慢性重型肝炎合并肠道真菌感染的临床分析42例.docx
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慢性重型肝炎合并肠道真菌感染的临床分析42例
临床经验
慢性重型肝炎合并肠道真菌感染的临床分析42例
Clinicalanalysisof42patientswithchronicseverehepatitiscomplicatedintestinalfungalinfections
Abstract
AIM:
Toinvestigatethechronicseverehepatitiscomplicatedintestinalfungalinfectionclinicalfeatures,riskfactorsandpreventivemeasures.
METHODS:
April2010-July2014,FujianMedicalUniversity,NanpingCity,theFirstHospitaltreated98casesofchronicseverehepatitiswereretrospectivelystudiedconsolidationsintestinalfungalinfectiongroup（42cases）,nointestinalfungalinfectionsthecontrolgroup（56cases）;Toanalyzeconstituentratiosofthespeciesoffungicausingintestinalinfections,univariateanalysisoftherelatedfactorsandmultivariateanalysisoftheriskfactorsforintestinalfungalinfectionsinthechronicseverehepatitis.
RESULTS:
（1）ChronicseverefungalinfectionswithintestinalCandidaalbicansmainly（43.75%）;
（2）Theresultsofunivariateanalysisindicatiedthatthetimeofantibiotics,Spontaneousbacterialperitonitis,portalhypertension,thelengthofhospitalstay>30d,hypoalbuminemiaandWBC<4.0×109/Lweretherelatedfactorsforintestinalfungalinfectionsinthechronicseverehepatitis（P<0.05））;（3）Theresultsofmultivariatelogisticregressionanalysisshowedthatthetimeofantibiotics（OR=3.410）,lowwhitebloodcellanemia（OR=3.018）,portalhypertension（OR=2.357）andhypoalbuminemia（OR=2.161）isintestinalfungalinfectionincreasesriskfactors（P<0.05）;（4）InfectedpatientsinthegroupinFebruarymortalityratewas33.33%（14/42）,significantlyhigherthanthemortality16.07%（9/56）,thedifferencewasstatisticallysignificant（P=0.023）.
CONCLUSION:
ChronicseverefungalinfectionswithintestinalCandidaalbicansbased,andhighmortality,topreventandtreatavarietyofriskfactors,earlydiagnosisandpossibleearlytreatment.
KeyWords:
Hepatitis;Intestine;Fungalinfections
摘要
目的：
探讨慢性重型肝炎合并肠道真菌感染的临床特点、易感因素及防治措施.
方法：
对2010年4月-2014年7月院收治98例慢性重型肝炎患者进行回顾性研究，设合并肠道真菌感染组（42例）、无肠道真菌感染对照组（56例）；本文通过分析肠道真菌感染的菌群和构成比，对可能导致肠道真菌感染的因素进行单因素分析和Logistic回归模型分析.
结果：
1.慢性重型肝炎并发肠道真菌感染以白色假丝酵母菌为主（43.75%）；2.感染组与对照组单因素分析发现:
抗菌素使用时间，自发性腹膜炎，门静脉高压症，住院天数﹥30d，低白蛋白血症及白细胞计数﹤4.0×109/L是慢性重型肝炎并发肠道真菌感染的相关因素（P<0.05）；3.logistic回归分析发现抗菌素使用时间（OR=3.410）、脾亢后低白细胞血症（OR=3.018）、门静脉高压症（OR=2.357）、低白蛋白血症（OR=2.161）是肠道真菌感染增加的高危因素；4.感染组患者2月内病死率为33.33%（14/42），明显高于对照组病死率16.07%（9/56），两者差异具有统计学意义（P=0.023）.
结论：
慢性重型肝炎并发肠道真菌感染以白色假丝酵母菌为主，且病死率高，积极防治各种高危因素，尽可能早诊断、早治疗.
更多还原
关键词：
肝炎；肠道；真菌感染
0引言
我国是病毒性肝炎高发区，平均每年约1%慢性肝炎患者进展为重型肝炎，由于缺乏特效的治疗手段，其病死率极高[1].目前，随着广谱抗生素、各种诊疗性操作、免疫抑制剂应用及多种并发症等因素，导致重型肝炎患者并发真菌感染的发生率日益增加[2].由于慢性重型肝炎患者肝细胞大量坏死，免疫功能受损，伴随肠道微生态环境破坏，使肠道对真菌的易感性增加.从而，延长慢性重型肝炎患者住院时间，增加患者病死率.由于有效防治肠道真菌感染有相当难度，故本文对我院收治的慢性重型肝炎合并肠道真菌感染患者的临床资料进行回顾性分析，探讨慢性重型肝炎合并肠道真菌感染的临床特点，提高早期诊断率，及时采取有效的防治措施.
