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金属植入生物材料
材料科学与工程研究院
金属生物材料综述
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材料科学与工程研究院
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2015年1月
金属生物材料综述
摘要
人体组织主要由自组装聚合物（蛋白质），硅酸盐（骨矿物质）和以具有分子尺度功能的微量元素形式存在的金属组成。
然而，金属和它们的合金都作为结构生物材料在重建手术（特别是矫形外科），以及最近用在非骨性组织（如血管）中起到主导作用。
随着种类繁多的金属植入物应用于临床的日渐成功，保持长期植入物完整性的相关问题也随之而来。
本文重点是金属生物材料，讨论它的发展历史，及生物材料、生物相容性材料和生物医学材料的区别。
最后和医疗仪器的分类，并例举不锈钢作为金属生物材料的简单应用。
关键词：
生物材料，生物相容性材料，生物医学材料
1.简介
1.1金属生物材料的发展历史
使用金属材料作为医用植入物可以追溯到19世纪，当时正值工业革命时期金属工业开始扩展[1]。
金属植入物的发展主要受骨修复需求的推动，尤其是长骨的骨折内固定。
然而，之前几乎没有任何植入金属装置的尝试，诸如从铁、金或银制成脊线和骨针，直到19世纪60年代Lister的无菌手术技术的成功实现[1]。
自那时起，金属材料主导了整形外科手术，在大多数矫形装置，包括临时设备（如骨板、销和螺钉）和永久性植入物（例如全关节置换）起到了重要作用[2]。
同时，金属也应用与牙科和正畸应用，包括补牙和牙根[3]。
最近，越来越多的关于金属生物材料的研究已投入硬组织/器官的非常规重建手术的应用，如镍钛形状记忆合金作为血管支架[4]和新的镁基合金作为骨骼组织工程和再生的发展[5]。
尽管有大量的金属和合金能够在工业中生产，但只有少数是生物相容的，并且能够长期作为植入材料。
表中是市售的绝大多数骨科医疗器械。
这些材料可按下列四种作为基体的合金元素（表1）进行分类：
不锈钢，钴基合金，钛基合金和其它合金（例如镍钛、镁、钽合金）[6]。
由前三种金属材料制成的医学植入物已被美国食品和药物管理局（FDA）批准使用[7]和用于常规的正畸应用[2]。
图1和图2描绘了一些典型的临床应用。
最后一种材料最近也有了新进展，因为其独特的材料特性使其可能具有潜在地满足更专门的组织要求的性质（诸如镍和镁的合金的可降解的形状记忆）（图2所示）[8]。
但是，在这些新开发的合金制成的一些医疗植入物尚不被FDA批准，这主要是由于具有生物相容性相关的显著问题[8]，是任何生物医学植入物的临床应用的原则要求。
临床应用和四类金属生物材料的当前状态汇总于表1中。
图1（a）Harrington棒，不锈钢外科装置。
（b）一种全髋关节置换棒，通常用不锈钢，钴或钛基合金制成。
图2（a）一种血管支架（b）动脉瘤夹，都是用镍合金制成。
表1四类金属生物材料和它们作为植入物的应用现状
类型
主要应用
应用现状
参考文献
不锈钢
1.临时设备（断裂版、螺钉、臀钉等）（Ⅱ级）
2.全髋关节替换（Ⅱ级）
常规应用
[9]
钴基合金
3.全关节替换（锻造合金）（Ⅱ级）
4.牙科铸件（Ⅱ级）
常规应用
[9]
钛基合金
5.钴铬钼或陶瓷股骨头全髋关节替换与（Ⅱ级）
6.其它永久性设备（钢钉，心脏起搏器）（Ⅱ级）
常规应用
[9]
其它合金
镍钛合金
1.正牙弓丝（Ⅰ级）
2.血管支架（Ⅲ级）
3.静脉过滤器（Ⅱ级）
4.颅内动脉瘤夹（Ⅱ级）
5.人工心脏收缩肌（Ⅲ级）
6.导管导丝（Ⅱ级）
