聚(L-丙交酯-ε-己内酯)的制备.doc

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聚（L-丙交酯-ε-己内酯）的制备

1绪论

1.1生物可降解高分子材料的背景及研究目的

随着科技发展高分子材料极给人们的生活带来了很大的方便。

到现在，全球高分子材料产量已超过1．2亿吨，但是很多高分子材料使用后都不能自然分解，随之变成了白色污染源，既破坏了风景又造成了土壤及水源的污染，而且还影响人类健康和动植物的生长。

环境对人类发展非常重要，所以高分子材料要继续发展必须从根本上解决“白色污染”问题，走可持续发展的道路。

因此，研究开发新型的、能在使用后短期内由自然条件下可以分解的可生物降解高分子材料，已成为目前研究的热门课题。

1.2生物材料的种类

1.2.1合成生物高分子材料

目前合成生物高分子材料种类非常多如：

聚氨酯、聚酯、聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸乙醇酸共聚物及其他医用合成塑料和橡胶等[1]。

下面简单介绍几种：

聚酯类高分子材料是一类具有良好的血液相容性和生物相容性并且无毒的生物降解材料，目前大量应用于现代医学中，如医用植入内固定器材、外科手术缝合线、药物控制释放等。

其中应用最广的是聚乙交酯（PGA）、聚丙交酯（PLA）、聚己内酯（ε－PCLP）及它们的共聚物。

PLGA、PLA和PGA有较好的生物安全性和生物，它们在生物支架材料力和药物载送一面己得到大范围的。

将乳酸和羟基乙酸共聚合，通过调节两单体的，可以得到能达到一定水解的生物材料。

聚乳酸热塑性脂肪族聚酯，是可生物降解的人工合成材料。

（PLLA）是FDA（美国食品和药物管理局）认可的一种可完全生物降解，对环境无污染的聚酯类高分子材料，聚乳酸合成的主要原料是乳酸，乳酸是一类可再生的资源，而且具有无毒无刺激的特性，他的生物降解性、生物相容性和可加工性良好，以及较好的力学强度[2]。