1材料和方法
1.1材料
以院2010年4月～2014年7月收治诊断为慢性重型肝炎患者98例，设并发肠道真菌感染者共42例，男27例，女15例，平均年龄（59.6±9.1）岁，无真菌感染的慢性重型肝炎者56例，男性39例，女性17例，平均年龄（54.3±11.5）岁作为对照，感染组与对照组一般资料具有可比性（t=0.57，P﹤0.05）.
1.2方法
1.2.1诊断标准:
慢性重型肝炎诊断:
符合2000年西安全国病毒性肝炎会议制定的《病毒性肝炎防治方案》[3];肠道真菌感染诊断标准:
患者真菌感染后出现腹泻、腹胀、腹痛等症状,腹部压痛、反跳痛等体征;粪便镜检涂片每≥2个油镜视野见到真菌孢子和菌丝提示真菌感染,每例患者粪检≥2次阳性可确诊,粪便培养24 48h可检测出真菌;肠镜活检病理染色中找到孢子和菌丝,亦是直接证据.
1.2.2标本采集和检验:
标本来自粪便和直接内镜活检.直接镜检:
经10%KOH溶液处理后直接镜检.培养:
标本直接接种于Sabourand培养基48h,使用Biomerieux公司YBC鉴定卡鉴定.病理染色:
经固定脱水、包埋切片、染色后观察.使用法国Biomerieux公司真菌药敏板测定药敏情况.
1.2.3治疗:
确定为真菌感染者,根据药敏结果给予敏感抗真菌药物治疗.
统计学方法所有数据应用SPSS17.0软件处理.计量资料用均数±标准差（mean±SD）表示,计数资料用率（%）表示,两样本比较采用t检验.肠道真菌感染相关危险因素分析,先进行单因素分析（P<0.05为差异有统计学意义）,再采用二项非条件Logistic回归模型分析单因素中具有显著意义的变量,最终找出独立危险因素.
2结果
2.1医院内真菌感染种类及构成比42例真菌感染患者中共检出48株真菌，其中白色假丝酵母菌占37.5%，其次热带假丝酵母菌占19.4%，（见表1）.
表1肠道真菌感染的菌群和构成比（%）
Table1Constituentratiosofthespeciesoffungicausingintestinalinfections（%）
菌属（n=6）
菌株（n=48）
构成比（%）
白色假丝酵母菌
21
43.75
热带假丝酵母菌
9
18.75
克柔假丝酵母菌
8
16.67
光滑假丝酵母菌
6
12.50
曲霉菌属
3
6.25
毛霉菌
1
2.08
合计
48
100.00
2.2单因素分析由于自变量较多，先用单因素分析表2中各项自变量进行筛选，经过分析后发现有6种因素差异显著，这些因素分别是抗菌素使用时间，自发性腹膜炎（spontaneousbacterialperitonitis,SBP），门静脉高压症，住院天数>30d，低白蛋白血症及白细胞计数（whitebloodcount,WBC）﹤4.0×109/L,（见表2）.
表2.慢性重型肝炎肠道真菌感染对照研究单因素分析
Table2.Univariateanalysisoftherelatedfactorsfortheintestinalfungalinfectionsinthechronicseverehepatitis
因素
研究组（n=42）
对照组（n=56）
年龄（岁）
59.6±9.10
54.3±11.5
抗生素应用时间（d）
21.2±11.8a
12.9±6.5
WBC<4.0×109/L（n）
23a
12
侵入性操作（n）
12
19
低白蛋白血症（n）
32a
41
糖尿病（n）
5
9
自发性腹膜炎
27a
19
门静脉高压（n）
23a
27
住院天数>30d
29a
45
aP﹤0.05vs对照组.
2.3多因素分析通过单因素分析后，得出6个具有显著差异的自变量（P<0.05），再进行二项非条件logistic回归分析.根据OR值大小，将以下4种独立危险因素排序:
抗菌素使用时间（OR=3.410），脾亢后低白细胞血症（OR=3.018），门静脉高压症（OR=2.357），低白蛋白血症（OR=2.161）；四者的Wald值分别为6.760、4.762、4.153、3.811，提示四项危险因素在慢性重肝合并肠道真菌感染的重要性依次为抗菌素使用时间﹥脾亢后低白细胞血症﹥门静脉高压症﹥低白蛋白血症,（见表3）.
