技术可靠。
攀枝花市米易县自然条件适合南方红豆杉生长。
该县通过长期研究，已攻克红豆杉种子休眠当年发芽率低的关键难题，在人工种植红豆杉方面取得重大突破，使项目所需原料资源得到充分保证。
提纯技术方面采用其专利技术以及其推荐的先进适用设备。
因此，项目的技术先进、适用、可靠。
4．产业带动作用强，产品可出口创汇。
该项目为示范性工程，年产99.5%紫杉醇20公斤，配套建设人工栽培红豆杉基地1500亩。
由于该产品市场缺口极大，而我国南方有大面积土地适宜人工栽培红豆杉。
因此，该项目的建设将对其他地区发挥典型的示范作用，带动紫杉醇产业的整体发展。
同时，该产品的大量生产，不仅以产顶进，节约外汇，而且可大量出口，为国家创造国民经济建设所需的外汇。
5．经济效益好，社会效益显著。
二、建议
1．该项目产品为国际、国内市场上紧俏商品，经济效益、社会效益显著，建议业主尽快组织实施，各有关部门给予必要的支持。
2．该项目建设应首先抓好原料基地建设，做好苗木繁育、人工栽培的管理工作，确保原料满足供应。
同时抓好专业技术人员的引进和企业员工的上岗培训。
第二章市场分析
一、产品用途和质量标准情况
紫杉醇作为抗癌药物，是近二十年来抗癌药物研究领域的重大发现。
临床试验表明，紫杉醇对晚期卵巢癌、转移性乳癌和非小细胞肺癌有良好的疗效。
除对癌症有良好治疗效果外，对疟疾、类风湿性关节炎、肾病、早老性痴呆和中风等病症也有良好的疗效。
国际上紫杉醇药用标准为：
纯度≥99.0%，单组分<0.5%，国内紫杉醇的药用标准为纯度≥98.2%。
紫杉醇具有优良的抗癌特性，副作用小，国家科技部、财政部和税务总局在2000年9月颁布的《中国高新技术产品目录》中确认紫杉醇为高新技术产品（编号05030206），鼓励发展。
二、产品国内、外市场供需现状和主要消费方向
自1992年12月底，美国FDAE正式批准紫杉醇用于治疗卵巢癌和乳腺癌以来，至今已有美国、英国、法国、日本、意大利、挪威、丹麦、瑞典、中国、澳大利亚、巴西等40多个国家获准药用紫杉醇。
目前有数国在生产紫杉醇。
规模较大的为美国百时施贵宝公司（BMS）。
我国也有多家企业（大多为合资企业）生产紫杉醇原料或针剂。
如北京协和、云南大成、海口制药、四川九峰等,但生产规模很小，年产量数公斤到数十公斤不等，年总产量47公斤，大部分产品出口。
三、国内外紫杉醇或可替代产品生产情况
根据目前已有的生产能力及发展趋势预测，近期国内外紫杉醇的生产规模比较小，制约生产能力主要原因有二：
（1）天然红豆杉存量极少；
（2）红豆杉的提取紫杉醇需要尖端的科学技术，先进设备和复杂的工艺。
癌症转基因治疗技术已出现世人面前，但据专家的预测，转基因治疗技术尚未明显突破，紫杉醇作为抗癌新药具有15年左右的市场生命期。
四、产品竞争能力、销售预测和国际市场的发展前景
1．产品竞争力
由于紫杉醇具有广谱抗癌和对非肿瘤性疾病有良好的治疗效果，是继阿霉素及顺铂后最热销的抗癌新药，产品竞争力强，价格昂贵，目前，市场上紫杉醇原料价格为：
含量30%的紫杉醇粗制品约20万元/公斤，含量99.5%以上高纯度紫杉醇约200万元/公斤。
进口紫杉醇价格约1800元/支（含量300mg/5ml、针剂）。
国产紫杉醇针剂1200元/支（含量300mg/5ml、针剂）。
2．销售预测
紫杉醇针剂治疗癌症患者一般需要3-6个疗程，每疗程10支针剂，每针剂紫杉醇含量为30mg，1个患者约需紫杉醇1-2g。
现在世界上癌症患者达500万人以上，（据有关材料报导，近年我国经治疗部门确诊的癌症患者约160万人），并有增多的趋势。
