最新地舒单抗在前列腺癌骨转移患者中的应用规范.docx

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最新地舒单抗在前列腺癌骨转移患者中的应用规范

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地舒单抗在前列腺癌骨转移患者中的应用规范

据统计，我国前列腺癌新发病例11.12万[1]，而骨骼是前列腺癌最主要的转移部位，病理性骨折、需手术或放射治疗的骨并发症、骨痛、脊髓压迫症等骨相关事件（skeletal-relatedevents，SREs）的发生风险升高，因此，对于前列腺癌骨转移患者，在积极治疗原发病灶的同时，如何预防和治疗骨转移及SREs显得尤为重要[2-4]。

此外，73%的前列腺癌骨转移患者在确诊时已出现较严重的骨痛，70%的患者需要接受骨靶向药物治疗[5]。

SREs贯穿前列腺癌骨转移确诊后的整个过程，显著降低患者的生活质量，同时也为患者及其家庭带来沉重的经济负担[6-10]。

01、地舒单抗概述

前列腺癌骨转移影响骨重塑过程，在骨微环境中，骨重塑是骨形成和骨吸收之间的一种平衡，并受激素、细胞因子和生长因子等因素调控。

抗骨吸收治疗是经循证医学证据证实可以预防SREs的重要治疗手段。

美国国家综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）前列腺癌临床实践指南明确推荐，如果患者前列腺癌存在骨转移，可使用地舒单抗或唑来膦酸进行抗骨吸收治疗[11]。

地舒单抗是一种针对骨骼重塑通路的全人源单克隆抗体，能够与核因子κB（nuclearfactor-κB，NF-κB）受体激活蛋白配体（receptoractivatorofNF-κBligand，RANKL）结合而抑制骨吸收，在降低前列腺癌骨转移患者SREs发生率方面与唑来膦酸同等有效[12]，且地舒单抗较少影响肾功能，其较唑来膦酸更适合与一线化疗联合应用。

1.1 地舒单抗结构特点 地舒单抗是一种有效的破骨细胞骨吸收抑制剂。

通过类似于天然护骨因子的方式与RANKL结合，从而阻止RANKL和NF-κB受体激活蛋白（receptoractivatorofNF-κB，RANK）的相互作用，最终降低破骨细胞的分化、活性和存活，抑制骨吸收。