已广泛应用于可吸收缝合线、药物缓释材料、人工血管、止血剂、外科粘合剂和骨折内固定等领域。

丙烯腈，是合成纤维的一种重要的原料,89％聚丙烯腈共聚物的是睛纶，医疗应用，超滤设备，制造中空纤维透析人工肾的人造血管。

使用超滤去除大分子物质，但没有它的疏水性，所以应用程序应与亲水性单体共聚改性，这是修改后的表面改性的医用材料。

聚丙烯腈纤维可制成高温碳化的碳纤维增强复合材料。

可以用来生产的假肢，假牙，人工肌肉，韧带，牙槽骨，下颌骨，软骨。

此外，丙烯腈和其他聚合物形成共聚物在医药等领域中使用，如脑动脉瘤，增强保护剂。

PAN基碳纤维具有良好的吸附特性，可用于生产吸附人工肾，人工肝脏。

1.2.2天然高分子生物材料

主要有壳聚糖、丝蛋白、纤维素和胶原。

壳聚糖的脱酸产品甲壳素，甲壳素广泛存在于蟹，虾和其他低等动物以及藻类，真菌和其他低等植物中也有发现，内容极为丰富。

在自然世界年产量约1010T-1011吨，是后纤维素的第二大多糖作为生物医用材料，壳聚糖具有良好的生物相容性和可生物降解，降解产物无毒。

此外，壳聚糖及其衍生物具有许多独特的性质，如抗菌，抗微生物性，螯合重金属离子，毒性疾病，癌症，并促进伤口愈合[3-4]。

壳聚糖吸水纤维或湿的机械强度较差，作为医用材料的应用受到了限制。

提高其机械属性在生物医学领域的应用有相当重要的意义。

木纤维，麻纤维，棉纤维，竹纤维等多种天然高分子植物纤维可以作为增强材料。

它们的强度和刚度比较高并且比重小，主要是这些植物纤维没有污染是因为可以在自然环境中降解并且来源比较广泛[5]。

麻纤维长度是最长的天然植物纤维，具有高强度和大麻纤维的初始模量，抗弯强度低伸长率特性比聚酯略高，亚麻纤维最合适的自然植物纤维复合材料的增强。

亚麻纤维以其较强的强度和玻璃纤维以及良好的机械性能可以取代玻璃纤维制备，是可完全降解的环保复合材料的选择理想。

1.2.3无机生物材料

羟基磷灰石等、生物陶瓷、生物玻璃、骨水泥等都是无机生物材料

生物陶瓷是指作为一种特定的生物或生理功能，直接用于人体或直接关系到生物，医学，生化和其他陶瓷材料。

作为一种生物陶瓷材料，需要具备以下条件：

（1）要具有良好的物理和化学稳定性。

（2）具有良好的生物相容性和力学相容性并且生物组织有极好的亲和力抗血栓，杀菌性[6-7]。

进入21世纪，世界科技迅猛发展，生物陶瓷材料及其复合材料的应用，在生物材料更新及硬组织工程中占据不可替代的地位。

因此，对生物陶瓷材料的研究与三类植入物及硬组织工程材料开发倍受医疗器械和生物医用材料届的重视。

生物陶瓷的使用范围相当广泛，现在可应用于人工骨、关节、牙根，骨填充材料、代材料等，材料也可用于人造心脏瓣膜，人工肌肉视觉，人造血管，人工气管，也可以适用于在体内的医疗监测。

1.2.4复合生物材料

磷酸钙与天然高分子生物材料复合也有两种，一种是基于对一些生物活性物质（如骨形态生生成蛋白BMP、成骨细胞因子，成骨细胞）在体内能促进骨学生[8-9]长的原则，这些嵌在多孔磷酸钙陶瓷骨的诱导物质的具有良好的生物活性；第二种是胶原蛋白和其他物质和钙磷酸盐形成两相复合材料，以提高材料的强度和生物活性。

目前，常用的骨缺损修复材料主要为生物活性材料。

这类材料主要采用仿生合成技术制备。

其不仅在组成和结构上与天然骨组织类似，并且应具有可降解性和高度生物活性，能够提高细胞的增殖和分化，诱导、激发骨组织再生[10]。

磷灰石是天然骨组织的主要无机成分，胶原为有机成分。

磷灰石晶体在有机模板胶原表面沉积，成核，矿化形成骨组织进而形成天然骨。

蚕丝丝素蛋白具有优于胶原的械性能和良好的尘物相容性及可降解性，并且容易获得[11-12]。

1.3高分子生物材料的应用及发展趋势

1.3.1高分子生物材料的应用

生物可降解高分子材料主要用途有两方面:

利用它的生物降解性，并作为生物医用材料的使用。

由于成本和其他因素，目前的研究多集中在生物医学工程领域，因此简要介绍一下可生物降解的聚合物。

生物医学材料必须具备以下两个条件：

首先，材料要和组织的长期接触，无毒，无过敏性，非炎症，非致癌作用，无其他不良反应。

二，应具有耐腐蚀和生物力学性能和良好的可加工性。

这种材料可在体内分解，参与人体代谢，最终排出体外，生物降解性和生物相容性是基本特征[13]。

利用它的生物降解性，解决了环境污染问题，以确保人类生存环境的可持续发展。

通常情况下，高分子材料的处理，主要填埋，焚烧和回收利用三种方法，但是这几种方法有利也有弊。

有长期的危害，如在土地上与日益减少的垃圾填埋场，无法继续进行;焚烧会释放出大量有害气体污染环境和生物体，回收再利用法由于材料比较分散难以收集，材料量比较大整理起来比较困难，所以该方法难以推广[14-15]。