美国NCI预测，全世界每年至少需要1920-4800公斤紫杉醇才能满足20%癌症患者的需要，预计21世纪全球每年销售额可达60亿美元。
3．国际市场发展前景
美国知名咨询机构丹鲁特拓公司发表的1998年制药行业《全球形势与对策调查报告》称：
“实现全球化战略，研制和开发新产品，以及加强企业协作是制药行业2000年后发展的出路所在”，并要求企业不断扩展未来市场，发挥企业研究和开发的潜力，培育特定的市场，才能对全球市场造成一定的影响力。
明溪县南方红豆杉产业有限公司提出建设紫杉醇产业化工程，产品符合国内外市场需求，具有良好的发展前景。
第三章项目技术基础
紫杉醇提纯技术
国际上，从红豆杉中提取紫杉醇常用的方法主要是用甲醇或95%乙醇浸提红豆杉的树皮，除去溶剂得到浸膏；浸膏用水溶解，经脱脂后用二氯甲烷或三氯甲烷萃取；对萃取组分浓缩，浓缩后再经色谱层析得到杉烷类化合物的单体或混合物。
该工艺操作复杂，且大量使用有机、有毒溶剂，造成严重的环境污染，产品得率一般为87%，纯度不高（最高只能达到98%）。
针对天然紫杉醇的特性和目前提取技术存在的问题，为获得高纯度的紫杉醇（含量≥99.5%），并实现工业化生产，本项目与上海复旦大学紫杉新技术有限公司合作，进行如下创新性研究：
1、对紫杉醇粗制品进行脱糖处理，以提高粗制品的紫杉醇含量。
一般认为，紫杉醇的合成部位是嫩芽、枝叶或根、茎等，而储存部位是树皮。
一方面非水溶性的紫杉醇要从合成部位转到树皮中，必须要结合一个水溶性的基团（糖基），才能实现这一转运过程；另一方面，在红豆杉中不但存在非水溶性的紫杉醇，而且也存在糖基化束缚态的水溶性紫杉醇。
如果进行脱糖处理，则水溶性的糖基化紫杉醇就会转化为非水溶性的紫杉醇，避免了糖基化紫杉醇在萃取过程中可能进入水相而损失，使得自由态和糖化束缚态的紫杉醇几乎同时都能得到有效的提取。
2、采用新型的组合萃取剂和搅拌技术，提高紫杉醇粗制品的萃取率。
3、通过氧化反应，改变紫杉醇伴生物三尖杉磷碱C13测链末端的烯键结构，提高伴生物之间的极性差别，为后续分离打下基础。
4、采用先进的多级分离技术。
先以人工种植红豆杉的树枝、树叶、树皮为原料，经凉干、粉碎后，进行初级萃取，脱糖处理，再次级萃取制得粗制品紫杉醇，然后用闪蒸色谱柱提纯制得低纯品紫杉醇，最后用制备型高压液相色谱纯化制得高纯品紫杉醇。
5、在色谱分离中采用多元低毒性的组合溶剂和多级淋洗技术，并实现循环回收。
通过实验，经化学氧化后的三尖杉宁碱及其他副产品，虽然结构有所改变，但比通过其他工艺提纯得到的副产品更有利于合成其他产品。
高纯度紫杉醇提纯技术目前已完成中试并投入使用。
其工艺简单、易分离去除紫杉醇的伴生物，产品纯度和得率高，生产成本低，并且溶剂和试剂可回收利用，无污染，实现了清洁化生产，该项技术对合理开发利用种植的红豆杉开辟了道路，适用于人工种植红豆杉提取紫杉醇的工业化生产。
经教育部组织专家鉴定，认为该项技术达国内领先、国际先进水平。
第四章建设方案、建设规模
第一节建设方案
为进一步推行无公害生产模式，使南方红豆杉种植基地符合GAP要求，紫杉醇提纯加工生产线（99.5%纯度的生产线）符合GMP标准要求，实现全过程技术监控和建立质量检测体系。
在国家施行GAP认证制度后，原料基地建设能通过GAP认证，达到高技术性、规范性、示范性、可操作性和高效益的目的。
本项目建设方案如下：
本工程已根据国家GMP标准筹建厂房，目前30-50%含量紫杉醇提纯生产线已完成并投入生产，年内将建立1%紫杉醇生产线，以充分利用当地丰富的红豆杉资源，明年6月底将引进含量≥99.5%紫杉醇生产线，并申报GMP论证。