体外结合实验表明，地舒单抗和护骨因子均与人可溶性或膜结合性RANKL具有高亲和力[13]。

1.2 地舒单抗药代动力学特点 地舒单抗能够与RANKL高亲和力特异性结合，从而通过阻断RANKL与RANK的结合而发挥中和作用[14]。

地舒单抗显示非线性的、剂量依赖性的药代动力学，且个体差异轻微。

皮下注射后，地舒单抗迅速吸收，给药后1h内，即可在血清中检测到，且在单次给药后持续时间长达9个月[15]。

对于恶性肿瘤骨转移患者，皮下给予地舒单抗120mg，每4周1次，可以使血清中地舒单抗的浓度达到给药前的2倍积累，且在6个月时达到稳定状态。

稳态时血清平均药物浓度的谷值为20.5mg/ml（标准偏差为13.5mg/ml），平均消除半衰期为28d。

与其他单克隆抗体相同，地舒单抗也是通过网状内皮系统进行清除[16]。

有学者针对恶性肿瘤骨转移患者的临床试验对地舒单抗的药代动力学进行了研究。

结果发现，皮下给药时地舒单抗的绝对生物利用度为61%，血清药物浓度在给药后4周内达到峰值。

达到峰值后，血清地舒单抗浓度下降过程超过4～5个月，平均半衰期为25～30d，持续浓度高于2000ng/ml[17]。

与单纯通过诱导成熟破骨细胞凋亡来抑制骨吸收的双膦酸盐类药物不同，地舒单抗不仅可以抑制成熟破骨细胞的骨吸收，还能够抑制破骨细胞形成和生存。

一项Ⅱ期队列研究比较了5种不同剂量地舒单抗的药效[18]，结果发现：

地舒单抗120mg，每4周1次，是抑制骨转换最有效的剂量方式，类似于在抑制骨转换和降低SREs发生风险中静脉注射双膦酸盐类药物的药效。

02、地舒单抗在前列腺癌骨转移中的循证医学证据

前列腺癌是男性常见的癌症之一，是全球男性第五大癌症死亡原因[19]。

在转移性去势抵抗性前列腺癌患者中，超过80%的患者出现骨转移。

去势治疗会加速骨质丢失，导致SREs的发生[20]。

在一项数据库分析中，去势治疗的使用在5年内使骨折风险增加了1倍[21]。

转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗重点在于预防SREs，涉及的治疗方法包括手术治疗、放射治疗、药物治疗和补充钙及维生素D。

其中，药物治疗包括阿比特龙、恩扎卢胺、223镭（Ra）、地舒单抗和唑来膦酸等。

地舒单抗和唑来膦酸是NCCN指南推荐的存在骨转移时的抗骨吸收治疗药物[11]。

2.1 地舒单抗对比唑来膦酸 唑来膦酸是首个用于减少SREs的强效双膦酸盐类骨改良药物，并已成为测试未来骨靶向药物的标准和比较指标。

但临床研究未发现其能够使患者生存获益，且因存在肾毒性问题，其在肾功能受损患者中的应用受到显著限制。

与唑来膦酸相比，地舒单抗具有以下优势。

2.1.1 地舒单抗较少出现肾毒性问题 肾毒性问题对于老年去势抵抗性前列腺癌患者尤为重要，部分患者因使用双膦酸盐而出现肾功能障碍。

地舒单抗较少影响肾功能，治疗期间无须行肾功能监测[22]。

一项纳入1718例多发性骨髓瘤患者的Ⅲ期临床研究显示，与唑来膦酸相比，使用地舒单抗的患者较少出现与肾毒性相关的不良事件[23]。

一项纳入2048例乳腺癌患者的Ⅲ期临床研究显示，使用地舒单抗的患者肾毒性相关不良事件发生率低于唑来膦酸[24]。

2.1.2 地舒单抗能够显著延长患者首次出现SREs的时间 一项随机双盲Ⅲ期临床试验比较了地舒单抗与唑来膦酸在去势抵抗性前列腺癌骨转移患者中的治疗效果。

结果显示，与唑来膦酸相比，地舒单抗显著延长了患者首次出现SREs的时间（17.1个月∶20.7个月；HR＝0.82；P＜0.01）[25]。

Lipton等[26]对涉及5723例骨转移患者的3项随机试验进行了荟萃分析，结果显示地舒单抗组患者首次出现SREs的中位时间为27.6个月，而唑来膦酸组仅为19.4个月。

2.1.3 地舒单抗显著延缓患者发生骨痛加剧的时间 vonMoos等[27]对3项Ⅲ期双盲临床试验进行了汇总分析，结果显示，相较于唑来膦酸，地舒单抗将骨痛加剧时间延迟了0.3个月（5.6个月∶5.9个月），降低了8%的骨痛加剧风险（HR＝0.92；P＝0.020）；无或轻度骨痛患者和中重度骨痛患者的骨痛时间分别延迟了1.5个月（3.1个月∶4.6个月）和1.8个月（4.7个月∶6.5个月），疼痛风险分别降低了13%（HR＝0.87；P＝0.002）和17%（HR＝0.83；P＜0.001）。

2.1.4 地舒单抗显著延迟前列腺癌患者发生首次骨转移的时间并延长患者无骨转移生存期 一项随机双盲对照Ⅲ期临床试验对地舒单抗预防去势性前列腺癌骨转移或死亡的有效性进行了研究[28]。

结果显示，与安慰剂组相比，地舒单抗组患者无骨转移中位生存期显著延长（25.2个月∶29.5个月；HR＝0.85；P＝0.028），首次骨转移时间显著延迟（29.5个月∶33.2个月；HR＝0.84；P＝0.032）；出现有症状的骨转移比率低于安慰剂组（10%∶13%；P＝0.03）；有症状性骨转移的发生风险降低33%（HR＝0.67；P＝0.01）。