上述三种方法都不能很好的解决所环境染问题，要想以从根本上解决的环境的污染问题就必须的从可生物降解的材料入手。

1.3.1.1.药物/基因控制释放系统

初始药物控释系统加载到聚合物基体中的活性物质里，然后再进入人体。

PLA和PLGA微球在一段时间内，在恒定的速率释放多肽，蛋白质，疫苗，释放速度取决于聚合物的生物降解行为。

药物微球和纳米粒子在固态组织或器官上以直接注入的形式[16]，它进一步发展。

微球的制备可以针对身体的不同器官和组织，以便有针对性的药物控制释放拓宽了给药途径，减少用药频率和数量，以提高药物的生物利用度，以减少药物对身体特别是肝脏和肾毒性，美国专利提到的可生物降解的聚合物制造缓控释药物技术可使在牙周的病变组织长期发挥疗效。

1.3.1.2.外科手术缝合线

聚乙交酯制成的聚乳酸及其共聚物，聚乙烯交酯的手术缝合线可以在自动伤口愈合的有机体内降解和吸收。

目前的研究重点是如何提高缝合线的灵活性和机械强度，非消炎药，抑制炎症和排异性参加的缝合线，此外，还有增加韧性降解率。

研究发现甲壳素制成的缝线无毒，机械性能好，容易配合胆汁，在胰液中拉伸强度比聚乙烯纤维交酯好，使用前10和15天强度的连续性较好，之后迅速降解和吸收被有机体[17]。

1.3.1.3.骨内固定材料和组织工程

聚合物可用于骨折内固定材料，如PGA，DPGA，聚乳酸。

PGA是结构简单的线性聚烷基脂肪酸，是为临床第一组由美国食品和药物管理局批准的可生物降解吸收材料。

PLA被PGA纤维，聚乳酸纤维，碳纤维，磷酸钙等增强后可以提高初始强度的材料和承载能力。

在治疗过程中抗生素药物和骨生长因子，骨骼生长调节蛋白植入的材料，以防止感染，可促进骨折愈合[18]。

聚乳酸及其共聚物可以作为手术替代疗法也可以形成一个自然的组织是因为可用于支持材料，移植的器官，组织。

聚酯在组织工程领域已得到广泛的应用范围。

1.3.2高分子生物材料的发展趋势

作为一个高科技生物制品和环保产品的生物降解塑料已成为一个国家的研究和发展的热点。

合成生物降解塑料的方法不同，可分为天然聚合物，生物合成，合成三类。

天然高分子具有良好的生物相容性，降解产物可以在体内被完全吸收，但机械和加工性能不太好，降解时间不能精确的控制和计算，质量不太稳定;微生物合成的聚酯具有良好的降解性能，但其较差的物理性质，化学性质，通过人工化学方法合成目标产物的分子设计[19-20]，并引入不同类型和数量的分子链群体，致使在聚合物中达到预测的物理和化学性质降解率可控制，以满足生产和生活的需求。

合成高分子材料有很多的优点，比如相对较轻的重量，较高的强度，良好的化学稳定性，价格低廉的成本。

然而，合成高分子材料，为人们的生活带来方便，提高生活质量的同时，其使用后，大量的浪费也在不断增加造成的负面影响对人类生存环境不可忽视。

但是，合成高分子所用的原料是石油，随着是有的日益减少合成高分子材料的产量也会随之降低，所以研究新的材料也就越显得重要了，怎么去用非石油生产的高分子材料也成了一个非常重要的问题，然而，可降解生物材料的出现有效地解决了这些问题。