7.骨钉（Ⅰ级）
FDA批准
FDA批准
FDA批准
FDA批准
研究中
FDA批准
FDA批准
[10]
镁
可生物降解骨科植入物（Ⅲ级）
动物实验
[11],[12]
钽
8.整形外科和神经外科缝合丝
9.放射性标记物
FDA批准
FDA批准
[13]
aⅠ-Ⅲ在表2中定义
1.2生物医学材料、生物相容性材料和生物材料的定义
生物材料的共同特点是它们都是与生物体紧密接触使用。
在材料科学领域，生物材料被定义为“加工过的物质，以单独形式或作为一个复杂系统的组成部分，通过生命系统组件的相互作用的控制，来引导任何治疗或诊断过程”。
换句话说，生物材料是任何生物相容性材料，它可以是天然或人造的，被用来代替器官或作为组织的一部分进行协助，并且与它们紧密接触。
应该提到的是，生物相容性材料中的前缀'生物'是指'生物相容性''，而不是经常被误解的'生物''或''生物医学''。
然而，生物材料在科学和法律界使用具有不同的定义范围。
在法律领域，医疗设备被定义为“任何仪器、设备、工具、机器、器件、植入物、体外试剂或校准器、软件、材料或其它类似或相关的物品，意在通过制造中单独或组合使用，对人类进行的一种或多种诊断、预防、监控、治疗、调查、支持或维持生命的医疗设备、意念的控制、以及医疗装置消毒”，生物相容性材料被定义为医疗装置的组成部分[14]。
根据这个定义，用于隐形眼镜和全髋关节替换的材料是生物材料，而那些用于矫正眼磨损和人工假腿是生物医学装置，通常不属于生物相容性材料的范畴。
图3生物医学材料，生物相容性材料和生物材料的定义边界。
本文中，“生物医学材料”用于表示应用于或没有与生物体组织紧密接触的任何生物医学装置，而“生物相容性材料”的定义在科学界普遍用于描述仅在与活组织紧密接触使用的生物材料。
因此，生物相容性材料包含于生物医学材料。
生物材料可以是合成的，如骨头或天然存在的，如棉花。
在本文中，我们提到的“生物材料”指的是天然存在的材料。
图3演示了在这篇评论中使用的“生物医学材料”、“生物相容性材料”和“生物材料”定义的界定。
1.3生物相容性定义
由于生物材料是设计用来与活组织紧密接触使用的，植入材料不引起任何有害影响是至关重要的。
Williams表明生物相容性涵盖生物设备功能的所有方面，包括细胞和组织与植入生物材料的相互作用[15]。
生物相容性的要求是复杂和严格的，参照具体的医疗应用不同而不同。
例如，由于金属离子的毒性释放导致整形外科植入物的排异，最终导致失败。
因此，预期将金属植入物制成无毒性元素释放，进而在人体内不致引起可测的炎症或过敏性反应。
然而，在整形外科手术应用良好的材料可能不适合心血管应用，因为其可能导致血栓形成。
在一些研究中，生物材料的生物相容性，根据它们诱导细胞或组织死亡（细胞毒性），形成癌细胞（致癌性），对遗传的损伤（诱变性），免疫反应（热原性和变应原性）或凝血（血栓）的能力可进一步分类。
考虑到所有这些类型的生物相容性问题，FDA提供了生物相容性的一个普遍流行的定义[7,14]，来定义植入材料对机体产生的不可测量的伤害。
因此，执行有用功能的任何医疗装置都必须是基于生物的安全性一个进一步的需求，即生物相容性。
因此，医疗设备的生物相容性涵盖所使用的材料的相容性和设备的设计（例如几何形状，力学和电控）。
的确关节替换有许多临床失败，例如，是由于装置的较差的力学性能，而不是材料性能的问题。
非材料问题超出了这篇综述的范围，以及本杂志的范围。
至于植入材料的生物相容性，它不仅包括植入材料与宿主的生理系统的化学作用（如合金的腐蚀及金属离子的毒性），还包括植入材料对周围组织的物理方面的影响（材料的机械性能），即便前者是更常见和备受关注的问题。