2.1.5 地舒单抗能够显著改善患者的骨密度 研究表明，对使用雄激素剥夺疗法治疗的非转移性前列腺癌患者，地舒单抗能降低50%的临床骨折风险[29]。

此外，在服用地舒单抗的患者中，骨转移和骨折的生化指标显著降低。

与唑来膦酸相比，地舒单抗在骨密度和骨质流失标志物方面的改善更优[30]。

2.2 骨靶向药物（含地舒单抗）联合阿比特龙COU-AA-302研究表明，在接受化疗的无症状或轻度症状转移性去势抵抗性前列腺癌患者中，醋酸阿比特龙＋泼尼松的总体临床效果优于安慰剂＋泼尼松[31]。

在使用或不使用骨靶向治疗的临床结果方面，醋酸阿比特龙＋泼尼松相对于单独使用泼尼松的优越性得到了证实。

与未使用骨靶向治疗的患者相比，醋酸阿比特龙联合骨靶向治疗能够显著提高患者的整体生存率（HR＝0.75；P＝0.01），推迟患者美国东部肿瘤协作组体能状态评分的恶化时间（HR＝0.75；P＜0.001），并延迟患者使用阿片类药物治疗癌痛的时间（HR＝0.80；P＝0.036）。

因此，骨靶向药物联合阿比特龙治疗可为患者带来显著生存获益，并提高其生活质量。

2.3 地舒单抗联合放射性核素 在一项由696例转移性去势抵抗性前列腺癌患者参与的前瞻性Ⅲb期临床试验中，136例患者接受了223Ra联合地舒单抗治疗[32]。

与未接受地舒单抗治疗的患者相比，接受223Ra联合地舒单抗治疗的患者中位总生存时间更长。

2.4 地舒单抗治疗的依从性 提高药物的治疗依从性是取得最佳治疗效果的基本条件。

研究发现，与唑来膦酸相比，地舒单抗的治疗依从性更高，在3年随访中，使用地舒单抗治疗的患者依从性超过30%，而使用唑来膦酸治疗的患者依从性仅为6%，且使用地舒单抗较使用唑来膦酸的患者坚持用药时间更长（25.9个月∶17.2个月，P＜0.0001）。

在随访12个月、24个月和36个月时，地舒单抗的持续使用率（77%、54%和38%）均高于唑来膦酸（64%、36%和23%）[33]。

在治疗恶性肿瘤骨转移时应首先考虑延迟SREs和疼痛加剧，并最大限度地降低肾损害发生风险，地舒单抗可减少和推迟SREs的发生，且无需监测患者肾功能，患者依从性更高。