1．以人工红豆杉的树枝、树叶、树皮为原料，采用常规方法浸提萃取得1%紫杉醇浸膏；1%紫杉醇浸膏内含紫杉醇、紫杉素、巴苦丁、三尖杉宁碱，10-碱去乙酰巴卡丁Ⅲ（10-DABⅢ）、巴卡丁Ⅲ等，系抗癌有效成份，或合成紫杉醇的化学中间体。
2．用氧化法对紫杉醇浸膏伴生物三尖杉宁碱等杂质进行氧化，改变杂质结构性质，提高伴生物之间的极性差别。
3．采用Flash中压正相色谱柱，以正已烷、乙酸乙酯为洗脱液，制得纯度95-98%的紫杉醇。
4．使用HPLC方法，对95-98%的紫杉醇再纯化到99.2-99.9%的紫杉醇。
第二节建设规模
紫杉醇工业化生产建设
由攀枝花学院生物化工研究所引进上海复旦大学紫杉新技术有限公司先进的紫杉醇提纯技术，选购国内外先进的设备，在米易县城关建立一座现代化、高科技的紫杉醇提纯加工企业，年产含量30-50%的粗制品紫杉醇140公斤，含量≥99.5%的高纯度紫杉醇精品20公斤。
第五章建厂条件和厂址方案
第一节建厂条件
一、地理位置
攀枝花学院生物化工研究所选址为米易县制材厂址。
该厂址地处米易县城南11公里的安宁河畔，交通方便。
二、厂址概况
该厂址占地44.6亩，其周边相关位置：
原厂区中可利用建筑物四座：
包括工艺车间、薄板车间、锯材车间、锅炉房、煤棚、原木堆场。
厂区周边的零星建（构）筑物拟拆除，种植红豆杉，扩大绿化用地。
第二节厂址方案
本工程用地是先期选定并经公司各股东认可的。
该厂址四周无污染，空气洁净新鲜、环境优雅，公用工程设施可在利用原有设施基础上进行扩建改造和配套利用，做到节省投资，快速上马、早创效益，缩短还贷期。
因此，建设条件和厂址方案均是可行的。
第六章原、辅材料及燃料供应
一、原材料单耗（1公斤99.5%紫杉醇消耗为基础）
主要原材料及燃料消耗表
序号
原材料名称
单位
消耗量
备注
1
人工红豆杉原料
吨
36.5
有机溶剂
吨
30
固定柱
支
50
二、原材料及包装材料供应
原材料南方红豆杉和原辅材料中的有机溶剂可立足于省内，或从邻省采购解决。
包装材料与包装物可与有关供应厂家订立长期供货合同，但供应厂家必须持有药用包装材料合格证。
第七章设计方案
第一节总图运输
一、总平面布置
1．布置原则
本着“适用、经济、美观”的设计指导思想，努力创造一个和谐的生产与生活环境，把企业建成一个有利生产、方便生活、环境优美的现代化“花园式”工厂。
设
2．厂区布置
从本工程全局出发，厂区布置既要求在短时间内建成投入生产，又要考虑企业今后发展的可持续性，做到能够边实施，边发展，逐步完善，最终形成一个高品位、高质量、现代化的高新科技企业。
本工程改造方案：
原三层的工艺车间改造成为生产主车间，作为提取阗合成紫杉醇场地，原薄板车间改造成为红豆杉处理后仓库，原锯材车间做为红豆杉生物量处理车间，原木堆场做为红豆杉生物量收购、晾干场地。
厂前区是对外联络、树立公司良好形象的重要窗口，要求具有较好的空间视野和便利的对外交通条件。
因此，除合理的布局外，设计中应考虑建筑物的造型和立面效果，以厂牌为中心，配以水下彩色射灯的喷水池及环池花圃、旗杆及绿化小品，结合纵深大片绿化场地，体现庄严气派、典雅大方，令人赏心悦目。
厂区设二个大门，一个作为人流大门（西侧），一个作为货流大门（东侧），确保厂区内部人流、物流分行。
既保障安全生产和洁净环境，又便于货物运输和人员进出便利。
上述布置后，基本上做到街区分明，功能突出，流程顺畅，管线短捷。
二、交通组织
厂区的交通组织是人、物分流，各行其道、避免彼此交叉和干扰。