在本文中，我们只限于讨论植入材料与生物系统的化学作用上的生物相容性问题，生物材料在物理上的影响归类为材料的机械性能。
对于这个有诸多局限的概念，金属植入物生物材料的生物相容性通过其耐腐蚀性和释放金属离子的生物响应来确定。
因此，在本文中，首先回顾每种合金的耐腐蚀性和合金元素的生物学作用，接下来讨论合金的生物相容性。
1.4医疗仪器的分类
医疗器械由政府监管机构分类，包括美国食品药品管理局（FDA），加拿大卫生部医疗器械管理局，欧盟健康与消费者委员会（ECHC）和治疗用品管理局（TGA）（表2）。
医疗器械基于设备的复杂性进行分类，控制的级别对于保证它的安全性和有效性是必要的，在澳大利亚设备随侵袭的程度增加进行更高的分类，这取决于装置施加到哪种组织（例如，III级对应于慢性植入装置）。
非植入物（I级和II级）医疗器械（例如外科和牙科器械）都是用商业级材料制造。
这些材料充分满足与人体组织短暂接触的临床要求。
科学界感兴趣的生物材料作为医疗器械一般处在表2较高级别中，其必须适合用于与人体组织密切和长时间接触，因此需要上市前批准。
本文是针对在FDA中II级和III级的医疗设备使用的那些金属生物材料。
表2一些公认的医疗器械的分类
权威机构
级别
TGAa
Ⅰ
Ⅱa，Ⅱb
Ⅲ
FDAa
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
ECHCa
Ⅰ
Ⅱa
Ⅱb
Ⅲ
加拿大卫生局
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
Ⅳ
总体描述
非侵入性和/或短暂使用（如皮肤）
微创，短期内使用（如眼睛，耳道）
血液，口腔/鼻粘膜中短期接触
中长期接触，长期性移植物，控制系统
限制
通用
通用和专用
通用控制和上市前审批
健康风险
低
低/中
中/高
高
示例
手术器械，机械棒
隐形眼镜，超声波探头
骨科植入物，血液透析机
心脏起搏器，灌注泵，血管支架
aFDA，食品和药物管理局（美国）;ECHC，欧盟委员会健康与消费者（欧盟）;TGA，治疗用品管理局（澳大利亚）。
2.不锈钢金属植入生物材料简介
自从公元前1200年左右的铁器时代，当铁冶炼技术首次被人类掌握，铁制容器就被用于准备、保存食物。
而铁元素对人体的良性性质已经被整个历史见证，金属离子毒性较近期的研究，按照毒性递减顺序排列如下：
钴>钒>镍>铬>钛>铁。
不锈钢是一系列铁基合金的通用名称，它们含有大量铬（11-30％重量）和不同量的镍。
不锈钢根据化学成分可以分为两组：
铬和铬-镍型，。
另外，它们也可以基于所述合金的特征微结构分为四组：
马氏体，铁素体，奥氏体，或者珠光体（奥氏体加铁素体）。
除了珠光体，其他三组中的不锈钢在医疗设备中都有应用。
马氏体不锈钢的硬度（高达97HRB）使得它们非常适合于牙科和外科器械。
铁素体不锈钢也在医疗设备中有所应用。
奥氏体不锈钢得益于其良好的耐腐蚀性和中等强度，应用于各种非植入式医疗设备。
这些应用通常需要材料易于形成复杂的形状。
但是，只有奥氏体不锈钢可用作植入物。
2.1不锈钢金属植入生物材料的一般机械性能
大多数机械性能（如屈服强度，疲劳强度，UTS和伸长率）随两合金类型（即合金化学）和加工过程（如微结构）的变化而变化。
弹性（杨氏或剪切）模量是一个例外，其判定多决定于其微观结构而不是合金类型。
用于植入物的不锈钢多为锻造合金（即他们被锻造和机加工制造）。
常见的有316L不锈钢。
虽然316L不锈钢比骨骼结实得多，但在弹性模量，抗拉强度和断裂韧性方面，它们的临床应用历史表明它他们不够安全，不能用于在承重部位的永久装置。
这是因为，在身体内的机械的工作条件远远比简单的伸缩负荷更复杂。