另外，地舒单抗采取皮下注射给药方式，无需留置静脉输液通道，也进一步提高了患者治疗依从性[22]。

2.5 地舒单抗治疗的安全性 与唑来膦酸相比，虽然地舒单抗引起的低钙血症和下颌骨坏死发生率稍高，但是两种药物总体不良反应发生率比较差异无统计学意义。

低钙血症是地舒单抗常见不良反应。

研究发现地舒单抗较唑来膦酸更容易导致低钙血症（13%∶6%；P＜0.0001）[25]。

因此，在使用地舒单抗治疗前应补充维生素D和钙剂，并应在治疗期间监测血钙水平。

下颌骨坏死是与骨靶向治疗有关的一种严重不良反应[34]。

下颌骨坏死常发生于接受高剂量双膦酸盐或地舒单抗治疗以减少SREs的患者。

与唑来膦酸相比，接受地舒单抗治疗的患者下颌骨坏死发生率更高（1.3%∶1.8%），但二者比较差异无统计学意义。

在接受地舒单抗治疗时应考虑降低下颌骨坏死发生率的策略。

下颌骨坏死的危险因素包括口腔卫生不良、上颌或下颌骨手术、使用糖皮质激素和抗血管生成药物。

鼓励采取预防性治疗，在使用骨靶向治疗前稳定口腔疾病并嘱患者保持良好的口腔卫生。

对于进行广泛口腔手术的患者，应考虑延迟给药，直到手术部位愈合，黏膜覆盖成熟。

对于下颌骨坏死的处理，建议采取局部抗生素冲洗和全身抗生素治疗等保守治疗方式[35]。

03、适用地舒单抗的患者类型

3.1 用于前列腺癌骨转移患者预防SREs 2020年11月19日，我国国家药品监督管理局批准地舒单抗注射液用于预防实体瘤骨转移和多发性骨髓瘤引起的SREs。

3.2 用于高骨折风险的非转移性前列腺癌患者以增加骨量 2011年9月，美国食品药品监督管理局批准地舒单抗注射液用于具有高骨折风险的正在接受芳香化酶抑制剂辅助治疗的乳腺癌患者和正在接受雄激素剥夺治疗的非转移性前列腺癌患者，以增加骨量。

但目前中国尚未批准这一适应证。

3.3 肾功能受损人群 一项研究评估了抗骨吸收药物对骨转移患者肾功能的影响。

研究纳入118例继发于前列腺癌、肾细胞癌和尿路上皮癌的正在接受地舒单抗治疗的骨转移患者，其中57例（48%）接受唑来膦酸治疗的患者肌酐清除率中位水平降至40.9ml/min，经地舒单抗治疗后恢复至52.0ml/min。

而起始即使用地舒单抗治疗的61例（52%）患者在整个治疗期间肾功能无显著变化[36]。

04、地舒单抗的使用

尽管对于地舒单抗的最佳治疗时机还缺乏共识，但已证明地舒单抗在晚期前列腺癌的不同阶段均有效。

欧洲肿瘤内科学会骨健康指南推荐，一旦确诊骨转移，应立即开始抗骨吸收治疗，以延迟第1次SREs发生时间并减少转移性骨疾病的后续并发症[9]。

地舒单抗的药代动力学不支持间歇治疗。

根据目前对其药理学和全身分布的了解，地舒单抗治疗转移性骨病需要每月给药1次。

在开始地舒单抗治疗前，患者应进行口腔检查和适当的预防性口腔治疗，保持良好的口腔卫生。

如果可能，患者应避免进行侵入性口腔手术（拔牙和种植）。

地舒单抗易引起低钙血症等不良反应，应用前须纠正已存在的低钙血症；治疗时给予钙和维生素D以治疗或预防低钙血症，并定期监测血钙水平。

对地舒单抗或其任何成分过敏的患者应禁用，且地舒单抗不应与双膦酸盐联合用药。

地舒单抗为澄清、无色至淡黄色溶液，可能含微量半透明至白色蛋白质颗粒。

若溶液变色或浑浊，或溶液含大量颗粒或外来颗粒物，请勿使用。

注射后应监测用药不良反应，如恶心、腹泻、疲劳/乏力、低钙血症、低磷血症、头痛、呼吸困难、咳嗽、下颌骨坏死等。

已有终止地舒单抗治疗后发生多发性椎骨骨折的报道，应对合并骨质疏松或既往有骨折史的患者加强监测，终止地舒单抗治疗时，应评价患者椎骨骨折的发生风险。

05、总结

全球范围内，前列腺癌发病率位居男性所有恶性肿瘤的第2位，骨骼是前列腺癌最常见的转移部位。

前列腺癌骨转移严重影响患者的生活质量，显著缩短患者生存时间，是临床中亟待解决的难题。

地舒单抗是首个精准靶向RANKL抑制剂。

相较于唑来膦酸，地舒单抗可显著延缓SREs发生和骨痛加剧时间，为患者带来更多获益。

地舒单抗不经肾脏代谢，可避免对肾功能的不利影响，减少患者对肾脏安全性的担忧，且用药依从性良好。

既往地舒单抗或唑来膦酸单独用于前列腺癌骨转移患者的临床研究均未显示出其可改善患者的生存获益，但随着阿比特龙、223Ra等新型药物不断应用于临床，前列腺癌的抗肿瘤治疗模式发生了极大变化。

一些研究的亚组分析显示，地舒单抗或唑来膦酸与这些药物联用时，可带来显著的生存获益。

期待未来还会有更多的研究为合理使用地舒单抗提供临床证据，为前列腺癌骨转移患者带来更多获益。