高分子降解可分为，光降解，光学和热降解，热降解，机械和化学降解，臭氧导致辐离子退化退化退化和生物降解高分子材料的降解。

生物降解被描述为改变或减少的表面特性，微生物消化，酸在体内分解降解的机械强度，主要链断裂，其次是聚合物的分子量，降低或小分子提取表面缺陷[21]。

高分子材料的降解过程可分为四个阶段：

水化，强度损失，物质损失的整体质量损失。

依靠范德华力和氢键破裂保持二次，三次结构是由聚合物的水化。

通过化学或酶法水解，高分子材料的强度，水化，和随后的聚合物主链可能会被打破。

降低交联的高分子材料的强度，可引起聚合物主链，跨交联剂，开裂等外部团体。

高分子链进一步产生而断裂，断裂后材料的质量损失和分子量都大幅度下降，最终断裂成分子量特别小的分子，这些小分子进一步代谢为反应变成水，二氧化碳和其他物质。

总的来说，生物降解是一个比较复杂的生物物理反应而不是比较单一的机制过程，过程中伴随有生物化学反应协同，相互促进的物理和化学反应发生。

所以到现在为止，生物降解这个过程还没有人能够完全的去阐述清楚。

除了可生物降解的聚合物材料在体内降解，也被形容为生物吸收，生物侵蚀和生物降解[22]。

2L-丙交酯的制备与提纯

2.1L-丙交酯的制备

2.1.1实验试剂

L一乳酸（浓度80%）工业品食用级湖南安化乳酸厂

硫酸亚锡二水氯化亚锡氧化锌

溶剂异丙醇甲苯均为试剂级

辛酸亚锡工业品二甲亚砜（DMSO）邻苯二甲酸氢钾均为分析纯

2.1.2实验仪器

集热式恒温加热磁力搅拌器DF101S郑州长城科工贸有限公司

循环水式多用真空泵SHB-Ⅲ郑州长城科工贸有限公司

真空烘燥箱DZG-6021型上海森信实验仪器有限公司

分析天平AB104-HMettler-TdedoGroup

磨口温度计（300℃），100毫升圆底烧瓶，100毫升三颈瓶，

50毫升量筒25毫升锥形瓶，抽滤瓶，

布氏漏斗，直形冷凝管，球形冷凝管，

空气冷凝管，空心塞，真空尾接，常压尾接管

蒸馏头，干燥管，弯管塞，三通活塞，

聚合管，乳胶头，反口胶塞，硬质橡皮管若干。

2.1.3实验步骤

用L-乳酸（浓度80%）400g，于配有温度计、分馏头的500ml三口烧瓶中用原料重量0.09%的辛酸亚锡盐为催化剂。

在-0.080MP真空和下和120℃加热脱水并且每小时的溜出馏出温度为60℃，馏出的反应水量及游离水为理论量的90%左右；然后继续减压到最小压力后调节加热功率使温度快速达到180℃。

在有少量水溜出后，可观察到温度渐渐上升到120℃以上，并且有部分馏出液冷凝成为固体。

然后用别的接受容器将收集馏出物为粗产物，调节加热功率让反应器中温度在200～240℃范围内馏出产物。

当反应温度达到250℃左右时，停止反应。

对粗产物接受容器的冷却速度进行控制，使反应完毕时接受容器的温度仍在30℃以上（到20℃以下粗产物全部凝成固体），当冷却到30℃左右时将此未完凝成固体的泥浆状粗产物移入布氏满斗抽滤，之后可以将L-丙交酯结晶从母液中分离出来。

剩下的母液可以继续用于制取丙交酯。

若是丙交酯全部冷凝成为固图，即可加入同等重量的溶剂如异丙醇，加热至丙交酯全部溶完，当温度冷却到10℃时，然后抽滤也可以将L-丙交酯的结晶与母液分离。

这种含溶剂的母液同样可以用于再一次制造L-丙交酯。

2.2L-丙交酯的提纯

2.2.1实验试剂

粗丙交酯溶剂甲醇无水乙醇（实测含水0.2异丙醇丁醇

异戊醇乙醚、丁醚丙酮、丁酮（甲乙酮）甲基异丁基酮

乙酸乙酯乙酸丁酯、苯、甲苯、二甲苯石油醚（90-120℃）

二氯甲烷氯仿（三氯甲烷）四氯化碳和四氢峡喃等均为试剂级

2.2.2实验仪器

集热式恒温加热磁力搅拌器DF101S郑州长城科工贸有限公司

真空烘燥箱DZG-6021型上海森信实验仪器有限公司

分析天平AB104-HMettler-TdedoGroup

数字显示显微熔点仪X-4北京泰克仪器有限公司

傅立叶变换红外光谱仪PE-SpectrumOne型美国PE公司

核磁共振仪INOVA-400MHz美国Varian公司

100毫升三颈瓶，球形冷凝管，抽滤瓶，

布氏漏斗，温度计，活塞，

锥形瓶，量筒，烧杯，

2.2.3L-丙交酯的提纯

粗L-丙交酯的提纯：

将丙交酯在水浴中加热熔化后倒入蒸馏水中并且不断搅拌使液体尽快的冷却到室温下，然后在载室温下搅拌一个小时左右，得到的是浆糊状的丙交酯和水的混合物，然后进行真空抽滤把丙交酯分离出。