表3慢性重肝合并肠道真菌感染的logistic多因素回归分析
Table3.Multivariateanalysisoftheriskfactorsfortheintestinalfungalinfectionsinthechronicseverehepatitis
危险因素
Wald值
OR值
95%CI
P
抗生素应用时间
6.760
3.410
1.923-5.784
0.009
门静脉高压
4.153
2.357
1.363-3.574
0.025
低白蛋白血症
3.811
2.161
1.127-4.103
0.043
自发性腹膜炎
2.019
1.841
0.783-1.734
0.084
WBC<4.0×109/L
4.762
3.018
2.368-6.926
0.017
住院天数>30d
2.012
1.472
0.819-1.873
0.097
Wald值为χ2值，OR值为比值比，95%CI可信区间，P回归系数
2.4肠镜及组织病理检查示：
本研究中有10位患者表现为使用抗生素治疗后再次出现发热、腹胀、腹泻症状.已予血液及粪便真菌培养，但均为假阴性，故在能耐受内镜检查情况下，为明确病因、尽早治疗，采用肠镜检查并取病变部位活检进行组织涂片及病理染色检查，（见图1）.
图1A:
曲霉菌，菌体呈深蓝色（棉蓝×1000）；B:
菌丝，孢子细小呈蓝色（革兰×1000）；C:
光滑假丝酵母菌，形态大小均一、呈卵圆形，其周围有空晕，不形成假菌丝（巴氏×1000）；D:
克柔假丝酵母菌，菌体呈红色，一端出芽，菌周有荚膜样结构（GMS×1000）；E:
白色假丝酵母菌，孢子大小不一，直径20～8Onm.壁厚内空，呈圆或卵圆形，比较单一，一端较圆，另一端较尖，染色呈紫红色（PAS×1000）；F:
近平滑假丝酵母菌，染色不均一，形态不规则，呈淡灰蓝（棉蓝×1000）；G:
热带假丝酵母菌，菌体呈紫蓝色（革兰×1000）；H:
肠镜显示横结肠轻重不一的炎症改变，轻者呈点状颗粒感、光反射紊乱，似伪膜；I:
肠镜显示降结肠水肿周围粘膜充血呈红色，血管纹消失，可见溃疡面.
2.5临床转归真菌感染后多数患者出现病情加重，部分患者病情恶化，甚至死亡.感染组中出现7例肝性脑病、6例肝肾综合征和1例弥散性血管内凝血（disseminatedintravascularcoagulation,DIC）死亡患者.对照组皆死于肝性脑病.感染组中42例依据药敏试验和经验性（以氟康唑或伊曲康唑首选）抗真菌治疗后转归:
好转者17例.感染组患者2月内病死率为33.33%（14/42），明显高于对照组病死率16.07%（9/56），两者差异有统计学意义（P=0.023）.
3讨论
近年来重型肝炎住院患者合并真菌感染的发病率明显增加，尤其是合并肠道真菌感染多见，已经成为十分严重的院感问题之一［4］.重型肝炎患者由于各种诱因导致肝细胞广泛性坏死，出现严重肝功能衰竭，肝脏清除毒性代谢产物能力下降，极容易引起微生态的失衡，最终使致病菌不断繁殖，增加机会感染，形成真菌二重感染［5］.肠道真菌感染可以侵犯肠壁粘膜及血管，形成真菌性肉芽肿，引起变态反应，产生的真菌毒素可引起真菌性败血症、毒血症，亦可肠道菌群移位，导致腹水产生.尤其是重型肝炎合并肠道真菌感染患者常可出现腹胀、腹痛、腹泻及大便性状改变，导致胃肠道功能紊乱、水电解质失衡，严重者出现粘膜溃疡穿孔、出血.本研究所发现的真菌以假丝酵母菌属为主，假丝酵母菌系人定植共生范围最广的真菌菌属，具有很强的粘附、局部繁殖、穿透屏障肠壁等致病力.这与PfallerMA等[6]人报道在深部真菌感染中以侵袭性假丝酵母菌感染为主，且多伴发于重症疾病患者.因此，作为临床医生应警惕肠道真菌感染的发生，本研究通过观察我院近年来重型肝炎合并肠道真菌感染的患者，分析慢性重型肝炎患者肠道真菌感染的相关危险因素，并采用积极早期内镜介入检查，尽早诊断、尽早做出有效的治疗措施，尽可能提高患者生存率.