厂区道路设计为水泥混凝土路面，采用城市型道路路面结构形式。
路网由车道与人行道结合，呈环状布置，既满足生产运输需要，又能符合消防要求。
道路转弯半径6M、9M。
三、绿化
在满足功能需要的前提下，搞好厂区的景观和绿化。
在各建筑之间规划作为绿地，沿围墙、道路种植红豆杉，营造舒适的视觉效果，树立良好的企业形象。
第二节工艺技术方案选择
一、原料路线确定的原则和依据
紫杉醇属细胞毒类化合物，能促使微量蛋白二聚体构成微管，对迅速分裂的肿瘤细胞能充分抑制其纺锤体的解聚，促进细胞微量的构成和体外组装，阻止细胞的有效分裂，从而起到抑制癌细胞生长，直至其死亡，且不影响DNA、RNA和蛋白质的合成。
紫杉醇的化学名称：
5b，20-环氧-1，2a，4，7b，10b，13a-六羟基紫杉烷-11烯-9羧-4，10-二乙酸酯-2-乙甲酸酯-13-[（2′R，3′R）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酶]。
纯净紫杉醇不溶于水，全白色结晶状粉末。
1971年美国首先从太平洋紫杉树的树皮、针叶中分离出紫杉醇。
经世界各国科学家研究，目前制备紫杉醇工艺路线有四种：
（1）化学半合成法，以红豆杉为原料提取中间体后合成制取。
（2）化学合成法：
该法流程长，效率低，成本昂贵。
（3）红豆杉植物细胞组织培养。
该法周期长（生长周期1.5-2个月），稳定性差，尚需产业化设备的实验。
（4）微生物发醇生产，此法难以筛选到高产菌种，转化率低，目前不适合工业化生产。
目前国际上大都是采用以天然红豆杉的树皮或枝叶为原料的半合成工艺路线。
本项目以人工红豆杉为原料，采用半合成工艺路线制取紫杉醇。
天然红豆杉为各国重点保护的珍稀树种，资源稀少，而紫杉醇的需求量日益增多，导致红豆杉资源日趋濒危，90年代初开始，国际市场的紫杉醇原料主要来源于印度和中国，随着印度红豆杉资源逐步匮乏，紫杉醇的原料供应更加依赖中国。
2000年开始，我国云南、四川、西藏等当地政府对天然红豆杉的采集和紫杉醇的生产进行了严格管制。
因此，红豆杉的来源成为制约紫杉醇生产的瓶颈。
二、工艺技术方案的比较和选择
国际上从红豆杉提取紫杉醇常用的方法为：
甲醇或乙醇浸提红豆杉树皮，制得浸膏，浸膏经水解、脱脂后用二氯甲烷或三氯甲烷萃取，对萃取组分进行浓缩后，再经色谱层析得到紫杉烷类化合物单体或混合物，产品得率一般为87%，纯度不高（最高只能达到98%）。
该工艺操作复杂，且大量使用有毒的有机溶剂，会造成严重的环境污染。
为获得高纯度紫杉醇并实现产业化生产，明溪县南方红豆杉产业有限公司与上海复旦大学天然药物研究中心合作，引进其先进工艺技术。
该项目技术负责人陈建民博士是上海复旦大学植物药科研基地主任，在紫杉醇研究与开发等方面有很深的造诣。
合作单位在技术力量和设备仪器仪表方面，拥有雄厚的实力和可靠信息网络支撑，为本项目的实施提供了坚实的技术基础。
以红豆杉为原料提取紫杉醇，粗制品紫杉醇含量1-30%，提纯后含量达99.5-99.9%。
生产工艺经教育部鉴定认为：
该工艺简便，生产成本低，易除去紫杉醇伴生物，克服了传统生产过程中使用氯化物等有毒有害物质的缺点，纯化过程污染少，并可循环利用洗脱液，符合清洁生产技术路线，适用于较大规模的工业化生产，达到国内领先、国际先进水平。
第三节工艺流程
一、工艺流程说明
本项目引进上海复旦大学天然药物研究中心生产工艺技术。
（其引进单位准备申请专
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