用真空干燥箱把分离出来的丙交酯在40℃左右持续干燥12h。

之后用乙酸乙酯把干燥后的丙交酯重结晶两次，再放入40℃左右的真空干燥箱，干燥后就可得到无色透明针状晶体。

2.3结果与讨论

2.3.1L-丙交酯的红外光谱分析

图2-1是粗L-丙交酯的红外光谱图，从图上可以看到，强烈的-OH吸收峰出现在在3500cm-1～2500cm-1范围内。

此时表明粗丙交酯中可能含有带-OH的乳酸和水及乳酸的齐聚物等。

图2-2是L-丙交酯结晶粉末经提纯后的红外光谱图，图中有很强的伸展振动峰出现在1754.19cm-1附近，该伸展振动峰酯属于羰基；环上C-H的面外变形振动在932.75cm-1处出现，说明明有环状结构出现在化合物中；在1268.16cm-1处有C-O的反对称伸展振动峰，说明化合物具有O-C=O结构；在1093.56cm-1处是C-O对称伸展振动峰；-OH吸收峰没有在提纯后L-丙交酯的红外光谱中出现，说明丙交酯的纯度已经较高了。

Wavenumber/cm-1

Transmittance/%

图2-1粗L-丙交酯的红外光谱

Wavenumber/cm-1

Transmittance/%

图2-2提纯后的L-丙交酯红外光谱

2.3.2L-丙交酯的色谱质谱分析

图2-3为200℃下制备粗L-丙交酯的气相色谱图，在7.9821min和8.617min出现的两个峰，表明粗丙交酯主要有两种成分，各自所占的比例可以从峰的面积计算出。

图2-4为综合法提纯所得的L-丙交酯的气相色谱图，在图上8.204min时出现的一个峰的质谱检测离子片段如图2-5所示为L-丙交酯峰，所以没有内消旋丙交酯峰。

图2-3粗L-LA的气相色谱图

图2-4纯L-LA的气相色谱图

提纯后所得L-LA的质谱图如2-5所示，图2-6为L-LA的标准质谱图。

从图2-5可知，从分子离子峰最大质荷比可以看出样品的分子量为144，N、S、卤素等的同位素峰并没有出现，说明样品中不含有这些元素，只有C，H，O三种元素，分子中酯键的C-O单键断裂产生的碎片离子峰是基峰为m/e＝56，，通过质谱图库标准图谱（图2-6）的对照，确定该物质为L-LA，可以从L-LA的红外图谱看出提纯后的丙交酯为纯的LLA。