本研究通过多元logistic回归分析，发现有4种危险因素与重型肝炎合并肠道真菌感染发生有密切关系，分别是长期使用广谱抗生素、低蛋白血症、门脉高压、粒细胞减少:
首先，长期使用光谱抗生素是导致真菌感染最常见的危险因素，研究组中发现使用广谱抗菌素天数较长，且用药起点较高，大多病例初始阶段就已经使用第三代头孢及合酶制剂，同时所用的剂量较大.Ruiz-SánchezD等研究发现长期使用光谱抗生素时，势必造成肠道微生态被破坏，使机体致病性真菌恶性繁殖，导致重型肝炎基础上又并发真菌性肠炎［7］.其次，低蛋白血症常导致胃肠道粘膜长时间处于淤血、水肿、糜烂状态，使正常粘膜廓清功能和免疫作用受抑制或缺陷，同时，低蛋白血症也反应了肝脏合成功能处于失代偿阶段，以上原因皆可引起肠道细菌移位、真菌繁殖，国外相关研究表明［8］重型肝炎患者出现真菌感染大多数是内源性菌群移位感染所致，尤其是肠道内存在许多酵母样真菌更易发生这类感染.第三，有研究表明门静脉高压症时小肠运转时间延长，这给肠内细菌的过度繁殖提供必要的时间；由于肠管壁薄，门脉高压使肠道血液、淋巴液处于淤积状态，造成粘膜水肿，粘膜屏障受损，细菌通过破损的肠壁，进一步增加感染的机会［9］；最后，GlittenbergMT等研究发现，重型肝炎患者单核-吞噬细胞系统功能下降，脾亢，导致粒细胞减少［10］，细胞介导的免疫功能受损，补体及免疫球蛋白水平下降，调理作用减弱，最终造成致病菌可以成功逃避机体清除，这亦是产生内源性感染的重要原因［11］.
目前确诊肠道真菌感染尚缺乏早期、简便、快捷且特异性高的诊断方法，临床上出现以下征象需警惕：
抗生素使用期间出现不明原因的发热；出现消化道症状，如间歇性腹泻；经过积极治疗后，病情反复，如黄疸复升、腹腔感染无明显改善；肠道菌群失调.凡出现以上现象，均需排外真菌感染的可能，及时收集相关标本进行涂片、培养检测或病理学检测［12、13］.由于真菌涂片的敏感性较差，且较容易污染，结果往往不可靠，而不同的真菌培养周期不同，大部分酵母菌2-3天可出结果，丝状真菌培养周期则较长，二者均可出现一定假阴性率.因此，对能耐受肠镜检查同时又有反反复复的消化道症状的患者需进行内窥镜检查，并行活检明确性质，对此类患者通过组织学检查具有重要帮助.本组研究有10例通过病理组织化学染色，观察真菌的形态结构，病灶内可见大量菌丝，周围较多淋巴细胞、嗜酸性粒细胞浸润，有的可见组织机化、肉芽肿的形成、增生的纤维结缔组织及扩张的血管，肠镜可见肠管粘膜的慢性炎症、增厚，形似伪膜，周围粘膜充血，伴有粘液腺体增生，肠壁间隔增宽［14］.
目前针对深部真菌感染的情况，多数学者[15]主张制定个体化抗真菌治疗方案，对有并发真菌感染的高危患者采用预防性的治疗，尽早、及时的抗真菌治疗可以有效降低重肝并发真菌感染的病死率.本研究发现感染组中42例根据药敏试验和经验性（氟康唑或伊曲康唑首选）抗真菌治疗后转归:
好转17例.感染组患者2月内病死率为33.33%，明显高于对照组病死率16.07%.鉴于感染组中高死亡率，可能与以下因素有关：
真菌感染常与继发细菌感染相混淆，不易早期诊断；重型肝炎患者使用抗真菌药物同时亦加重肝肾毒性；耐药株的产生大大影响疗效.因此，通过对重肝患者合并肠道真菌感染相关危险因素分析，尽早对易感患者采取有效的预防措施，有利于降低真菌感染率和病死率.
总之，积极控制重型肝炎的进程，合理使用抗生素是维持共生菌群拮抗真菌过度繁殖，防治肠道深部真菌病的关键.加深对肠道真菌感染的临床特点认识，对于存在多种真菌感染危险因素的患者，应予足够警惕发热，腹胀及腹泻等症状，多次、多点动态检测血常规、粪便涂片有助于真菌感染的诊断，必要时行内镜介入检查并行病理活检是诊断金标准，尽可能早期诊断、尽早治疗有助于延缓病情进展.
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