如植入人体的金属生物材料通常受到疲劳损伤，或腐蚀疲劳或摩擦腐蚀疲劳。
2.2不锈钢金属植入生物材料的疲劳性能
关于不锈钢植入物的疲劳行为报告的数目是相当少的，尤其是与那些钴基合金和钛基合金相比较。
这是因为如在体液内作为更长期植入物，由于其耐蚀性差，其中的有害离子会释放到邻近的组织中，使奥氏体不锈钢局限于临时设备。
316L不锈钢在盐水中的溶液比在环境空气中具有更低疲劳强度和较短的疲劳寿命，而316L不锈钢在生物水溶液中的疲劳强度通常在200-300MP之间。
值得一提的是，根据有限元分析，在体内的股骨柄的最大拉伸应力计算大约为200MP。
因此，铸造和锻造316L不锈钢在疲劳性能方面比较可靠。
此外，疲劳裂纹萌生与凹坑相关，它充当应力集中因而导致疲劳裂纹萌生。
因此，像钼和氮提高奥氏体不锈钢的耐点蚀性一样，添加这些元素也是改善不锈钢植入腐蚀疲劳性的一种有效的方法。
2.3不锈钢金属植入生物材料的医疗应用
316L不锈钢应用于长期植入设备归功于JohnCharnley，他推动了全髋关节替换（THA）现代整形过程的进化工作。
Charnley的设计由三部分组成：
一个不锈钢一体式股骨柄和头，聚乙烯髋臼构件，以及一个聚甲基丙烯酸甲酯骨粘固剂。
这种设计使得20世纪70年代大量THA进行。
然而，使用316L不锈钢的股骨柄骨折的发生率高于使用Co合金的。
故障分析显示，所有股骨柄骨折都属于疲劳型，这是由股骨柄中的缺陷引起的。
不锈钢髋关节植入物的初步临床成功也使得这些装置植入到较年轻群体具有更长的预期寿命。
然而，20世纪90年代又出现了无菌性松动导致这些设备故障的报告。
通过服役9-21年的假肢的故障分析报告发现，植入的股骨柄和股骨头的表层都发生了腐蚀（图9所示），与假肢周围金属碎屑沉积和快速老化有关。
1970年至1990年进一步THA的临床应用始终表明316L不锈钢不能作为耐腐蚀的髋关节长期植入物的材料使用。
图4从机体拿出后的植入物（a）Charnley不锈钢股骨柄上的腐蚀范围（b）Muller不锈钢柄上的点蚀和腐蚀
除了疲劳和耐腐蚀性能差，316L不锈钢还具有许多其它的长期性问题，包括应力腐蚀（SCC），耐磨性差，以及毒性和释放镍和铬的致癌性。
因此，316L不锈钢已经被更耐腐蚀和抗疲劳的合金制成的永久性植入物代替，包括高氮相变不锈钢（如Orthinox），Co合金和Ti合金。
如今，316L不锈钢很少用于任何永久性植入装置。
然而，不锈钢的低成本使其在大量临时设备中得到应用，例如骨折内固定和脊柱的牵引，骨螺钉，骨板，髓内钉和棒。
正是因为316L不锈钢的成本低使得不锈钢高氮变种得以开发出来。
据国家联合注册机构（英国）2011年的第8次年度报告，前两名股骨柄品牌，ExeterV40andCharnley，都是用Orthinox材料，其在英国占有10％市场。
2.4总结
奥氏体不锈钢能够作为植入物依旧受到欢迎，得益于它们的可用性，成本较低，优良的加工性能，可接受的生物相容性和韧性。
它们的机械性能可被控制在很宽的范围内，以获得最佳的强度和延展性。
然而，316L不锈钢植入物通常由于点蚀，裂缝，腐蚀疲劳，摩擦腐蚀，应力腐蚀开裂和电化学腐蚀导致在体内降解。
而且316L奥氏体不锈钢的耐磨损性也比较差，而磨损碎屑导致周围组织的过敏反应是限制其在永久性植入物中应用的另一个原因。
现在，由于其成本较低316L不锈钢被广泛地用于各种手术器械，和短期植入装置。
这种状况很可能继续下去。
然而，不锈钢作为永久髋关节假肢材料的主导地位已被高氮，无镍不锈钢的发展占据。
目前，Orthinox不锈钢材料占据着英国全髋关节置换市场70％的份额。
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