图2-5提纯的L-LA质谱图

图2-6L-LA标准质谱图

2.3.3综合法提纯L-丙交酯的收率及纯度

表2-1所表述的是综合法对L-LA收率及其纯度的影响。

由图表可知，L-LA经过一次水洗和两次乙酸乙酯的重结晶得到99.9%的旋光纯度和40.3%的收率，这是因为两者水解生成乳酸的速度和不同，前者大于后者。

内消旋丙交酯水洗后很容易去掉，减少了重结晶的次数，所以L-LA的收率就很大程度的提高了，同时对溶剂的使用量要求也减少了，更有利于环保。

表2-1综合法对L-LA收率及纯度的影响

提纯步骤

产物比旋光度

L-LA含量

Meso-丙交酯含量

收率

水洗

-296.93º

98.70%

1.30%

74.1%

一次重结晶

-297.82º

99.40%

0.60%

42.8%

二次重结晶

-298.42º

99.90%

0.10%

40.3%

2.4本章小结

1.以L-乳酸为原料，经常压脱水、减压脱水和真空分解制得粗L-丙交酯。

2.将粗L-丙交酯先进行水洗提纯，再用乙酸乙酯提纯两次，制得纯L-丙交酯。

用这种方法制得的L-丙交酯纯度高达99.9%，收率达40.3%。

3聚（L-丙交酯-ε-己内酯）的制备与表征

3.1实验仪器及试剂

L-丙交酯（PuracCo.），Ɛ-己内酯（AcrosCo.），辛酸镁（StremChemical.），氯仿、乙醚和正己烷等均为分析纯，直接使用。

3.2实验步骤

3.2.1Ɛ-己内酯的纯化

将氢化钙加到ε-己内酯中，回流后，减压蒸馏，以除去ε-己内酯中的微量水分。

3.2.2催化剂辛酸亚锡的制备

取100ml的单口烧瓶一个，然后加入50ml的辛酸亚锡在温度和压强分别为130℃，150Pa的情况下蒸馏3h，蒸馏出浅黄色的低沸点物质。

然后把精馏过的甲苯用3Å分子筛处理并配成1.0mol/ml的溶液备用。

3.2.3P（LLA-CL）的制备与提纯

将L-丙交酯与ε-己内酯按75：

25的摩尔比称出来装于安瓿瓶中，然后用微量注射器将一定量已经配置好的辛酸亚锡的甲苯催化剂溶液注入安瓿瓶中，在40℃，133Pa的条件下干燥24h。

之后将安瓿瓶用扩散泵抽真空一定时间，直至瓶内压强小于0.5Pa后，用酒精喷灯将安瓿瓶封口。

将安瓿瓶放入设定温度的恒温箱中使混合物融化，当混合物融化后摇动安瓿瓶使L-LA、ε-己内酯与催化剂三者均匀混合后在放入恒温箱中在设定的温度下反应规定的时间后取出。

打破安瓿瓶将取出共聚物，用二氯甲烷溶解后在甲醇中沉析出，过滤后在40℃下真空干燥，便可得到P（LLA-CL）75/25纤维。

3.2.4测试与表征

用溴化钾压片，采用美国Nicolet-210型红外光谱仪测定P（LLA-CL）的红外光谱。

采用Waters510型凝胶渗透色谱仪，以三氯甲烷为溶剂，在温度35℃下，流速为1.0ml·min-1，以聚苯乙烯为标样测定产物的相对分子质量和分子量分布。

磁共振谱以氘代氯仿为溶剂在Bruker200MHz上测定。

3.3结果与讨论

3.3.1P（LLA-CL）75/25的表征

图3-1是P（LLA-CL）75/25的红外光谱图，图中C=O和C-O-C吸收伸缩振动峰分别出现在1759cm-1处和1184cm-1处,证明聚合物有酯基存在。

在2996cm-1和2946cm-1处是C-H的对称与反对称伸缩振动吸收峰，在1456cm-1和1386cm-1处是-CH-和-CH3的弯曲振动吸收峰，此二者的的相对强度随着P（LLA-CL）75/25组成变化而有所变化，表明P（LLA-CL）75/25有LA链段。

-CH2-弯曲振动峰对应的出现在1424cm-1处并且它的吸收强度随P（LLA-CL）75/25CL含量增加逐渐加强，表明P（LLA-CL）75/25有CL链段。

图3-1P（LLA-CL）75/25红外光谱图

图3-2为3种不同组成的P（LLA-CL）75/25的1H-NMR谱图。

谱图中δ＝5.15和1.53附近的峰分别对应于次甲基（-CH-）和甲基（-CH3）的质子共振峰，四类亚甲基（O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-）的质子共振峰的位置分别出现在δ＝1.36、1.62、2.30和4.10附近。

图3-2P（LLA-CL）75/25的1H-NMR谱图

3.3.2聚合温度对P（LLA-CL）75/25的相对分子质量及分子量分布的影响

聚合温度对不同组成的P（LLA-CL）75/25的重均分子量（Mw）及分子量分布的影响如图3-3所示，P（LLA-CL）75/25聚合的单体与引发剂的摩尔比值n（M）/n（I）为8000/1，聚合时间36h。

从图上可以看出，，P（LLA-CL）75